膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床觀察

張敏

(嘉興市第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314001)

膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床觀察

張敏Δ

(嘉興市第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314001)

目的 探討膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。方法 選取嘉興市第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2010年10月～2013年10月期間70例膜性腎病患者，隨機分為對照組(n=35)和觀察組(n=35)，2組均采取常規(guī)治療結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療外，對照組聯(lián)合環(huán)孢霉素(CsA)治療，觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)治療。治療后綜合評價膜性腎病患者的臨床療效復(fù)發(fā)率。結(jié)果 治療前，2組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇及肌酐水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，2組患者相關(guān)指標(biāo)基線資料具有可比性。對照組患者在3、6、12個月時緩解率與觀察組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2年后，觀察組緩解的患者中復(fù)發(fā)2例/31例，對照組中復(fù)發(fā)8例/32例 (χ2=4.06，P<0.05)。2組患者在隨訪時間內(nèi)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療的臨床療效與環(huán)孢霉素類似，但2年復(fù)發(fā)率低且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

膜性腎??；環(huán)磷酰胺；糖皮質(zhì)激素；臨床療效

膜性腎病作為成人腎病綜合征的主要病理類型之一，以腎小球毛細(xì)血管袢上皮積聚免疫復(fù)合物為特征的一組疾病[1]。由于膜性腎病缺乏確切的發(fā)病機制，大量研究認(rèn)為[2-3]膜性腎病的發(fā)病與靶抗原誘發(fā)免疫復(fù)合物形成具有相關(guān)性，以腎病綜合征、蛋白尿、血尿、腎功能障礙或衰竭為主要臨床表現(xiàn)。持續(xù)性發(fā)展的膜性腎病具有多樣化的預(yù)后，存在漸進性腎功能損害的傾向，需采取藥物干預(yù)，緩解病情發(fā)展、改善預(yù)后及保護腎功能。研究表明[4]，免疫抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療膜性腎病具有確切的療效，但缺乏統(tǒng)一定論。對此，本研究旨在探討膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取嘉興市第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2010年10月～2013年10月期間，治療的70例膜性腎病患者進行對照研究；對照組35例，其中男性21例，女性14例；年齡范圍29.5～67.8歲，平均年齡(48.7±5.5)歲；觀察組35例，其中男性22例，女性13例；年齡范圍28.7～68.2歲，平均年齡(49.3±5.2)歲；納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，但≤70歲；經(jīng)腎活檢確診為膜性腎病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征；無免疫抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療史；本研究項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性膜性腎?。徊荒苣褪苊庖咭种苿┞?lián)合細(xì)胞毒類藥物治療；合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、惡性腫瘤、組織器官功能衰竭及免疫性疾??；2組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 分組與治療方法：對照組和觀察組均采取常規(guī)治療結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療外，采取低蛋白飲食20～30 g/d、高熱量飲食[130 kJ/(kg·d)]、高維生素飲食及口服氨基酸[0.15～0.3 g/(kg·d)]；期間聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物；口服醋酸潑尼松片，初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，6～8周后減量，每2～3周減原量的10%，減少至10 mg/d，持續(xù)治療至療程結(jié)束。對照組聯(lián)合環(huán)孢霉素(CsA)治療，3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，1周以后檢測CsA谷濃度，維持100～175 ng/mL，3個月后根據(jù)患者病情變化情況酌情減量到2～3 mg/(kg·d)，12個月后無效停藥，如有效逐漸減量后停藥。觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，0.8～1.0 g環(huán)磷酰胺+250 mL 0.9%NaCl進行靜脈滴注，1次/月，持續(xù)治療6個月后再每3個月給予0.8 g/次，共3次，至總量達(dá)7.2～8.4 g后停用。在治療期間觀察尿量、浮腫情況、體質(zhì)量、血壓、血糖、血尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量及血漿白蛋白、血脂及對照組的CsA血藥濃度的監(jiān)測，并觀察記錄是否發(fā)生嚴(yán)重感染或惡性腫瘤等。治療期間如出現(xiàn)感染或外周血白細(xì)胞計數(shù)減少，當(dāng)其絕對值小于2.0×109/L，暫時將CsA劑量減少為之前劑量的一半或暫停環(huán)磷酰胺，時間 1～2個月，當(dāng)外周血白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)到3.5×109/L后，繼續(xù)原劑量治療。所有患者療效觀察2年。

1.2.2 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)：對比2組患者治療前及治療后 3、6、12、18、24個月的尿常規(guī)、尿蛋白定量、血脂、腎功能等指標(biāo)變化，并記錄患者治療過程中的不良反應(yīng)。綜合評價膜性腎病患者的臨床療效；臨床療效分為完全緩解、部分緩解、無效和復(fù)發(fā)4個等級。完全緩解：治療后尿蛋白定量<0.5 g/d，血清白蛋白≥35 g/L，腎功能穩(wěn)定；部分緩解：治療后尿蛋白下降>50%，且為 0.5～3.5 g/d，血清白蛋白≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定；無效：治療后尿蛋白下降<50%，血清白蛋<30 g/L；復(fù)發(fā)：完全或部分緩解至少 1 個月后，尿蛋白定量再次升至 3.5 g/d 以上。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/治療總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的入組臨床療效觀察指標(biāo)對比 治療前，2組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇及肌酐水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。2組患者相關(guān)指標(biāo)基線資料具有可比性。見表1。

表1 2組患者的相關(guān)指標(biāo)對比±s)

2.2 2組患者的1年內(nèi)臨床療效對比 對照組患者在3、6、12個月時緩解率與觀察組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者的臨床療效對比

2.3 2年后2組患者2年的復(fù)發(fā)情況的對比 2年后對照組患者隨訪32例，觀察組31例。觀察組緩解的患者中復(fù)發(fā)2例，對照組中復(fù)發(fā)8例，2組復(fù)發(fā)率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.06，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者的復(fù)發(fā)率對比

2.4 2組患者不良反應(yīng)對比 2組患者在隨訪時間內(nèi)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能損傷或惡性腫瘤。

3 討論

早期膜性腎病的腎臟結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能受損較輕，病情嚴(yán)重程度與蛋白尿量呈正相關(guān)；此外，部分膜性腎病患者可自發(fā)緩解；對此，對膜性腎病采取積極治療，仍存在爭議性。KDIGO指南推薦，以腎病綜合征為臨床表現(xiàn)的膜性腎病，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療；但糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對患者具有不同程度的細(xì)胞毒性、免疫毒性及干擾營養(yǎng)物質(zhì)代謝；目前已有的研究[5]發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢霉素與聯(lián)合環(huán)磷酰胺比較，在短期(12月內(nèi)) 內(nèi)誘導(dǎo)緩解的效果類似，但復(fù)發(fā)率較高。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)期(2～5年) 環(huán)磷酰胺的復(fù)發(fā)率明顯低于環(huán)孢霉素。此結(jié)果和本研究臨床觀察結(jié)果相同，通過2年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺的復(fù)發(fā)率較低(χ2=4.06，P<0.05)。因此，膜性腎病應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)以療效好、毒性低、復(fù)發(fā)率低的聯(lián)合用藥治療作為臨床首選的治療方案。

環(huán)磷酰胺作為強效的免疫抑制劑，可干擾DNA合成，對繁殖活性強的各期細(xì)胞均具有免疫殺傷作用[7]。大量研究表明，環(huán)磷酰胺發(fā)揮治療膜性腎病的藥理作用，與環(huán)磷酰胺抑制B細(xì)胞分泌特異性抗體密切相關(guān)；此外，環(huán)磷酰胺可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫、非特異性免疫，協(xié)同減少免疫復(fù)合物積聚，干擾免疫細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放，綜合發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的Meta分析表明，環(huán)磷酰胺聯(lián)合醋酸潑尼松對頻復(fù)發(fā)及耐藥性的膜性腎病患者仍具有顯著的臨床效果，提高患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性。李娟[8]研究認(rèn)為，環(huán)磷酰胺可馴化膜性腎病患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性作用，延緩對糖皮質(zhì)激素的耐受時間，維持免疫抑制作用。此外，張海峰[9]研究指出，膜性腎病的發(fā)病機制與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)，在免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，可協(xié)同提高膜性腎病的緩解率。本研究中，觀察組患者采取醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療；醋酸潑尼松具有強效的抗炎、抗過敏作用；可抑制結(jié)締組織增生，降低細(xì)胞膜的通透性，減少炎性因子的滲出，抑制抗原的形成，進一步抑制免疫復(fù)合物的積聚。

綜上所述，通過觀察發(fā)現(xiàn)：CsA和CTX對膜性腎病的治療均有一定的效果。在基層醫(yī)院，藥物費用及復(fù)查時繁簡也是很多患者需要考慮的問題，環(huán)孢霉素相對于環(huán)磷酰胺價格昂貴，且治療過程中需要監(jiān)測血藥濃度，需要患者花費更多人力物力。對于2組的治療效果而言，CTX組患者的病情緩解發(fā)生雖遲于CsA 組，但在12個月時2組無明顯的治療差異，且在24個月時CTX組患者的復(fù)發(fā)率低于CsA 組；在基層醫(yī)院，環(huán)磷酰胺有價格低、無需檢測血藥濃度、療效佳及復(fù)發(fā)率的等優(yōu)勢，故環(huán)磷酰胺可作為基層醫(yī)院膜性腎病的臨床首選的有效治療方案。

[1] 吳燕，左科，王波，等.激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病前瞻性對照性臨床觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2012，21(2)：109-114.

[2]王瑞石.膜性腎病的發(fā)病機制[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15(2)：161-166.

[3]劉志紅.膜性腎?。喊l(fā)病機制的新進展，治療方法的新貢獻[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2009，18(4)：301-302.

[4]丁小強，劉春鳳.特發(fā)性膜性腎病研究進展[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，15(2)：108-112.

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[7]王軍，祖比亞，龐恩橋，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病的臨床療效[J].中國臨床研究，2011，24(2)：103-105.

[8]李娟.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病的效果觀察[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2015，15(7)：96-98.

[9]張海峰，張燕，陳衛(wèi)東，等.來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對比環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病的療效觀察[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34(6)：434-436.

(編校：王儼儼)

Clinical observation of cyclophosphamide combined with glucocorticoid on membranous nephropathy

ZHANG MinΔ

(Department of Nephrology, Jiaxing First Hospital, Jiaxing 314001, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of cyclophosphamide combined with glucocorticoid in the treatment of membranous nephropathy.Methods70 patients from October 2010 to October 2013 in Nephrology Department of Jiaxing First Hospital were randomly divided into control group (n=35)and observation group (n=35).All patients

conventional therapy combined with glucocorticoid treatment, the control group combined with cyclosporine (CsA)and observation group received cyclophosphamide (CTX).The recurrence rate between two groups post-treatment was compared.ResultsThere were no significant differences in basic data of 24h urine protein, serum albumin, cholesterol and creatinine level between two groups pre-treatment.There were no significant differences in recurrence rate of 3, 6 and 12 months between two groups.After 2 years’ follow-up, there were significant difference in recurrence between observation group and control group(2/31 vs.8/32;χ2=4.06，P<0.05). There were no severe adverse reactions in two groups.ConclusionThe clinical effect of cyclophosphamide is similar with CsA in treatment of membranous nephropathy, but the recurrence rate is low in 2 years with no severe adverse reactions.

membranous nephropathy; cyclophosphamide; glucocorticoid; clinical effect

張敏，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腎內(nèi)科疾病的相關(guān)診治，E-mail：y137138139@139.com。

R692

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1005-1678(2016)01-0121-03