早孕婦女亞臨床甲狀腺功能減退癥治療必要性的探討

陳宏，方慶全，陳豐慶，陳麗芳

(1.廈門大學附屬第一醫(yī)院 藥學部，福建 廈門 361003；2.廈門大學附屬第一醫(yī)院 病理科，福建 廈門 361003； 3.廈門大學附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，福建 廈門 361003)

早孕婦女亞臨床甲狀腺功能減退癥治療必要性的探討

陳宏1，方慶全2Δ，陳豐慶1，陳麗芳3

(1.廈門大學附屬第一醫(yī)院 藥學部，福建 廈門 361003；2.廈門大學附屬第一醫(yī)院 病理科，福建 廈門 361003； 3.廈門大學附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，福建 廈門 361003)

目的 評估早孕婦女亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)對妊娠結(jié)局的影響及藥物治療的必要性。方法 收集18 243例在廈門大學附屬第一醫(yī)院產(chǎn)前檢查直至分娩的病例，診斷標準為妊娠10～12周產(chǎn)前檢查時TT4與FT4正常而TSH≥2.5 mIU/L為SCH，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)≥34 U/L為陽性。根據(jù)TSH的升高程度不同、TPOAb情況、能否遵醫(yī)囑按時按量服用L-T4使TSH控制在正常范圍內(nèi)進行分組：2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L且TPOAb陽性且能遵醫(yī)囑者為A組，不能遵醫(yī)囑者為B組；TSH>5 mIU/L且TPOAb陽性且能遵醫(yī)囑者為C組，不能遵醫(yī)囑者為D組；2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L且TPOAb陰性且能遵醫(yī)囑者為F組，不能遵醫(yī)囑者為G組；TSH>5 mIU/L且TPOAb陰性且能遵醫(yī)囑者為H組，不能遵醫(yī)囑者為K組。并隨機抽取200例同期甲狀腺功能正常的病例作為對照組(E組)，回顧分析早孕婦女甲狀腺功能異常的發(fā)生率、SCH對妊娠結(jié)局的影響、早孕婦女SCH行左旋甲狀腺素片(L-T4)替代治療的劑量及影響因素。結(jié)果 早孕婦女SCH檢出率為5.20%，甲狀腺功能正常率為79.00%。A組早產(chǎn)3.31%(8/242)、妊娠期高血壓7.02%(17/242)、胎兒生長受限7.02%(17/242)、出生低體質(zhì)量兒6.61%(16/242)的發(fā)生率均低于B組的8.79%(8/91)、14.29%(13/91)、15.38(14/91)、14.29(13/91)(P均<0.05)；C組自發(fā)性流產(chǎn)3.31%(6/181)、早產(chǎn)3.89%(7/181)、妊娠期高血壓8.29%(15/181)、妊娠期糖尿病3.89%(7/181)、胎兒生長受限7.73%(14/181)、出生低體質(zhì)量兒6.63%(12/181)的發(fā)生率均低于D組的11.54%(6/52)、11.54%(6/52)、19.23%(10/52)、11.54%(6/52)、17.31(9/52)、15.38(8/52)(P均<0.05)；A、C、E 3組組間比較，6項指標的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。F、G、H、K、E組5組組間比較，6項指標的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。A組與C組TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.757±0.378對1.106±0.454)μg/kg，t=8.39，P<0.001]；F組與H組TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.443±0.198vs.0.813±0.378)μg/kg，t=8.22，P<0.001]；(A組+F組)與(C組+H組)比較，TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.634±0.358vs.1.017±0.427)μg/kg，t=11.77，P<0.001]。A組與F組TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.757±0.378 vs.0.443±0.198)μg/kg，t=9.85，P<0.001]； C組與H組TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(1.106±0.454 vs.0.813±0.378)μg/kg，t=5.59，P<0.001]；(A組+C組)與(F組+H組)比較，TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.932±0.463 vs.0.693±0.388)μg/kg，t=6.53，P<0.001]。結(jié)論 早孕婦女SCH且TPOAb陽性可增加自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生率；L-T4早期干預治療能有效減少早孕SCH且TPOAb陽性孕婦的妊娠不良反應事件發(fā)生率，不能減少早孕SCH且TPOAb陰性孕婦的妊娠不良反應事件發(fā)生率；TSH基線水平、TPOAb狀況可影響早孕SCH患者L-T4替代治療的達標劑量。

妊娠；SCH；妊娠結(jié)局；治療

妊娠期甲狀腺功能異常如甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退與甲狀腺自身免疫紊亂等，均可增加妊娠不良反應事件的發(fā)生，而且還影響胎兒神經(jīng)智力發(fā)育，及時進行干預，能有效減少妊娠不良反應事件的發(fā)生，已取得國內(nèi)外各界的共識[1-2]。李春仙等[3]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)較臨床型更常見。作者通過回顧分析949例妊娠10～12周SCH病例，旨在探討妊娠早期SCH是否會對妊娠結(jié)局有不良影響，是否有必要對妊娠早期SCH孕婦進行早期干預治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月～2014年12月在廈門大學附屬第一醫(yī)院進行孕前檢查未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，而后在該院進行產(chǎn)前檢查(含有甲狀腺功能檢查)直至分娩的妊娠婦女18 243例。

1.2 診斷標準 妊娠10～12周產(chǎn)前檢查中發(fā)現(xiàn)TT4與FT4正常而TSH≥2.5 mIU/L，既往無甲狀腺疾病、無自身免疫病史、無服用影響甲狀腺功能藥物史者，即診斷為SCH。TPOAb≥34 U/L為陽性。

1.3 方法 根據(jù)TSH的升高程度不同、TPOAb陽性或陰性、能否遵醫(yī)囑按時按量服用L-T4使TSH控制在正常范圍內(nèi)(標為“能遵醫(yī)囑”、“不能遵醫(yī)囑”)進行分組：2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L且TPOAb陽性且能遵醫(yī)囑者為A組，不能遵醫(yī)囑者為B組；TSH>5 mIU/L且TPOAb陽性且能遵醫(yī)囑者為C組，不能遵醫(yī)囑者為D組；2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L且TPOAb陰性且能遵醫(yī)囑者為F組，不能遵醫(yī)囑者為G組；TSH>5 mIU/L且TPOAb陰性且能遵醫(yī)囑者為H組，不能遵醫(yī)囑者為K組。并隨機抽取200例同期甲狀腺功能正常的病例作為對照組(E組),回顧分析妊娠10～12周婦女甲狀腺功能異常的發(fā)生率、SCH對妊娠結(jié)局的影響、早孕婦女SCH行L-T4替代治療的劑量及影響因素。

1.4 治療 對檢出妊娠10～12周SCH的婦女根據(jù)美國甲狀腺學會(American Thyroid Association，ATA)推薦的方案給予L-T4治療，起始劑量為25 μg/d，每4周復查甲狀腺功能，調(diào)整藥物劑量以力求控制TSH在孕期正常范圍內(nèi)。妊娠早期0.3 mIU/L

2 結(jié)果

2.1 18243例妊娠10～12周婦女甲狀腺功能檢測情況 SCH檢出率為5.20%(949/18243)，低甲狀腺素血癥檢出率為4.80%(876/18243)，單純TPOAb陽性檢出率為8.50%(1551/18243)，其他甲狀腺功能異常(甲亢、甲減、亞臨床甲亢等)檢出率2.50%(456/18243)，甲狀腺功能正常率為79.00%(14 411/18 243)。

2.2 分組情況 949例妊娠10～12周SCH病例分組例數(shù)按 A、B、C、D、F、G、H、K 組順序分別為：242、91、181、52、92、118、89、84例，8組SCH病例與E組組間比較，年齡、體質(zhì)量(治療達標時孕婦的體質(zhì)量)差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3 TPOAb陽性的SCH病例妊娠結(jié)局比較 A、B、C、D4組SCH病例與對照組妊娠結(jié)局比較見表1。A組與B組比較，早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒4項指標的發(fā)生率均下降(χ2=4.35、4.25、5.47、4.90，P均<0.05)；而自發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期糖尿病2項指標的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。 C組與D組比較，自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒6項指標的發(fā)生率均下降(χ2=5.59、4.51、5.05、4.51、4.16、3.95，P均<0.05)。A、C、E 3組組間比較，6項指標的發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學意義。

表1 4組TPOAb陽性的SCH病例與對照組妊娠結(jié)局比較

2.4 TPOAb陰性的SCH病例妊娠結(jié)局比較 F、G、H、K4組SCH病例與對照組妊娠結(jié)局比較見表2。F、G、H、K4組與對照組5組組間比較，6項指標的發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學意義。

表2 4組TPOAb陰性的SCH病例與對照組妊娠結(jié)局比較

2.5 TSH升高程度不同TSH達標時L-T4使用劑量的比較 A、C 2組比較，TSH達標時L-T4使用劑量存在顯著性差異[(0.757±0.378 vs.1.106±0.454)μg/kg，t=8.39，P<0.001]。 F、H 2組比較，TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.443±0.198 vs. 0.813±0.378)μg/kg，t=8.22，P<0.001]。(A組+F組)與(C組+H組)比較，TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.634±0.358對1.017±0.427)μg/kg，t=11.77，P<0.001]。

2.6 TPOAb情況不同TSH達標時L-T4使用劑量的比較 A、F 2組比較，TSH達標時L-T4使用劑量存在顯著性差異[(0.757±0.378對0.443±0.198)μg/kg，t=9.85，P<0.001]。 C、H 2組比較，TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(1.106±0.454 vs.0.813±0.378)μg/kg，t=5.59，P<0.001]。(A組+C組)與(F組+H組)比較，TSH達標時L-T4使用劑量差異具有統(tǒng)計學意義[(0.932±0.463vs.0.693±0.388)μg/kg，t=6.53，P<0.001]。

3 討論

TSH水平在妊娠6～8周開始出現(xiàn)變化，妊娠10～12周時下降到最低點，故本研究收集妊娠10～12周孕婦的TSH值作為判斷是否為SCH的依據(jù)，使收集的數(shù)據(jù)更具有可比性和科學性。

2014年歐洲甲狀腺學會關(guān)于孕婦與兒童亞臨床甲狀腺功能減退指南[4]認為，妊娠期(尤其是妊娠早期)SCH可使妊娠糖尿病、流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、妊娠高血壓和前兆子癇等發(fā)病風險增高。Negro等[5]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減妊娠婦女出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局的風險增加。我國學者對妊娠期SCH女性的最新研究結(jié)果顯示，SCH可顯著增加妊娠4～8周的流產(chǎn)率，如合并自身免疫性甲狀腺疾病，該風險將進一步增加[6]。李春莉[7]等研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期SCH孕婦中33.3%發(fā)生妊娠糖尿病，明顯高于正常對照組的12.9%。

本研究顯示，TPOAb陽性的妊娠早期SCH孕婦中，能遵醫(yī)囑按時按量服用L-T4使TSH控制在正常范圍內(nèi)者與不能遵醫(yī)囑者比較，2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L的患者早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒4項指標的發(fā)生率均下降；TSH>5.0 mIU/L的患者自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生率均下降(P<0.05)；能遵醫(yī)囑按時按量服用L-T4使TSH控制在正常范圍內(nèi)者與甲狀腺功能正常者比較，6項指標的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。TPOAb陰性的妊娠早期SCH孕婦中，能遵醫(yī)囑者與不能遵醫(yī)囑者比較，6項指標差異均無統(tǒng)計學意義?？梢?，早孕婦女SCH且TPOAb陽性者可增加自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生率。

妊娠期SCH對胎兒神經(jīng)心理發(fā)育存在不良影響，包括視力發(fā)育受損、神經(jīng)發(fā)育延遲和智商降低等[8]。但其結(jié)論尚不統(tǒng)一，而且，部分研究并未發(fā)現(xiàn)上述差異[9]。因此，母體妊娠期發(fā)生SCH與子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損的結(jié)果仍然存在不一致性。

受妊娠的影響，妊娠期SCH起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不易早期發(fā)現(xiàn)，故妊娠期SCH的診斷依賴于實驗室檢查。根據(jù)本研究的結(jié)果，建議對早期妊娠婦女進行常規(guī)甲狀腺功能篩查。

目前，對于妊娠期SCH是否需要補充治療還存在爭議，但2014年歐洲甲狀腺學會關(guān)于孕婦與兒童亞臨床甲狀腺功能減退指南[4]認為，對SCH孕婦進行補充治療利大于弊，建議進行L-T4補充治療，補充方式可以采用口服的方法，不建議使用T3或干甲狀腺素片治療。對于晨吐癥狀明顯的孕婦，可改為晚上服用L-T4。治療的目的是使TSH恢復到其妊娠期特異參考值范圍內(nèi)。本研究也發(fā)現(xiàn)，L-T4早期干預治療能有效減少早孕SCH且TPOAb陽性孕婦自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生率，但不能減少早孕SCH且TPOAb陰性孕婦的妊娠不良反應事件發(fā)生率，故建議對早孕SCH且TPOAb陽性孕婦進行L-T4補充治療，不支持對早孕SCH且TPOAb陰性孕婦進行L-T4補充治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，早孕SCH且TPOAb陽性者，2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L組與TSH>5.0 mIU/L組比較，TSH達標時L-T4使用劑量存在顯著性差異；早孕SCH且TPOAb陰性者，2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L組與TSH>5.0 mIU/L組比較，TSH達標時L-T4使用劑量也存在顯著性差異。早孕SCH且2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L者，TPOAb陽性組與TPOAb陰性組比較，TSH達標時L-T4使用劑量存在顯著性差異；早孕SCH且TSH>5.0 mIU/L者，TPOAb陽性組與TPOAb陰性組比較，TSH達標時L-T4使用劑量也存在顯著性差異(P均<0.05)?？梢?，TSH基線水平、TPOAb狀況可影響早孕SCH患者L-T4替代治療的達標劑量，但由于對TPOAb陰性的SCH孕婦進行L-T4補充治療并不能減少妊娠不良反應事件發(fā)生率，所以對早孕SCH患者進行L-T4替代治療時，應選擇TPOAb陽性者，并根據(jù)TSH的基線水平不同給予不同的治療劑量，且至少每4周復查一次甲狀腺功能，調(diào)整藥物劑量以控制TSH在孕期正常范圍內(nèi)。

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(編校：王儼儼)

Necessity of treating subclinical hypothyroidism in early pregnant women

CHEN Hong1, FANG Qing-quan2Δ, CHEN Feng-qing1, CHEN Li-fang3

(1.Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China; 2.Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China; 3. Department of Obstetrics and Gynecology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo assess the influence of subclinical hypothyroidism (SCH) in early pregnant women to the pregnancy outcome and the necessity of drug therapy.MethodsCollected 18243 cases that antenatal examination and delivery carried out in the first affiliated hospital of Xiamen university. If the prenatal treatment value of TT4 and FT4 measured in 10-12 weeks were in the normal range and TSH≥2.5 mIU/L, it judged to be SCH. If the thyroid peroxidase antibody (TPOAb) was equal or greater than 34 U/L, it judged to be positive. The cases were divided into several groups by the increased degree of TSH, TPOAb and the compliance of patients taken L-T4. Group A: 2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L, TPOAb was positive and had good compliance; Group B:2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L but not have good compliance; Group C: TSH>5 mIU/L , TPOAb was positive and had good compliance; Group D: TSH and TPOAb as Group C but not have good compliance; Group F:2.5 mIU/L≤TSH≤5.0 mIU/L, TPOAb was negative and had good compliance; Group G: as Group F, but not have good compliance; Group H:TSH>5 mIU/L, TPOAb was negative and had good compliance; Group K: as Group H, but not have good compliance. Randomly selected 200 cases with normal thyroid function at the same period as the control group (Group E). Retrospective analysis the occurrence rate of thyroid gland dysfunction, the influence of SCH to pregnancy outcome, the doses and influencing factors of replacement therapy by L-T4 to SCH of early pregnant women.ResultsRelevance ratio of SCH in early pregnant women was 5.20%, the ratio of normal thyroid function was 79.00%.In group A, premature birth 3.31% (8/242), gestational hypertension 7.02%(17/242), fetal growth restriction 7.02%(17/242), low birth weight infant 6.61%(16/242), were lower than that in group B 8.79% (8/91), 14.29% (13/91), 15.38 (14/91),14.29 (13/91) respectively (P<0.05).In group C, spontaneous abortion 3.31%(6/181), premature birth 3.89% (7/181), gestational hypertension 8.29%(15/181), gestational diabetes mellitus 3.89% (7/181), fetal growth restriction 7.73%(14/181), low birth weight infant 6.63%(12/181), were lower than that in group D 11.54%(6/52), 11.54% (6/52),19.23% (10/52), 11.54% (6/52), 17.31 (9/52), 15.38 (8/52) (P<0.05).No significant statistical difference were found in multiple comparison of the above six indexes of group A, B, C. And just the same as the multiple comparison of group F,G,H,K,E.When TSH reach the standard, the dosage of L-T4 in group A and C had significant difference [(0.757±0.378vs. 1.106±0.454)μg/kg，t=8.39，P<0.001].There were also significant differences of group F compared with group H [(0.443±0.198 vs.0.813±0.378)μg/kg，t=8.22，P<0.001], group(A+F) compared with group (C+H) [(0.634±0.358 and 1.017±0.427)μg/kg，t=11.77，P<0.001], group A compared with group F [(0.757±0.378 vs. 0.443±0.198)μg/kg，t=9.85，P<0.001], group C compared with group H [(1.106±0.45 vs. 0.813±0.378)μg/kg，t=5.59，P<0.001], group (A+C) compared with group (F+H) [(0.932±0.463 vs. 0.693±0.388)μg/kg，t=6.53，P<0.001].ConclusionThe early pregnant women with SCH and TPOAb positive could increase the occurrence rate of spontaneous abortion, premature birth, gestational hypertension, gestational diabetes mellitus, fetal growth restriction and low birth weight infant. The early intervening treatment of L-T4 could efficiently decrease the adverse event occurrence ratio of pregnant woman with SCH and positive TPOAb , but no effect for that with SCH and TPOAb negative. The TSH level and condition of TPOAb could affect the replacement therapy dosage of early pregnancy with SCH.

pregnancy; SCH; pregnancy outcome; treatment

陳宏，女，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail:fqqch1999@163.com；方慶全，通信作者，男，本科，主任技師，研究方向：甲狀腺病理學，E-mail:fqq1260@163.com。

R453.9

A

1005-1678(2016)02-0172-04