燮理糖腎顆粒對2型糖尿病腎病大鼠高黏高脂微循環(huán)障礙的實驗研究*

柴 霞，蘇文弟，秦 莉，趙 蓬，張柏林（.天津市第一醫(yī)院中醫(yī)科，天津 00；.天津市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 00；.天津市第一醫(yī)院肝病研究所，天津 00）

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燮理糖腎顆粒對2型糖尿病腎病大鼠高黏高脂微循環(huán)障礙的實驗研究*

柴 霞1，蘇文弟2，秦 莉3，趙 蓬1，張柏林1
（1.天津市第一醫(yī)院中醫(yī)科，天津 300232；2.天津市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300232；3.天津市第一醫(yī)院肝病研究所，天津 300232）

摘要：［目的］以補腎瀉濁為理論依據(jù)，采用補腎瀉濁化瘀法配制夑理糖腎顆粒，以觀察其對胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠高脂、高黏及微循環(huán)障礙的影響。［方法］選用大鼠切除左腎，用高糖高脂飼料喂養(yǎng)6周后，通過腹腔注射鏈脲佐菌素30 mg/kg，完成造模。然后，隨機分為6組：假手術組，模型組，糖腎顆粒3個不同劑量組以及陽性對照組。接下來，檢測大鼠血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂及尿量、尿蛋白、肌酐清除率等指標，并觀察夑理糖腎顆粒對大鼠頸動脈血栓形成的影響。［結果］與假手術組比較，模型組血糖、HbA1c升高，血脂和血黏度升高，尿蛋白增多，而胰島素敏感指數(shù)（ISI）降低，肌酐清除率降低，表明胰島素抵抗糖尿病腎病模型成立，并伴高黏高脂血癥。與模型組比較，燮理糖腎顆粒8、16 g生藥劑量組血糖、HbA1c、甘油三酯（TG）、全血黏度明顯降低，尿蛋白減少，肌酐清除率提高，并延長了頸動脈血栓形成時間。［結論］夑理糖腎顆粒對胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠有降糖、提高ISI和保護腎的作用，同時可降黏、降脂和延長頸動脈血栓形成時間，其結果提示該藥還有心血管保護作用。

關鍵詞：燮理糖腎顆粒；糖尿病腎??；胰島素抵抗；高黏、高脂血癥；微循環(huán)障礙

2型糖尿病患者普遍存在高黏血癥、高脂血癥和微循環(huán)障礙，這無疑使患者在高血糖毒性所致血管內(nèi)皮損傷的病理變化基礎上，更增添了心血管病的危險因素［1］。中醫(yī)認為高黏血癥和高脂血癥與脾胃陽氣虛衰，溫煦推動功能受損產(chǎn)生的痰飲、瘀血有關。2型糖尿病腎病患者臨床多為氣陰兩虛或陰陽俱虛兼痰瘀阻絡型［2］，本研究以腎主藏精泄?jié)岬墓δ転槔碚摶A，采用補腎泄?jié)岬闹委煼▌t，組方燮理糖腎顆粒，觀察對胰島素抵抗高血糖大鼠高黏、高脂血癥及微循環(huán)的影響，借以了解從腎論治、補腎泄?jié)岱椒▽?型糖尿病患者痰瘀阻滯病理因素的干預作用，為2型糖尿病腎病及心血管并發(fā)癥防治提供實驗基礎。

1 材料與方法

1.1 模型方法

1.1.1 胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠模型方法 參考文獻方法一［3］，選用雄性SD大鼠，體質(zhì)量180～200 g，飼養(yǎng)1周后，隨機分為6組。除正常對照組外，其余大鼠切除左腎?；謴?周后，喂以高糖高脂飼料（常規(guī)飼料加20%蔗糖、10%豬油、2.5%膽固醇），連續(xù)飼養(yǎng)6周后，腹腔注射鏈脲佐菌素30 mg/kg（以pH值4.2的0.1 mol/L枸櫞酸緩沖液配成2%濃度），測定禁食4 h血糖，選擇血糖＞11.2 mmol/L的大鼠，采用隨機數(shù)余數(shù)分組法（附表13.醫(yī)學統(tǒng)計學第5版，馬斌榮主編，人民衛(wèi)生出版社出版）隨機分為模型組、燮理糖腎三劑量組［4、8、16 g（生藥）/kg］、工具藥組（糖適平+洛汀新、15 mg/kg+2 mg/kg），每組10只。進行灌胃給藥，給藥容積為10 ml/kg，每天1次，連續(xù)6周，正常組、模型組均灌胃給予等容量0.5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），每日1次。

1.1.2 對大鼠頸動脈血栓形成時間的影響 參考文獻方法二［4］，選用雄性Wistar種大鼠，體質(zhì)量200～220 g，隨機分為正常對照組，燮理糖腎4、8、16 g（生藥）/kg劑量組、復方丹參藥粉2 g/kg劑量組，每組10只，雌雄各半。灌胃給藥、灌胃容積均為10mL/kg體質(zhì)量，模型及正常對照組均灌胃給予等容量0.5%CMC-Na，每天1次，連續(xù)7 d。各組大鼠均予末次給藥后1 h，戊巴比妥鈉腹腔麻醉（40 mg/kg），分離一側頸動脈約15 mm，用BT87-3型血栓形成儀刺激電極及溫度傳感器鉤于頸動脈上，以1.5 mA的電流持續(xù)刺激血管壁7 min后，即刻由溫度傳感器監(jiān)測血管表面溫度變化，當血栓形成，堵塞血流時，血管遠心端溫度突降，儀器報警。記錄從刺激開始至報警的時間，作為血栓形成時間（OT值），觀察燮理糖腎顆粒對血栓形成時間的影響。

1.2 夑理糖腎顆粒組成 仙靈脾20 g，生地黃10 g，黃柏10 g，澤瀉10 g，黃連10 g，丹參20 g。

1.3 觀察指標 血液生化指標：血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）、肌酐（Cr）、膽固醇（CHO）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。尿液生化指標：尿量、尿蛋白、尿肌酐（Ucr），計算肌酐清除率（Ccr）。全血黏度和頸動脈血栓形成時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件，實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠生化的影響

2.1.1 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血液生化的影響 與假手術組比較：模型組血糖、HbA1c升高，INS降低，具有普遍性，表明胰島素抵抗糖尿病模型成立。Cr明顯升高，表明出現(xiàn)腎損害，糖尿病腎病模型成立。與模型組比較，燮理糖腎組血糖，HbA1c明顯降低，表明有降糖作用，ISI明顯改善。見表1。

2.1.2 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠尿生化的影響 與假手術組比較，模型組尿量、尿蛋白明顯增加，尿肌酐：肌酐清除率明顯減少，表明大鼠出現(xiàn)腎損害。與模型組比較，燮理糖腎生藥8、16 g/kg組尿量、尿蛋白明顯降低，尿肌酐，肌酐清除率明顯提高，表明有腎保護作用。見表2。

2.1.3 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血脂的影響 與假手術組比較：模型組大鼠CHD、TG、LDL明顯升高，HDL明顯減低表明模型組大鼠高脂血癥成立。與模型組比較：糖腎顆粒生藥4，8 g/kg劑量組TG明顯降低，HDL升高，生藥16g/kg劑量組CHO、TG明顯降低，HDL升高，表明燮理糖腎顆粒有良好的調(diào)脂作用。見表3。

2.2 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血液黏度的影響 與假手術組比較，模型組高切變率均明顯升高，表明模型組大鼠出現(xiàn)高黏血癥；與模型組比較，夑理糖腎組8、16劑量組明顯改善了全血黏度，表明夑理糖腎顆粒有降低血液黏度作用。見表4。

2.3 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠頸動脈血栓形成時間的影響 與正常組比較，燮理糖腎組8、16g劑量組明顯延長了血栓形成時間，表明燮理糖腎顆粒有良好改善微循環(huán)作用。見表5。

表1 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血液生化的影響（±s）Tab. 1 Effects of Xieli Tangshen granules on blood biochemistry in rats with insulin resistance（±s）

表1 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血液生化的影響（±s）Tab. 1 Effects of Xieli Tangshen granules on blood biochemistry in rats with insulin resistance（±s）

注：與假手術組比較，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

（mU/L） ISI Cr （μmol/L）假手術組 10 5.15±0.53 3.65±0.44 34.79±3.38 -5.179±0.146 62.4±4.3模型組 10 26.02±.41** 6.76±0.95** 34.64±2.46 -6.773±0.292** 69.9±4.7**燮理糖腎組 16 10 15.49±.96##5.18±1.29##34.62±2.38 -6.254±0.241##71.0±6.4燮理糖腎組 8 10 16.89±.39##5.49±1.18#34.42±1.85 -6.324±0.293##71.8±6.9燮理糖腎組 4 10 19.25±.20 5.77±1.40 35.43±2.47 -6.425±0.499 70.8±6.5糖適平+洛汀新（15+2）mg 10 15.30±.12##4.71±1.07** 35.05±2.15 -6.232±0.332##71.4±9.5組別 劑量［生藥g/kg］ 動物數(shù) 血糖（mmol/L）HbA1c （μmol/L）FINS

表2 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠尿生化的影響（±s）Tab 2 Effects of Xieli Tangshen granules on urine biochemistry in rats with insulin resistance（±s）

表2 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠尿生化的影響（±s）Tab 2 Effects of Xieli Tangshen granules on urine biochemistry in rats with insulin resistance（±s）

注：與假手術組比較，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 劑量［生藥g/kg］ 動物數(shù) 尿量（mL/d） 尿蛋白（mg/d） Ucr（μmol/L） Ccr（mL/min）假手術組 - 10 7.9±2.5 11.84±02.71 13 752.0±3 384.5 1.14±0.26模型組 - 10 60.3±20.7** 36.15±08.65** 1 281.0±0 629.5** 0.69±0.17**燮理糖腎組 16 10 36.2±23.5#19.72±06.83##4 066.4±2 073.1##1.08±0.53##燮理糖腎組 8 10 42.8±11.3#26.91±07.09#2 529.0±0 540.4##1.01±0.20##燮理糖腎組 4 10 47.6±11.2 30.57±09.89 1 964.0±0 542.0#0.92±0.34糖適平+洛汀新（15+2）mg - 10 28.1±23.5##19.06±10.55##4 717.0±1 598.9##1.04±0.45#

表3 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血脂的影響（±s）Tab. 3 Effects of Xieli Tangshen granules on blood fat in rats with insulin resistance（±s）

表3 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血脂的影響（±s）Tab. 3 Effects of Xieli Tangshen granules on blood fat in rats with insulin resistance（±s）

注：與假手術組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 劑量［生藥g/kg］ 動物數(shù) CHO（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）假手術組 - 10 1.51±0.12 0.36±0.07 1.122±0.100 0.233±0.032模型組 - 10 1.88±0.48* 0.47±0.14* 0.633±0.241** 0.274±0.082燮理糖腎組 16 10 1.26±0.36 0.30±0.11#1.011±0.220##0.208±0.118燮理糖腎組 8 10 1.40±0.55 0.35±0.11#0.928±0.275#0.196±0.092燮理糖腎組 4 10 1.45±0.51** 0.35±0.12##1.018±0.245##0.217±0.109糖適平+洛汀新（15+2）mg - 10 1.67±0.28 0.45±0.12 0.954±0.128##0.241±0.074

表4 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血液黏度的影響（±s）Tab. 4 Effects of Xieli Tangshen granules on blood hemorheology in rats with insulin resistance（±s）

表4 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠血液黏度的影響（±s）Tab. 4 Effects of Xieli Tangshen granules on blood hemorheology in rats with insulin resistance（±s）

注：與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 劑量［生藥g/kg］ 動物數(shù) 全血黏度（mpa·s）7.5/s 18.8/s 37.5/s 75/s假手術組 - 10 5.34±0.60 3.29±0.49 2.93±0.43 2.63±0.42模型組 - 10 12.42±2.48** 6.94±1.39** 5.30±0.59** 4.46±0.42**夑理糖腎組 4 10 12.12±1.19 7.03±1.31 5.62±0.90 4.73±0.65夑理糖腎組 8 10 9.48±3.04#5.14±1.41#4.20±0.88##3.64±0.71##夑理糖腎組 16 10 8.52±2.07##4.73±1.26##4.02±0.85##3.51±0.55##糖適平+洛汀新（15+2）mg - 10 9.66±2.44#5.40±0.96#4.42±0.77##3.88±0.49##

表5 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠頸動脈血栓形成時間的影響（±s）Tab. 5 EffectsofXieliTangshengranulesonthethrombosis in carotid artery in rats with insulin resistance（±s）

表5 燮理糖腎顆粒對胰島素抵抗大鼠頸動脈血栓形成時間的影響（±s）Tab. 5 EffectsofXieliTangshengranulesonthethrombosis in carotid artery in rats with insulin resistance（±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別 劑量（g生藥/kg） 動物數(shù) 血栓形成時間（s）正常組 - 10 596.3±81.3糖腎燮理組 16 10 735.7±109.8**糖腎燮理組 8 10 698.6±107.4*糖腎燮理組 4 10 641.7±96.2復方丹參組 4 g藥粉/kg 10 719.5±124.8*

3 討論

2型糖尿病患者普遍存在高黏血癥、高脂血癥和微循環(huán)障礙［5］。這無疑使患者在高血糖毒性所致血管內(nèi)皮損傷之上更增添了心血管疾病發(fā)生的危險因素［6］。糖尿病腎病是2型糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎?。‥SRD）的首要原因［7］。

中醫(yī)認為高黏血癥、高脂血癥、微循環(huán)障礙與患者脾腎陽氣虛衰，溫煦、推動能力受損，產(chǎn)生痰飲、瘀血有關，2型糖尿病腎病患者多表現(xiàn)為氣陰兩虛和陰陽俱虛兼痰瘀阻滯腎絡型［8-9］，這也顯示痰飲、瘀血阻滯與高脂血癥、高黏血癥、微循環(huán)障礙在病理上的相關性［10］。腎臟藏精泄?jié)峁δ苁軗p，與痰瘀阻絡的并發(fā)癥密切相關的機理探討［11］。生理上，中醫(yī)認為腎的功能主要表現(xiàn)為藏精泄?jié)醿煞矫?。藏精是指腎寓真陰（命門之水）和涵真陽（命門之火），使腎能滋五臟之陰，發(fā)五臟之陽，所以腎藏精是臟腑功能活動的物質(zhì)基礎。腎精貯藏和轉輸正常，則五臟元真通暢，氣血相續(xù)不絕。泄?jié)崾侵溉梭w水液經(jīng)腎氣的蒸化作用分清泄?jié)?，清者回吸收，由脾氣的轉輸作用、經(jīng)三焦水道上騰于肺，重新參與水液代謝，而濁者則為尿液，通過腎與膀胱之氣的推動作用排出體外。可見腎臟陽氣的溫煦、推動作用是腎臟分清泄?jié)岬幕A，所以《中藏經(jīng)》說：“腎氣壯則水還于海，腎氣虛則水散于皮。”《類經(jīng)·藏象類》也說：“元氣足則運化正常，水道自利?！毙?jié)岜Ｕ狭伺K腑功能的正常進行，否則，濁邪潴留體內(nèi)，會導致升降失司，三焦壅塞，濁邪或外溢肌膚，或內(nèi)犯臟腑，動風、迫血，變證峰起。病理上，腎陽虛衰不但嚴重損害了腎臟藏精、納氣的功能，同時也使腎主水、司調(diào)節(jié)水液代謝的功能受損。腎虛，三焦氣化不行，氣脈閉阻，津液不得轉輸而變生痰飲，所以《醫(yī)碥·痰飲》說：“腎火虛，則水泛為痰?！贝送?，除了水谷精微能化生營血外，腎精生髓化血也是血液生化的重要條件，所以《類經(jīng)·藏象類》說：“精足則血足?！蹦I虛藏精受損，不但使生血不足，并且因元氣不足而使血行滯緩而產(chǎn)生瘀血，因此《脈因證治·腰痛》說：“腎虛……故使氣結不行，血停不禁……”《醫(yī)林改錯》也說：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀?！?/p>

總之，2型糖尿病時，由于腎氣受損，使三焦氣化不行，氣脈閉阻，津液不行，營衛(wèi)不清，氣之敗濁而產(chǎn)生痰飲、瘀血，成為腎虛發(fā)生的病理因素，加重了高血糖毒性基礎上的心血管損害。

鑒于2型糖尿病腎病多因氣陰兩虛或陰陽俱虛并兼有痰飲、瘀血阻滯腎絡［12］，病位在腎，所以本研究以腎主藏精泄?jié)峁δ転槔碚摶A，采用補腎泄?jié)岬闹委煼▌t，組方夑理糖腎顆粒，觀察對胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠高黏血癥、高脂血癥及微循環(huán)障礙的影響，借以了解從腎論治、補腎泄?jié)岱椒▽?型糖尿病腎病患者痰飲、瘀血阻滯腎絡病理因素的干預作用，為2型糖尿病腎病及其他心血管并發(fā)癥防治提供實驗基礎［13-15］。

補腎泄?jié)岱ㄖ委?型糖尿病腎病，也有著確切的現(xiàn)代醫(yī)學基礎。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同共轉體（SGLTs）的發(fā)現(xiàn)和其抑制劑的應用，讓我們了解了腎臟在糖代謝中的重要作用，并開啟了不依賴胰島素的新型抗糖尿病藥物治療的新領域。SGLTs抑制劑抑制了近端腎小管對糖的重吸收，從而使血糖水平降低，減輕了高血糖毒性對人體的損害［16］。SGLTs的發(fā)現(xiàn)也為中醫(yī)從腎論治糖尿病提供了現(xiàn)代醫(yī)學依據(jù)。

鈉-葡萄糖共轉運子是一大族膜蛋白，參與轉運葡萄糖、氨基酸、維生素和離子通過小腸上皮細胞和腎近曲小管，其中，低容量、高親和性的SGLT1主要在胃腸表達，完成葡萄糖吸收；高容量、低親和性SGLT2在腎近曲小管S1段表達，以鈉-葡萄糖1∶1比率轉運葡萄糖，介導了90%腎小球濾過葡萄糖的重吸收，通過Na+-K+-ATP酶提供能量，以主動方式逆濃度梯度將濾過的葡萄糖主動轉入腎小管細胞［17］。研究表明，選擇性抑制SGLT1能劑量依賴性地減少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，有助于糖尿病的血糖控制［18］。

血糖本是水谷精微，是人體化生氣血津液的物質(zhì)基礎，藏于腎則為精，而使人有生長壯老已的生命現(xiàn)象。但是，如果血糖過高則為浸淫人體的致病之邪，其道理有如《金匱要略·臟腑經(jīng)絡先后病脈證第一》所言：“風氣雖能生萬物，亦能害萬物，如水能浮舟，亦能覆舟?！彼?，現(xiàn)代醫(yī)學把糖尿病高血糖所致?lián)p害稱之為高血糖毒性作用。血糖超過了腎糖閾則從尿中排出，而出現(xiàn)尿糖。高血糖對腎的損害導致了腎失封藏，精微下泄，敗出尿竅而出現(xiàn)蛋白尿。所以，2型糖尿病隨著病理的發(fā)展、腎臟的藏精、泄?jié)峁δ苁軗p，“濁陰出下竅”，排出的尿糖、尿蛋白已非人之精血，而是病理的敗濁之氣了［19］。

本實驗研究表明，以腎藏精、泄?jié)釣槔碚摶A，以補腎泄?jié)釣橹委煼▌t的組方-夑理糖腎顆粒，對胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠有調(diào)脂、改善血液黏度和微循環(huán)的作用，并印證了補腎泄?jié)岱▽?型糖尿病腎病患者痰飲、瘀血阻滯腎絡病理因素有干預作用，為2型糖尿病腎病及其他心血管并發(fā)癥防治提供了實驗基礎［20］。

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（本文編輯：馬 英，于春泉）

Experimental study of Xieli Tangshen granules on the high viscosity and high fat microcirculation disturbance in rats with 2 type diabetic nephropathy

CHAI Xia1，SU Wen-di2，QIN Li2，ZHAO Peng1，ZHANG Bo-lin1
（1. Department of Department Traditional Chinere Medicine，The First Hospital of Tianjin，Tianjin 300232，China；2. Department of Endocrinology，The First Hospital of Tianjin，Tianjin 300232，China；3.Liver Disease Research Institution，The First Hospital of Tianjin，Tianjin 300232，China）

Abstract:［Objective］Taking Bushen Xiezhuo as the theoretical basis，using Bushen Xiezhuo Huayu method preparation Xieli Tangshen granule，and to observe the effects of it on high fat，high viscosity and microcirculation in insulin resistance with diabetic nephropathy rats.［Methods］The left kidney of rat was excised，and the rats were fed with high glucose and high fat diet for six weeks. Then，randomly divided into six groups：sham operation group，model group，three different dose groups，and positive control group. Next，detect rats blood glucose，glycosylated hemoglobin（HbA1c），blood and urine，urinary protein，creatinine clearance rate of indicators and observe effect of Xieli Tangshen granules on the carotid artery thrombus formationof rats.［Results］Compared with sham operation group，blood glucose，HbA1c，serum lipid，blood viscosity and urine protein increased in the model group，and insulin sensitivity index（ISI）and creatinine clearance rate decreased，which indicated that insulin resistance diabetic nephropathy model was established，and was accompanied by high cholesterol. Compared with the model group，Xieli Tangshen granules 8，16 g crude drug dosage group，the levels of blood glucose，HbA1c，TG，whole blood viscosity decreased obviously，urinary protein decreased，creatinine clearance rate increased and extension the carotid artery thrombus formation time.［Conclusion］Xieli Tangshen granules can lower blood glucose and improve ISI and protect renal function and can decrease viscosity，blood fat and extend the carotid artery thrombus formation time on rats with insulin resistance diabetic nephropathy，and the results suggest that the drug has cardiovascular protective effect.

Key words：Xieli Tangshen granule；diabetic nephropathy；insulin resistance；high viscosity；hyperlipemia；microcirculation disturbance

中圖分類號：R587.2

文獻標志碼：A

文章編號：1672-1519（2016）01-0026-05

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.01.07

*基金項目：全國名老中醫(yī)傳承工作室自選課題。

作者簡介：柴 霞（1972-），女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結合糖尿病、肝病等內(nèi)科病的臨床與研究。

收稿日期：（2015-08-14）