強肌健力法在胸腺擴大切除治療重癥肌無力中的應用研究

王繼勇，劉艷中，郭亞雄，楊明，沈春輝，吳志鈺，孫志佳，汪真輝

（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院胸心外科，廣東廣州　510405）

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強肌健力法在胸腺擴大切除治療重癥肌無力中的應用研究

王繼勇，劉艷中，郭亞雄，楊明，沈春輝，吳志鈺，孫志佳，汪真輝

（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院胸心外科，廣東廣州510405）

摘要：【目的】探討術前應用強肌健力法是否可減少重癥肌無力（MG）術后危象的發(fā)生，研究中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR）與強肌健力法運用之間是否存在相關聯系，以及該指標是否有預測MG術后療效的價值?！痉椒ā炕仡櫡治鰪V州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2011年11月至2015年1月符合條件的44例行胸腺擴大切除術的MG患者的臨床資料，根據術前服藥情況分為強肌健力組及常規(guī)治療組，比較2組術后MG危象發(fā)生率及術前術后NLR變化情況?！窘Y果】共入組44例患者，其中強肌健力組24例，常規(guī)治療組20例。術后出現MG危象共3例，其中強肌健力組1例，常規(guī)治療組2例，術后MG危象總發(fā)生率為6.82%，低于國內外同期水平。3例危象患者均通過呼吸機機械通氣順利康復出院。強肌健力組術后NLR水平明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.05）?！窘Y論】強肌健力法可減少MG患者術后危象的發(fā)生率，但因本研究為回顧性研究，且樣本量較少，其有效性仍需大樣本的隨機對照試驗加以驗證。

關鍵詞：重癥肌無力；胸腺擴大切除術；重癥肌無力危象；強肌健力法

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種以骨骼肌無力為主要臨床表現的自身免疫性疾病，胸腺組織內的免疫調節(jié)紊亂與本病的發(fā)生有密切的關系，胸腺擴大切除術也成為治療MG的重要手段。術后重癥肌無力危象（postoperative myasthenic crisis，POMC）即因手術創(chuàng)傷及肺部感染等因素誘發(fā)肌無力癥狀的加重進而需要呼吸機支持，POMC的發(fā)生率約為12%～34%［1］，臨床缺乏有效的術前術中預防措施。強肌健力方系鄧鐵濤教授在補中益氣湯的基礎上并結合多年治療MG的經驗研制而成，旨在益中氣、補五臟。該方治療MG療效確切，藥理學及動物實驗研究提示其不僅有減少相關炎癥因子的產生，增強機體免疫力，同時有增強膈肌運動的功效。因膈肌運動承擔呼吸做功的45%，故設想術前應用強肌健力方有可能會有效減少POMC發(fā)生的風險。

中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）是一個新的臨床觀察指標，最近研究認為其與臨床炎癥反應的存在有著密切的關系，部分研究提示MG系一種慢性自身炎癥反應，故本研究將探索性研究本指標在MG術前術后的一系列變化，同時研究強肌健力法的運用是否可影響MG患者NLR指標的變化?，F回顧分析本院2011年11月至2015年1月符合條件的44例行胸腺擴大切除術的MG患者的臨床資料，具體報道如下。

1　病例資料

1.1病例來源及分組本研究為回顧性研究，病例來源于2011年11月至2015年1月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院行胸腺擴大切除術的重癥肌無力患者，共計44例。根椐術前有無堅持服用強肌健力中藥而分為強肌健力組24例及常規(guī)治療組20例。

1.2診斷標準參考第五屆全國神經免疫學術會議制定的《重癥肌無力診斷和治療中國專家共識》［2］的診斷標準：（1）臨床特點：特定的橫紋肌群通常以眼外肌受累最為常見，肌無力癥狀有晨輕暮重，活動后加重，休息后緩解的臨床特點。（2）藥理學特點：即新斯的明試驗陽性。（3）電生理特點：在神經電生理上則表現為低頻重復電刺激波幅遞減，幅度在10%或15%以上。單纖維肌電圖檢測到的“顫抖”增寬，伴有或不伴有阻滯。（4）血清學特點：抗乙酸膽堿受體抗體（Anti-AChR Ab）測定陽性，則可協助診斷。（5）免疫病理學特點：在神經肌肉接頭處的突觸后膜皺褶減少，有功能的乙酰膽堿受體明顯減少，亦有助于確診。具備以上任意兩條即可做出明確診斷。

1.3臨床分型重癥肌無力的臨床分型參照美國重癥肌無力協會（MGFA）2000年的分型標準［3］，具體見表1。

1.4納入標準①符合重癥肌無力診斷標準；②住院治療行胸腺擴大切除術的患者。

表1　重癥肌無力的臨床分型Table 1 Clinical grading of myasthenia gravis

2　研究方法

2.1試驗設計本研究為回顧性研究，通過術前有無服用強肌健力中藥進行分組?；颊呔行叵贁U大切除術。術前服用強肌健力膠囊或強肌健力中藥（強肌健力方為本院協定處方，主要由黃芪、五指毛桃、黨參、當歸、白術、升麻、柴胡、陳皮、甘草等藥物組成）1周以上者納入強肌健力組，不符合強肌健力組的（包括術前服用強肌健力膠囊或強肌健力中藥不足1周的）均納入常規(guī)治療組。

2.2觀察指標

2.2.1一般資料記錄患者的姓名、性別、年齡、發(fā)病時的年齡、病史的長短、臨床分型及有無甲狀腺功能異常病史等。

2.2.2術前治療情況詳細記錄患者術前服用中藥的時間，是否服用激素及用量，既往有無MG危象病史等。

2.2.3生化指標記錄2組患者術前、術后第1天血液分析中的中性粒細胞數目（neutrophil，NEU），中性粒細胞比值（neutrophil percentage，NEU%），淋巴細胞數目（lymphocyte，LYM），中性粒細胞與淋巴細胞數比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）。2.2.4術后治療情況及危象發(fā)生率記錄2組病例手術的日期、手術時間、手術方式、術后出現MG危象的時間、出院時間及術后MG危象的發(fā)生例數。2.3統(tǒng)計方法采取SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數據進行統(tǒng)計處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，自身前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用Χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3　結果

3.12組患者一般臨床資料比較表2結果顯示：2組患者的性別、發(fā)病年齡、入院年齡、手術時間、合并甲狀腺功能異常情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但2組患者的病史長短比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），即強肌健力組患者的平均病史為82個月，而常規(guī)治療組的平均病史為36個月，從客觀上解釋，原因應該是病史越長越促使患者尋求中醫(yī)藥治療。

表2　2組患者一般臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data of both groups?。ā纒）

表2　2組患者一般臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data of both groups?。ā纒）

①P＜0.05，與常規(guī)治療組比較

組別強肌健力組常規(guī)治療組N 24 20 N發(fā)病年齡/歲25.58±16.23 29.10±14.62 N入院年齡/歲32.29±13.59 32.35±14.54 t病史/月82.58±92.73①36.85±43.63 t手術時間/min 132±29.58 141±40.72 N男/N女4/20 7/13 N合并甲功異常44

3.22組患者危象發(fā)生情況比較表3結果顯示：

強肌健力組出現1例危象患者，危象發(fā)生率為4.16%，常規(guī)治療組出現2例危象患者，危象發(fā)生率為10.00%，2組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究總的危象發(fā)生率為6.82%，明顯低于同期國內外水平。

表3　2組患者危象發(fā)生率比較Table 3 Comparison of postoperative myasthenic crisis incidence of both groups

3.3出現危象與未出現危象患者的術后住院時間比較表4結果顯示：出現危象組的平均住院時間為13.33 d，較未出現危象組的6.70 d顯著延長，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），說明出現肌無力危象不僅會延長術后住院時間，同時還增加患者的痛苦和總的住院費用。

表4　出現危象與未出現危象患者的術后住院時間比較Table 4 Comparison of postoperative hospitalization days of patients with or without myasthenic crisis（±s）

表4　出現危象與未出現危象患者的術后住院時間比較Table 4 Comparison of postoperative hospitalization days of patients with or without myasthenic crisis（±s）

注：術后住院時間，指患者從手術到出院的時間；①P＜0.01，與未出現危象組比較

組別出現危象組未出現危象組N33 9 t術后住院時間/d 13.33±1.15①6.70±2.37

3.42組患者術前服用激素的情況比較表5結果顯示：2組患者服用激素情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5　2組患者術前服用激素的情況比較Table 5 Comparison of the patients with or without preoperative oral medication of prednisolone n（p/%）

3.52組患者術前術后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR比較表6結果顯示：術前，2組除LYM差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）外，其他指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后，2組各項指標均有所改善（P＜0.05），且強肌健力組在改善NLR、NEU%、LYM、LYM%方面均優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05）。

3.6術前口服激素與未口服激素患者術前術后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR比較表7結果顯示：術前口服激素患者的術前NLR、NEU水平均高于未口服激素患者（P＜0.05），其他指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后，術前口服激素患者與未口服激素患者的各項指標均有所改善（P＜0.05），但組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表6　強肌健力組與常規(guī)治療組術前術后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR比較Table 6　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of both groups before and after operation?。ā纒）

表6　強肌健力組與常規(guī)治療組術前術后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR比較Table 6　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of both groups before and after operation　（±s）

注：2組各有1例患者因術前中性粒細胞水平高于正常值而予以剔除；①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，與常規(guī)治療組比較

組別強肌健力組N常規(guī)治療組19 19 23 23時間術前術后術前術后NLR 1.69±0.64 13.46±7.59①②1.65±0.91 8.41±5.39①NEU 3.94±1.97 13.58±5.70①4.48±2.10 11.73±4.15①NEU% 54.60±10.80 84.72±8.90①②53.79±9.93 75.13±15.86①LYM 2.35±0.77②1.16±0.44①②2.88±0.80 1.79±0.97①LYM% 35.50±9.81 8.73±6.34①②37.07±9.43 12.90±6.59①

表7　術前口服激素與未口服激素患者術前術后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR比較Table 7　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of patients with or without oral use of prednisolone before operation?。ā纒）

表7　術前口服激素與未口服激素患者術前術后中性粒細胞、淋巴細胞及NLR比較Table 7　Comparison of neutrophil count，lymphocyte count and their percentage of patients with or without oral use of prednisolone before operation　（±s）

注：2例口服激素患者因術前中性粒細胞水平高于正常值而予以剔除；①P＜0.05，與術前比較；②P＜0.05，與未口服激素組比較

組別口服激素組N未口服激素組17 17 25 25時間術前術后術前術后NLR 2.01±0.98②10.85±7.21①1.45±0.48 11.40±7.13①NEU 5.40±2.43②13.79±6.18①3.36±1.15 12.03±4.17①NEU% 57.68±12.25 77.03±17.51①51.89±8.19 82.66±9.13①LYM 2.90±0.98 1.68±1.05①2.38±0.63 1.29±0.50①LYM% 33.62±11.71 11.25±6.96①37.98±7.52 10.18±6.64①

3.7病程與術前術后NLR水平相關性散點圖圖1～圖2結果顯示：患者病程長短與術前、術后NLR水平無明顯相關性。

圖1　病程（月數）與術前NLR相關性散點圖Figure 1 Correlation of preoperative NLR with the course of disease

圖2　病程（月數）與術后NLR相關性散點圖Figure 2 Correlation of postoperative NLR with the course of disease

4　討論

4.1POMC的發(fā)生率及危象因素POMC是MG術后的嚴重并發(fā)癥，國外最新研究提示術后危象的發(fā)生率為12%～34%［1］。有學者認為術前有肌無力危象病史的延髓型MG患者，術前AChR Ab水平高于100 mmol/L，術中失血量大于1 L均是POMC的獨立危險因素［1］。

4.2POMC的預防國內學者楊立信等［4］總結了58例行胸腺切除治療的MG患者的臨床資料發(fā)現，圍術期采用以免疫球蛋白靜滴為主的短期免疫治療，如術前3 d均給予免疫球蛋白靜滴，每天400 mg/kg，可明顯減少術后危象的發(fā)生。Yamada等［5］在對131例患者的回顧性研究中發(fā)現，術前應用高劑量潑尼松（100 mg/d）的患者的POMC發(fā)生率明顯低于常規(guī)對照組（2.9%vs 12.2%，P = 0.045），從而得出結論：術前口服大劑量潑尼松可有效預防POMC的發(fā)生。本研究結果提示：加大激素的服用量并不能有效預防POMC，故患者最大激素服量僅為40 mg/d。相比免疫球蛋白的昂貴價格及大劑量的激素副作用，中醫(yī)藥優(yōu)勢明顯。

4.3NLR指標的研究現狀NLR即中性粒細胞與淋巴細胞比值。炎癥在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。最近，越來越多的研究認為實體腫瘤更接近一種全身炎癥狀態(tài)，認為該比值對預測直腸癌、胃癌及非小細胞肺癌的術后療效有一定的價值［6］。高的NLR水平相比低的NLR水平往往預示著炎癥反應的存在。粒細胞主要由中性粒細胞及淋巴細胞構成，升高的中性粒細胞數量也因為腫瘤生長提供充足的環(huán)境而從另外一方面反映腫瘤的進展［7］。Jensen等［8］在對121例局限性腎癌患者的研究中發(fā)現，瘤內中性粒細胞的存在與腫瘤大小密切相關，是患者預后不良的獨立相關因素。同時，對于小細胞肺癌、黑色素瘤及結直腸癌患者來說，外周血中中性粒細胞水平升高，往往提示預后不良［9-11］。淋巴細胞與細胞凋亡及細胞因子的產生密切相關，細胞因子可通過免疫應答有效抑制腫瘤細胞的增殖及轉移［7］。最近研究［12］表明：對于正在行化學治療的乳腺癌患者來說，通過免疫治療，糾正存在的淋巴細胞減少癥，可有效改善患者的預后。Ege等［13］在對537例新發(fā)的未經治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的淋巴細胞數量的回顧性調查分析中發(fā)現，未經治療前患者的淋巴細胞總數大于1.4×109/L時，其總的生存時間明顯優(yōu)于低于此水平的患者。

He等［14］在對1410例鼻咽癌患者治療前的NLR及中性粒細胞、淋巴細胞百分比的回顧性調查分析中發(fā)現，高的中性粒細胞百分比、低的淋巴細胞百分比及高的NLR值均是預后不良的獨立因素。NLR亦可用來預測結直腸癌的術后生存情況，Chua等［15］認為出現轉移的結直腸癌患者如NLR＞5，則總體生存率明顯低于NLR＜5的患者，此類患者化療1個療程后，通過阻斷IL-6的抗體介導的抗炎治療可有效降低NLR水平，從而有效延長無進展生存率。Ding等［16］在對141例行手術治療的Ⅱ期結腸癌患者的回顧性研究中發(fā)現，術前NLR＞4的患者無進展生存率明顯劣于NLR＜4的患者，并以此提出NLR可用于術前是否需進行新輔助化療的輔助參考指標。Ohno等［17］在對250例行手術治療的非轉移性腎透明細胞癌的患者的術前術后NLR指標進行對比分析后發(fā)現，在術后10年無復發(fā)生存率方面，術前NLR低于2.7的患者有著明顯的生存優(yōu)勢。根椐術后NLR的大小，又可將術前NLR高于2.7的患者分為2組，術后NLR高于2.7的患者預后更好?？偟膩碚f，術前NLR的低水平及術后NLR的高水平均預示著良好的預后。

本研究中，強肌健力組患者表現出無論是術前還是術后的低淋巴細胞水平，宏觀上來講可能因其通過調節(jié)免疫水平而達到改善患者癥狀的臨床效果。MG患者術后的高NLR水平可能為預后良好的重要預測指標，但受現階段研究水平限制未能做出進一步解釋。

4.4研究存在的不足POMC發(fā)生率方面，強肌健力組的發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組，但受樣本量限制，兩者之間發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；此外，本研究為回顧性研究，難免存在主觀偏倚，故強肌健力方在防止POMC方面的有效性仍需大樣本的隨機對照試驗加以驗證。

4.5展望強肌健力方已被廣泛應用于MG的藥物治療中，同時在搶救MG危象患者方面也取得了確切的療效，POMC發(fā)生率約在12%～34%左右，重癥監(jiān)護及呼吸機的使用雖有效減少了危象后的病死率，但發(fā)生危象后患者往往需要氣管插管進行機械通氣，增加了患者的痛苦，延長了患者總的術后住院時間。如何通過術前藥物干預減少POMC的發(fā)生有著較大的臨床價值，強肌健力法或可成為較好的備選研究主體。強肌健力組相比常規(guī)對照組出現的高NLR現象絕非偶然，說明強肌健力法干預下的獨特特點，無論對今后強肌健力法的研究，還是對中性粒細胞與淋巴細胞比值的研究都將產生積極的意義。

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【責任編輯：陳建宏】

Effect of Muscle-strengthening Therapy on Myasthenia Gravis Patients After Extended Thymectomy

WANG Jiyong，LIU Yanzhong，GUO Yaxiong，YANG Ming，SHEN Chunhui，WU Zhiyu，SUN Zhijia，WANG Zhenhui
（Dept.of Thoracic Cardiovascular Surgery，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China）

Abstract：Objective To evaluate the effect of the preoperative use of muscle -strengthening therapy on preventing postoperative crisis of myasthenia gravis（MG）and on neutrophil lymphocyte ratio（NLR），and to explore the prognostic value of NLR for MG.Methods The detailed clinical data of 44 MG patients after extended thymectomy admitted from November of 2011 to January of 2015 were retrospectively reviewed.Patients were divided into observation group（24 cases）and control group（20 cases）.Both groups had extended thymectomy，and also the control group was given prednisolone orally and the observation group was treated with oral use of herbal medicine with the actions of strengthening spleen and muscle power.The clinical outcomes included postoperative myasthenic crisis incidence and NLR before and after operation.Results Postoperative myasthenic crisis occurred in 3 cases，and one was from the observation group and 2 were from the control group，with an overall incidence of 6.82%，which was lower than the oversea and domestic current level.The 3 cases of postoperative myasthenic crisis recovered and then discharged from the hospital after invasive mechanical ventilation.The postoperative NLR of observation group was higher than the control group（P＜0.05）.Conclusion The results indicated that muscle-strengthening therapy can decrease the incidence of postoperative myasthenic crisis.However，for the sample size was small，its effectiveness should be further verified by randomized clinical trial with large sample size.

Key words：myasthenia gravis；extended thymectomy；myasthenic crisis；muscle-strengthening therapy

中圖分類號：R746.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3213（2016）03 - 0293 - 06

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．002

收稿日期：2015-11-10

作者簡介：王繼勇（1971-），男，碩士，副主任醫(yī)師；E-mail：13802447736@139.com