糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

夏月平

[摘要] 到今為止，糖尿病神經(jīng)病變?cè)谒刑悄虿〉牟l(fā)癥之中屬于最常見的一種類型。當(dāng)糖尿病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，則會(huì)對(duì)生活造成嚴(yán)重的影響，輕則影響日常，重則涉及到感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及其他神經(jīng)引起其他并發(fā)癥。從現(xiàn)在醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制做最新的進(jìn)展研究糖尿病及其并發(fā)癥整體發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)研究來說，不同的角度將會(huì)有不同的收獲，且將對(duì)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的研究從其損害性因素方面分析，擴(kuò)展到其他方面進(jìn)行研究。

[關(guān)鍵詞] 糖尿??；神經(jīng)病變；發(fā)病機(jī)制；研究新進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2016）03（b）-0194-03

1 血管病變

血管病變主要是指微血管病變，病變會(huì)造成微血管形態(tài)發(fā)生畸形、扭曲甚至是打結(jié)，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌、部分毒素，都會(huì)對(duì)人體的相關(guān)微血管造成直接的損傷，甚至?xí)霈F(xiàn)血管瘤的情況。許旺細(xì)胞就是因?yàn)檠芄δ茉谠缙陔A段出現(xiàn)障礙逐漸導(dǎo)致的，如果不加以治療會(huì)出現(xiàn)周外神經(jīng)病變。主要表現(xiàn)在毛細(xì)血管的基底膜變厚，管腔變窄，內(nèi)細(xì)胞透明變性，增生腫脹等。

其他可以引起糖尿病的因素如下所述。

①是血糖持續(xù)性偏高。很多臨床證明血糖偏高會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮的細(xì)胞有損害及損傷，然后導(dǎo)致血小板的凝聚和增強(qiáng)血漿蛋白的滲透性。如果長(zhǎng)期繼續(xù)下去，蛋白非酶促糖基化，會(huì)形成AGES，也就是相關(guān)的最終產(chǎn)物。這種產(chǎn)物會(huì)使動(dòng)脈粥硬化更加嚴(yán)重，纖維相互交錯(cuò)。會(huì)降低彈性或者使彈性消失。另外血液的粘滯和凝固也與血糖的高度有關(guān)，血小板的膜磷脂釋放激素。

②是脂質(zhì)代謝異常。二型糖尿病代謝異常的指標(biāo)波動(dòng)最大的就是脂質(zhì)，這種異常脂質(zhì)會(huì)導(dǎo)致膽固醇堆積在細(xì)胞內(nèi)，加劇動(dòng)脈粥硬化。

③高胰島素血癥。高胰島素血癥會(huì)使平滑肌的細(xì)胞出現(xiàn)生產(chǎn)和增值的后果，這是用于胰島素分泌異常所致。它可加強(qiáng)肝臟內(nèi)脂肪合成酶的活性；使游離脂肪酸易轉(zhuǎn)變?yōu)閂LDL、IDL-C、LDL-CD。

④動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是由于動(dòng)脈血壓長(zhǎng)期機(jī)械的對(duì)血管內(nèi)皮造成沖壓和擠壓，血小板粘附在患者損傷部位就是在這個(gè)過程中引起的。所以要使內(nèi)皮細(xì)胞減少損傷或者降低的重要因素主要在于血流動(dòng)力學(xué)的改變。

⑤動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞增殖。高血糖除了會(huì)引起血液的粘滯和凝固外還會(huì)引起蛋白激酶C活化和一些細(xì)胞生長(zhǎng)因子與激素釋放。這些都會(huì)致使血管的平滑肌細(xì)胞增加，內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板聚集，最終就是動(dòng)脈粥硬化。

在此醫(yī)學(xué)角度還有有一些相關(guān)的假設(shè)性的結(jié)論：一是血流動(dòng)力學(xué)異常；二是蛋白非酶糖基化學(xué)說；三是組織自身氧化和糖基化；四是高血脂引起；五是微循環(huán)障礙引起等。

2 胰島素和C-肽

常常忽略了胰島素的作用而認(rèn)為是代謝紊亂和高血糖引起糖尿病微血管并發(fā)癥，胰島素還具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能，成為交感神經(jīng)存活的所必需。它可以促進(jìn)并刺激軸突的生長(zhǎng)，外周神經(jīng)也可得以再次生長(zhǎng)。此外，胰島素可以控制細(xì)胞核因子，并且抑制NADPH氧化酶的表達(dá)和相關(guān)炎癥得的反映。對(duì)于1型糖尿病患者來說，相比于單用胰島素治療，使用胰島素和C-肽聯(lián)合治療會(huì)使軀體和自主神經(jīng)功能有明顯提高。實(shí)驗(yàn)證明，1型糖尿病模型鼠從糖尿病起病時(shí)立即用C-肽治療法，則可以在不影響血糖水平的情況下，增強(qiáng)胰島素信號(hào)。

胰島素-C肽測(cè)定及釋放試驗(yàn)則是通過測(cè)定空腹及餐后血漿胰島素和C-肽水平能反映胰島B細(xì)胞功能，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和臨床試驗(yàn)表明，現(xiàn)在這些檢測(cè)方法和結(jié)果一般都應(yīng)用于臨床醫(yī)療方面。胰島素原則是胰島素和C-肽一個(gè)共同的前體，1分子胰島素原在特殊作用下分解為1分子胰島素和1分子C-肽，同時(shí)釋放入血液中。對(duì)于接受胰島素治療的患者更應(yīng)注意C-肽水平來了解胰島B細(xì)胞的功能。由此檢驗(yàn)的結(jié)果還是會(huì)對(duì)患者明確治療方向。

3 代謝紊亂

代謝紊亂是身體的一種狀態(tài)，是機(jī)體對(duì)物質(zhì)的消化、吸收、排泄出現(xiàn)病理性，不協(xié)調(diào)的供需不平衡的狀態(tài)?？梢员憩F(xiàn)為一種物質(zhì)也可以表現(xiàn)為多種物質(zhì)的紊亂。糖紊亂，脂肪紊亂，蛋白質(zhì)的代謝紊亂都是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝紊亂，會(huì)給患者生活和工作造成諸多不便，以下就重點(diǎn)說一下糖代謝紊亂的影響。

糖代謝紊亂是指調(diào)節(jié)葡萄糖、果糖、半乳糖等代謝的激素或酶的結(jié)構(gòu)、功能、濃度異?；蚪M織、器官的病理生理變化。糖代謝紊亂也是糖尿病引起的酮中毒及合并的動(dòng)脈硬化、改變微血管的性能，糖尿病人的主要死因則是酮癥酸中毒及合并感染但這在胰島素及抗生素應(yīng)用后的現(xiàn)在，糖尿病神經(jīng)精神癥狀及死亡的主要原因則是包含慢性血管病變。

組織吸收一定量的肌醇，血糖里的鈉離子、鉀離子等酶的活性就會(huì)下降，周凸相繼消失、階段性脫骨髓鞘也會(huì)跟著消失。糖尿病患者的蛋白出現(xiàn)糖基化會(huì)引起體內(nèi)的很多功能、結(jié)構(gòu)受到不同程度的威脅。如果葡萄糖的濃度相對(duì)過高的話，會(huì)使神經(jīng)組織內(nèi)蛋白質(zhì)放生糖基化反映，這種反映會(huì)阻礙軸突的相反方向運(yùn)轉(zhuǎn)，所以就會(huì)進(jìn)行有非常不利的干擾其合成神經(jīng)細(xì)胞蛋白質(zhì)就會(huì)，最終給軸突帶來傷害、變形、萎縮等，最嚴(yán)重的情況就是根據(jù)一系列的這些影響的加劇出出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)障礙以及神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生變化。正常人的糖代謝是正常的，但是也許很多人對(duì)糖代謝紊亂還不太了解，若提到糖尿病，大家可能就比較熟悉了，糖尿病正是由于糖代謝紊亂引起。

糖尿病患者也是說患者本身身體無法產(chǎn)生足夠的胰島素或者對(duì)胰島素不能做出合適的需要信號(hào)，也可能是兩者都存在的原因。胰島素是胰臟分泌的人體內(nèi)產(chǎn)生的荷爾蒙。人體可以吸收在荷爾蒙影響下的葡萄糖并同時(shí)將它轉(zhuǎn)化成能量。在適量的情況下和正常的數(shù)值指標(biāo)下，一般不會(huì)出現(xiàn)糖代謝紊亂的情況。但是對(duì)于血糖高的糖尿病患者來說，則是無法吸收，利用葡萄糖，造成體內(nèi)糖分的浪費(fèi)，發(fā)生，同時(shí)伴有糖代謝紊亂，人體無法吸收，則會(huì)隨患者的尿液排除體外，這就會(huì)造成糖尿，在這種情況下，唐代謝異常也可以導(dǎo)致很多其他的一系列并發(fā)癥，所以糖代謝異常不僅是產(chǎn)生糖尿病的原因，也是新陳代謝異常的一種新型疾病。

經(jīng)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，可以說高血糖的主要特點(diǎn)就是糖類代謝發(fā)生紊亂，同時(shí)也伴隨一些代謝紊亂綜合癥。在眾多患者當(dāng)中，少年兒童則是少之又少，反而中老年患者占很高的比例，隨著年齡的增長(zhǎng)，身體的各項(xiàng)機(jī)能出現(xiàn)不同程度的問題，而中老年更易出現(xiàn)的糖代謝性紊亂，會(huì)使血糖增高，引起一系列的血管內(nèi)壁損傷、血流摩擦力變大、阻力加強(qiáng)。不及時(shí)接受相關(guān)治療就會(huì)出現(xiàn)心腦新館疾病。代謝紊亂簡(jiǎn)單說也就是糖出現(xiàn)被阻礙代謝的情況，一般見于胰島素分泌不足以支撐人體使用時(shí)。此時(shí)，糖代謝出現(xiàn)阻礙，人體的其他器官，如肝臟組織、肌肉組織、脂肪組織等對(duì)糖的需求增大，利用減少。肝臟中的糖分則需要自身提供，肝糖反而會(huì)加大分泌與提供，造成肝臟糖的代謝持續(xù)加強(qiáng)，引起糖代謝紊亂，從而導(dǎo)致血糖持續(xù)性偏高。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，糖尿病代謝紊亂會(huì)引起大量而廣泛的連鎖反應(yīng)和并發(fā)癥。例如糖分代謝紊亂，其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相繼發(fā)生紊亂，水、脂肪、蛋白質(zhì)、無機(jī)鹽代謝等也會(huì)隨著發(fā)生障礙，繼而引起其他方面的疾病。

如上所述，患者在糖代謝紊亂障礙的同時(shí)，還可能會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝紊亂，人體內(nèi)蛋白質(zhì)合成速度過緩，不足以支撐人體需求，導(dǎo)致蛋白質(zhì)缺乏、全身乏力沒精神，身體抵抗力變?nèi)?，繼而容易患各種其他的感染性情況，這也就是糖尿病的并發(fā)癥。糖尿病患者常常在已經(jīng)吃飽飯的情況下，仍然產(chǎn)生饑餓的感覺也是由于糖代謝紊亂，不能給人體提供可供給的能量，于是就會(huì)出現(xiàn)糖尿病典型癥狀——吃的多。如果患者吃的太多那么會(huì)使患者的血糖急劇升高，并需對(duì)患者的進(jìn)食進(jìn)行控制。血糖濃度超過腎保留葡萄糖的底限時(shí)，葡萄糖便會(huì)在尿中排出，出現(xiàn)糖尿。糖大量的被排出的同時(shí)也會(huì)流失很多身體內(nèi)存留的水分。因?yàn)榻?jīng)常小便，所以體內(nèi)流失水分便多，引起多飲。因此可以說得了糖尿病的人生活會(huì)變得很不方便。

4 細(xì)胞因子

許旺細(xì)胞和軸突結(jié)構(gòu)與功能改變則可能是因?yàn)楦咛钦T導(dǎo)的代謝異常，也有血糖可實(shí)現(xiàn)控制但是得不得防止病變的道理。這些介質(zhì)獨(dú)立發(fā)揮作用可能只需要被激活。在糖尿病中發(fā)生發(fā)展中提到的2型糖尿病患者細(xì)胞因子水平的異常激活和糖尿病、胰島素抵抗有著緊密的聯(lián)系。這為應(yīng)用針對(duì)一定的炎癥因子和其受體的特異性阻斷劑進(jìn)行的干預(yù)治療，提供了重要依據(jù)。

也可以看出高血糖或是糖尿病狀態(tài)的另一種表達(dá)方式則是細(xì)胞因子的異常表達(dá)。另外有一些些異常的表達(dá)，往往會(huì)造成細(xì)胞氧化損傷及缺血再灌注的炎癥或者此反應(yīng)增強(qiáng)或者加劇，這樣也會(huì)增多對(duì)許旺細(xì)胞的凋亡或者軸突退變的。

NNOS是神經(jīng)元氮氧化物合酶可以產(chǎn)生NO，NO在人體的血管以及神經(jīng)滋養(yǎng)方面有著非常良好的作用。軸突與許旺細(xì)胞相互接觸有利于維護(hù)神經(jīng)纖維的穩(wěn)定狀態(tài)。導(dǎo)致軸突再生能力受損及變性的原因可能是局部穩(wěn)態(tài)的破壞。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）表達(dá)下調(diào)對(duì)于外周神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展有著一定程度的關(guān)系。NTS通過與兩種類型細(xì)胞（TrK酪氨酸激酶、p75NT受體）表面受體，相結(jié)合來調(diào)控神經(jīng)元的活存、分化、生長(zhǎng)和凋亡。在同一個(gè)細(xì)胞中一般會(huì)存在這些受體?？梢哉{(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)NTS的反應(yīng)。NT受體對(duì)與促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的良好發(fā)育起著重要作用，同時(shí)還有利于損傷神經(jīng)源得以存活以及再生的重要因素。TRK受體可以傳到正向信號(hào)，促進(jìn)生長(zhǎng)以及存活，P75NTR則于前種類型的受體有著相反的作用。這兩種受體是對(duì)立的，但是身體不能缺少兩者中的任何一個(gè)。NT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵問題是兩種NT受體在一起如何調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)NTS的反應(yīng)以及這些受體在行使其作用時(shí)所采用的胞內(nèi)信號(hào)的性質(zhì)。隨著科技的發(fā)展，現(xiàn)以確認(rèn)新受體細(xì)胞能促進(jìn)NT做用的信號(hào)內(nèi)蛋白和信號(hào)的轉(zhuǎn)移途徑。

5 Cav-1

很多研究表明，Cav-1的出現(xiàn)與許旺細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能存在不可或缺的關(guān)系。細(xì)胞質(zhì)莫的微囊正常表達(dá)對(duì)EPCs功能很重要，如果它缺失會(huì)致使EPCs的小管形成能力大不如從前；造成傷口愈合緩慢還與Cav-1的缺失或者損傷有關(guān)，傷口的愈合效果并不能只是有內(nèi)皮和內(nèi)皮祖細(xì)胞上Cav-1回復(fù)表達(dá)下改善。Cav-1屬于嵌膜蛋白，參與細(xì)胞膽固醇的新陳代謝活動(dòng)。

出現(xiàn)糖尿病的情況往往有兩種情況，第一保護(hù)性因素減弱，第二神經(jīng)損害因素增強(qiáng)，而且發(fā)病機(jī)理往往為綜合性質(zhì)的而不是單一的。外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細(xì)胞以及許旺細(xì)胞是相關(guān)出現(xiàn)的一連串事件。血糖控制情況受損、線粒體的功能下降、胰島素的敏感性降低這些都對(duì)氧化應(yīng)激更為敏感。即使是間接性高血糖不嚴(yán)重極易所引起的代謝紊亂都可以使外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷、神經(jīng)病變產(chǎn)生。外周神經(jīng)是否可以再生則取決于一系列的協(xié)調(diào)事件，例如初期基因反應(yīng)的誘導(dǎo)、巨噬細(xì)胞的聚集、許旺細(xì)胞和神經(jīng)元蛋白質(zhì)的合成、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子修飾表達(dá)。許旺細(xì)胞是神經(jīng)周圍的膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)恢復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞有非常好的作用。外周髓鞘形成細(xì)胞有的運(yùn)用，能夠改善脊髓損傷的恢復(fù)，一些專家仍然正在對(duì)此項(xiàng)研究進(jìn)行調(diào)查實(shí)驗(yàn)。嗅鞘細(xì)胞的移植一例可以表明，神經(jīng)修復(fù)的過程可以改善神經(jīng)元的再生和相關(guān)的一些細(xì)胞機(jī)能。堅(jiān)持不斷的研究新的病變機(jī)制并促使許旺細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因素，許旺細(xì)胞一直會(huì)有效預(yù)防DPA，能夠?yàn)镈PA的防治開辟新思路。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)元遭受損傷以及病變時(shí)保證它生存并促進(jìn)再生的必須銀子，同時(shí)也是神經(jīng)元功能的調(diào)控因子。

通過數(shù)據(jù)是積累和研究，可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的研究更重要的是研究NGF 和對(duì)其的激發(fā)。NGF是可以促進(jìn)神經(jīng)元存活的中多分泌因子中的一種。直至到現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)研究成果，這種因子主要包含4種，主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子已從哺乳動(dòng)物中分離出來已確定的是NGF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）、腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，和神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)因子 4/5（NT-4/5）。從現(xiàn)有研究成果來看，以上4類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是最具有確定性因素的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。而其他的研究發(fā)現(xiàn)比如 6（NT-6），可能是除了這4類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之外所存在的其他因子。由神經(jīng)所支配的組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)分子，一般情況下會(huì)把自己裝扮成手提的形式進(jìn)到個(gè)體的神經(jīng)末梢中。經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)達(dá)轉(zhuǎn)移過程，最終到達(dá)胞體，此時(shí)可以祈禱促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育與生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)神經(jīng)元的功能起到完全的支持作用。

同時(shí)很多研究也表明，DNP在發(fā)病中發(fā)揮出來的作用代謝障礙和微血管損害及其引發(fā)的繼發(fā)都可以引起對(duì)DNP的發(fā)病機(jī)制，大面積的神經(jīng)病變是由于NTS的神經(jīng)肽和受體缺乏導(dǎo)致。對(duì)于中樞神經(jīng)DA神經(jīng)元，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)其具有關(guān)鍵的保護(hù)作用。

6 其它

另外根據(jù)多年研究和經(jīng)驗(yàn)積累，糖尿病極大可能與遺傳因素、人體自身免疫功能等血液流變性有一定的聯(lián)系。很多研究成果表明，形成二型糖尿病關(guān)鍵的因素就是由于遺傳與環(huán)境長(zhǎng)期不協(xié)調(diào)的后果，同時(shí)也表明遺傳傾向也變得非常明顯和復(fù)雜。對(duì)患者進(jìn)行導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的環(huán)境因素做出分析，則主要包括個(gè)體出現(xiàn)肥胖、體力活動(dòng)過少以及過多地使用可以使血糖升高的激素或糖刺激、緊張、外傷等等誘發(fā)因素。

根據(jù)糖尿病的分類，1型、2型病因正在研究中，但是對(duì)于其他類型和妊娠型糖尿病來說，則仍然有很多特殊原因引起。從數(shù)據(jù)研究來說，根據(jù)對(duì)糖尿病的流行病學(xué)、病理學(xué)、血清學(xué)等方面的許多研究資料表明，參考流行病學(xué)、病理中調(diào)取對(duì)糖尿病的相關(guān)數(shù)據(jù)和內(nèi)容，也可以表示糖尿病與自身免疫密不可分，同時(shí)，據(jù)大量數(shù)據(jù)體現(xiàn)，提取到的血清樣本中，1型糖尿病者更為明顯，其中抗胰島素細(xì)胞抗體數(shù)量龐大，且同時(shí)存在其他多種抗自身臟器的特異性抗體，這正說明糖尿病對(duì)于自身免疫功能有著極其重大而密切的聯(lián)系。

通過以上內(nèi)容，可以看出自身免疫對(duì)于糖尿病的發(fā)病發(fā)展有不可退卻的聯(lián)系。

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（收稿日期：2015-12-18）