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    V—SNAREs在GLUT4轉(zhuǎn)運中的作用

    2016-07-10 11:11楊霞任毅楊靜
    糖尿病新世界 2016年6期

    楊霞 任毅 楊靜

    [摘要] 葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(GLUT4)是主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,它在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程十分復(fù)雜,GLUT4轉(zhuǎn)運障礙與肥胖、糖尿病等疾病相關(guān),對其轉(zhuǎn)運機制的探討是一直以來的熱點。大量的研究證實v-SNAREs為GLUT4轉(zhuǎn)運中所必須,但其包括多種亞型,近年來多方面的探索取得了進(jìn)展。該文主要對GLUT4轉(zhuǎn)運機制和v-SNAREs的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    [關(guān)鍵詞] GLUT4;GLUT4 儲存囊泡;v-SNAREs;VAMPs

    [中圖分類號] R34 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062(2016)03(b)-0186-04

    葡萄糖是細(xì)胞能量的主要來源,從細(xì)胞外順濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞,依賴于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUTs)協(xié)助運輸。目前研究發(fā)現(xiàn)有14種GLUT轉(zhuǎn)運蛋白,每一種GLUT對于特定的己糖都有獨特的親和力和特異性,同時也有特異的組織分布和生理功能[1]。其中,GLUT4是動物機體中轉(zhuǎn)運葡萄糖的主要蛋白,主要表達(dá)在脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞[2]。在肥胖、2型糖尿病等胰島素抵抗的狀態(tài)下, GLUT4的調(diào)節(jié)受損。對GLUT4轉(zhuǎn)運機制的探索是多年來的熱點[3-4],近年來對其作用的相關(guān)蛋白包括v-SNAREs蛋白也有了逐步清晰的認(rèn)識[6],該文特綜述如下。

    1 GLUT4轉(zhuǎn)運機制

    GLUT4 在細(xì)胞內(nèi)定位廣泛,在基礎(chǔ)狀態(tài)下,只有小部分位于細(xì)胞膜上,而大多數(shù)存在于胞內(nèi)細(xì)胞器膜上。這些細(xì)胞器包括等包括分選內(nèi)體(sorting endosome,SE),再循環(huán)內(nèi)體(recycling endosome,RE),反面高爾基網(wǎng)絡(luò)(trans-Golgi Network,TGN)和GLUT4儲存囊泡(GLUT4 storage vesicles,GSVs)等。其中GSVs中GLUT4含量豐富,對胰島素的刺激敏感,對GLUT4轉(zhuǎn)運至關(guān)重要[7]。

    GLUT4胞吐與胞吞的動態(tài)平衡,是維持葡萄糖正常攝取及血糖穩(wěn)定的重要因素[4]。GLUT4的作用特點,與其它GLUT不同,主要接受胰島素調(diào)控[8]。在胰島素刺激下,大量的GSVs通過胞吐作用,使細(xì)胞膜上的GLUT4量增加為基礎(chǔ)狀態(tài)下的10余倍,促進(jìn)細(xì)胞吸收和利用葡萄糖,從而降低血糖。胞吐包括GSVs定向移位(moving)、停泊(docking)、融合(fusion)等一系列過程[5]。當(dāng)撤除胰島素刺激后,細(xì)胞通過胞吞作用回收GLUT4,經(jīng)過內(nèi)體、TGN等加工、分選再次貯存于GSVs中。除了胰島素刺激外, 運動、肌肉收縮、缺血、缺氧、高滲狀態(tài)等刺激也可以使細(xì)胞膜上的GLUT4分布增加,機制可能是促進(jìn)GLUT4的胞吐過程和(/或)抑制其胞吞過程[9]。

    GLUT4轉(zhuǎn)運經(jīng)特定的信號通路調(diào)控,胰島素刺激主要通過PI3K信號通路,運動、缺氧等刺激則可能通過AMPK信號途徑[10-11]。病理狀態(tài)下,GSVs移位、胞吐障礙,或胞吞增強,可導(dǎo)致GLUT4在細(xì)胞膜上的分布減少,是導(dǎo)致胰島素抵抗并最終誘發(fā)糖尿病的重要因素[12-13]。

    研究證實,真核生物中所有轉(zhuǎn)運囊泡以及細(xì)胞器膜上都帶有各自特有的可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體家族(Soluble NSF attachment protein receptors, SNRAEs),可分為靶膜上的t-SNAREs和囊泡表面的v-SNAREs。它們之間高度特異的相互作用,是保證囊泡轉(zhuǎn)運的基本分子機制。充足的證據(jù)表明SNAREs蛋白在GLUT4轉(zhuǎn)運,特別是胰島素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運中起到關(guān)鍵作用[12,14-16]。在動物模型[17]和細(xì)胞模型[15]均證實t-SNAREs在GLUT4轉(zhuǎn)運到細(xì)胞膜上是不可缺少的。

    2 V-SNAREs對GLUT4轉(zhuǎn)運的作用

    V-SNAREs的主要蛋白為VAMPs(vesicle associated membrane proteins,囊泡相關(guān)膜蛋白)亞家族[6],目前發(fā)現(xiàn)共有VAMP1-5、7、8七種亞型。在脂肪細(xì)胞中,除VAMP1外發(fā)現(xiàn)均有表達(dá)[18], 其中VAMP8和VAMP3含量最豐富。實驗證明,脂肪細(xì)胞同時敲除VAMP2、VAMP3和VAMP8可完全抑制胰島素誘導(dǎo)的GLUT4轉(zhuǎn)運[19]。GSVs和細(xì)胞膜的融合是胰島素作用下GLUT4轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵步驟,在GSVs上發(fā)現(xiàn)VAMP2、3、8,提示在胞吐過程中具有重要作用[14,19]。在骨骼肌中免疫共沉淀,提示VAMP2、3、5、7可以作用于GSVs[20]。在內(nèi)體上發(fā)現(xiàn)VAMP3、VAMP4、VAMP7、VAMP8,提示這些可能參與了內(nèi)體與細(xì)胞膜、TGN、GSVs之間的轉(zhuǎn)運,調(diào)節(jié)GLUT4的內(nèi)吞、分選、再循環(huán)利用[21]。

    2.1 VAMP2

    多數(shù)研究表明, VAMP2是介導(dǎo)GLUT4轉(zhuǎn)運的主要V-SNARE,特別是胰島素刺激下的GSVs胞吐過程 [14,18,22,23],在多種細(xì)胞模型均有足夠的證據(jù)。在脂肪細(xì)胞中, VAMP2基因敲除后,對基礎(chǔ)狀態(tài)下的GLUT4轉(zhuǎn)位無影響,但明顯降低胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)位,其它VAMPs基因敲除后無明顯變化[18],表明VAMP2介導(dǎo)了胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)運。多數(shù)研究支持VAMP2在 GLUT4轉(zhuǎn)運中是不可缺少的[12,15],但也有研究提示其可被VAMP3或VAMP8替代[14,19]。另外,在肌細(xì)胞中觀察到VAMP2 也參與了胰島素刺激下的GLUT4內(nèi)化[23]。

    2.2 VAMP3

    主要位于在不同階段的內(nèi)體中,通常被認(rèn)為介導(dǎo)非胰島素刺激下的GLUT4轉(zhuǎn)運[10,24]。在心肌細(xì)胞中,研究發(fā)現(xiàn),寡霉素或收縮通過AMPK信號途徑促進(jìn)GLUT4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運, 而VAMP3參與了這一過程[10]。在正常條件下,VAMP3不影響胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)運,在心肌細(xì)胞的胰島素抵抗早期模型中,VAMP3也參與胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)運,但依賴于VAMP2的持續(xù)存在[25],推斷胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,VAMP3對胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)運起保護(hù)作用[25]。也有研究表明,VAMP3可能調(diào)控GLUT4從早期內(nèi)體向TGN轉(zhuǎn)運[21]。動物模型觀察到,VAMP3基因敲除的小鼠不影響生長發(fā)育和不會增加體重,也不影響空腹血糖和胰島素水平[26],無論胰島素刺激還是其它刺激對血糖攝取均無變化[26]。這些研究顯示,VAMP3的作用可能比較小,或可以被其它VAMPs替代。

    2.3 VAMP4

    主要位于TGN,參與了TGN與早期內(nèi)體之間的囊泡運輸[21,27],也介入了GLUT4從TGN向胰島素敏感的GSVs轉(zhuǎn)運過程[18]。也有報道VAMP4基因沉默后,對GLUT4的轉(zhuǎn)運無影響[10]。

    2.4 VAMP5

    位于細(xì)胞膜[28],高表達(dá)于肌肉細(xì)胞,與肌管的細(xì)胞膜以及胞內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)相關(guān),通常被認(rèn)為可調(diào)整囊泡的停泊和介導(dǎo)囊泡與靶膜的融合,對骨骼肌和心肌的膜轉(zhuǎn)運有重要作用[29,30]。研究表明,VAMP5和GLUT4的在肌細(xì)胞分布模式一致[30],在肌肉收縮時可介導(dǎo)GLUT4轉(zhuǎn)位[20],在心肌細(xì)胞能介導(dǎo)胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)運[10]。

    2.5 VAMP7

    主要位于內(nèi)體和溶酶體、細(xì)胞膜,參與了內(nèi)體與溶酶體間的囊泡轉(zhuǎn)運[31]。VAMP7可以介導(dǎo)高滲狀態(tài)下的GLUT4轉(zhuǎn)運[18]。研究表明,VAMP7促進(jìn)GLUT4的回收利用,而且發(fā)現(xiàn)其在基礎(chǔ)狀態(tài)或高滲狀態(tài)下的作用比胰島素刺激下的作用更加明顯[9]。VAMP7敲除后的心肌細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)下細(xì)胞膜上的GLUT4增加[10]。

    2.6 VAMP8

    在細(xì)胞膜、早期內(nèi)體、晚期內(nèi)體、反面高爾基體網(wǎng)絡(luò)等細(xì)胞器上發(fā)現(xiàn),提示其作用廣泛。研究表明,VAMP8介導(dǎo)了GLUT4的內(nèi)吞作用[18,32],VAMP8敲除的脂肪細(xì)胞,GLUT4的內(nèi)吞作用明顯減少[18],從而保留在細(xì)胞膜上的GLUT4增多,促進(jìn)葡萄糖攝取。在該研究中發(fā)現(xiàn), VAMP8基因敲除的小鼠可以減少肥胖,增加能量消耗和改善胰島素敏感性[33]。

    大量的研究證實VAMPs為GLUT4轉(zhuǎn)運中所必須,但各型VAMPs在具體過程的作用仍存在爭議,它們之間的作用是相對獨立還是可以替代[12,19]??赡芘c不同的模型和不同的刺激條件下,從多個方面探索VAMPs的作用有關(guān)。因此在這一領(lǐng)域仍有許多關(guān)鍵問題的探索值得期待。

    3 展望

    胰島素抵抗是多種代謝疾病的源頭,糖代謝異常、肥胖、脂代謝紊亂和高血壓等常同時出現(xiàn)在同一個體,稱之為 “代謝綜合征”,其發(fā)病率的日益增高,為個人和社會帶來巨大負(fù)擔(dān),如何改善胰島素抵抗備受關(guān)注。GLUT4轉(zhuǎn)運障礙被認(rèn)為是胰島素抵抗的重要機制,也是藥物治療的新靶點,SNAREs學(xué)說在GLUT4轉(zhuǎn)運中具有舉足輕重的地位,對其不斷闡明將對與胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治具有及其重要的意義。目前發(fā)現(xiàn)在臨床上常用的改善胰島素抵抗的藥物,機制可能與改善GLUT4轉(zhuǎn)運障礙有關(guān)[34-36],對其具體機制值得進(jìn)一步探索。

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    (收稿日期:2015-12-15)

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