復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

馬金麗，艾蘭·塔拉干，吳濤，陸明

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤一科，新疆烏魯木齊　830000）

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復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

馬金麗，艾蘭·塔拉干，吳濤，陸明

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤一科，新疆烏魯木齊830000）

摘要：【目的】系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性?！痉椒ā坑?jì)算機(jī)檢索維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI-CJFD）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)2005-2015年間有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。由2位研究者獨(dú)立評(píng)估納入研究的質(zhì)量，提取文獻(xiàn)資料，并采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析?！窘Y(jié)果】共納入19項(xiàng)RCTs，涉及病例1404例。Meta分析結(jié)果顯示：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的總有效率、生活質(zhì)量改善率及其改善骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、神經(jīng)毒性等的效果均優(yōu)于單純化療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，有效率和生活質(zhì)量的漏斗圖兩側(cè)均呈不對(duì)稱分布，可能存在發(fā)表偏倚。【結(jié)論】復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌可明顯提高近期療效，改善患者的生活質(zhì)量，且安全性較好。

關(guān)鍵詞：晚期結(jié)腸癌；晚期直腸癌；復(fù)方苦參注射液；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

近年來(lái)，隨著生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)結(jié)直腸癌人口數(shù)量逐年增長(zhǎng)。結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，死亡率排在惡性腫瘤的前列，尤其是晚期結(jié)直腸癌患者，調(diào)查顯示其中位生存期僅為4～5個(gè)月［1-2］。目前，對(duì)于晚期不能手術(shù)的結(jié)直腸癌患者，化療是延長(zhǎng)患者生存期的主要手段之一，臨床上常采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶組成的化療方案。然而，由于藥物具有一定的毒副作用，一部分患者因難以耐受而最終選擇放棄治療［3］。因此，通過(guò)輔助治療減輕化療的不良反應(yīng)，提高療效顯得尤為重要。隨著中醫(yī)藥研究在該領(lǐng)域的不斷深入，越來(lái)越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)將中西醫(yī)作為輔助治療在改善晚期結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量和減輕放療痛苦方面具有一定優(yōu)勢(shì)［4］。其中，復(fù)方苦參注射液在臨床上已廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌患者化療的輔助治療，其臨床療效得到廣大學(xué)者的認(rèn)可，但是目前還缺少對(duì)該藥系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。因此，本研究應(yīng)用Meta分析客觀評(píng)價(jià)在化療治療晚期結(jié)直腸癌過(guò)程中運(yùn)用復(fù)方苦參注射液的有效性和安全性，旨在明確復(fù)方苦參注射液的輔助療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），只要提及“隨機(jī)分組”的均可納入研究。

1.1.2研究對(duì)象（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查確診為Ⅲ、Ⅳ期結(jié)腸癌或直腸癌患者；生活質(zhì)量Karnofsky評(píng)分（KPS）≥50分；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖無(wú)明顯異常，無(wú)明顯化療禁忌癥。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；除復(fù)方苦參注射液以外還聯(lián)合使用了其他中藥；結(jié)直腸癌術(shù)后化療者。

1.1.3干預(yù)措施對(duì)照組采用單純化療進(jìn)行治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液輔助治療。

1.2結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)有2個(gè)。（1）近期療效采用世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定有效率：總有效率（RR）=CR（完全緩解）+PR（部分緩解）；（2）生活質(zhì)量采用Karnofsky評(píng)分（KPS）評(píng)價(jià)。次要指標(biāo)包括主要毒副反應(yīng)（采用WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、神經(jīng)毒性等）。

1.3文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI-CJFD）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤檢索。檢索中文關(guān)鍵詞包括晚期、大腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、復(fù)方苦參注射液、巖舒、巖舒注射液，英文檢索詞為advanced，colorectal cancer，carcinoma of colon，carcinoma of rectum，compound kushen injection，yanshu，compound Sophora flavescens injection，matrine。檢索年限為2005-2015。

1.4文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)估獲取所有文獻(xiàn)的

全文后，由2名研究人員按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)篩選合格的文獻(xiàn)按照提取表內(nèi)容進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，同時(shí)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式是否合理；（2）結(jié)果數(shù)據(jù)是否具有完整性；（3）是否運(yùn)用盲法；（4）是否實(shí)現(xiàn)分配隱藏。上述標(biāo)準(zhǔn)均為“是”者，表示低度偏倚，其質(zhì)量為“A”級(jí)；有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)為“不清楚”者，表示中度偏倚，其質(zhì)量為“B”級(jí)；有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)為“否”者，表示高度偏倚，質(zhì)量為“C”級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.2軟件。近期療效、生活質(zhì)量和安全性指標(biāo)均采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，然后根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果選擇相應(yīng)的Meta分析模型，無(wú)異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果參照檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得文獻(xiàn)379篇，閱讀標(biāo)題和摘要后刪除不合格文獻(xiàn)205篇和重復(fù)文獻(xiàn)36篇，剩下的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)行篩查，排除聯(lián)系作者但仍不能得到相應(yīng)數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)，最終得到19項(xiàng)RCTs，其中試驗(yàn)組涉及病例706例，對(duì)照組698例。

2.2納入研究的基本特征納入的19項(xiàng)研究［5-23］中，對(duì)照組均采用單純化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療。19項(xiàng)研究中的17項(xiàng)［5-8，11-23］觀察了臨床有效率，11項(xiàng)觀察了［6-8，12-17，20，22］生活質(zhì)量，11項(xiàng)［5，7-10，14-16，18-19，22］觀察了骨髓抑制指標(biāo)和胃腸道反應(yīng)指標(biāo)，8項(xiàng)［5，7-9，14，16，18，22］觀察了肝功能損傷指標(biāo)，5項(xiàng)［5，9，14，17-18］觀察了神經(jīng)毒性指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的19項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)［8，10，14，16，23］研究描述了隨機(jī)分組方法，所有研究均未提及分配方案以及盲法的實(shí)施，所有研究均無(wú)失訪記錄，15項(xiàng)研究對(duì)2組患者的一般資料進(jìn)行比較，15項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)估為B級(jí)，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1有效率（CR+PR）納入的19項(xiàng)文獻(xiàn)中共17項(xiàng)［5-8，11-23］研究報(bào)道了有效率指標(biāo)，其中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者624例，單純化療治療患者618例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.67，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示二者在有效率方面有顯著性差異［RR=1.34，95%CI（1.21，1.49），P＜0.00001］，見(jiàn)圖1。

表1　納入研究的基本特征Table 1 General data of the 19 included trials

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Methodological quality evaluation of the 19 included trials

2.4.2生活質(zhì)量納入的19項(xiàng)文獻(xiàn)中共11項(xiàng)［6-8，12-17，20，22］研究報(bào)道了生活質(zhì)量指標(biāo)，其中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者400例，單純化療治療患者394例；各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩種治療方案在生活質(zhì)量方面有顯著性差異［RR=1.79，95%CI（1.53，2.09），P＜0.01］，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖1　復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌療效比較的Meta分析Figure 1 Meta analysis of therapeutic effect of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖2　復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌患者其生活質(zhì)量改善比較的Meta分析Figure 2 Meta analysis of QOL of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

2.4.3主要毒副反應(yīng)（1）骨髓抑制：納入的19項(xiàng)文獻(xiàn)中共11項(xiàng)［5，7-10，14-16，18-19，22］研究報(bào)道了骨髓抑制指標(biāo)，其中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者416例，單純化療治療患者412例；各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.14，I2=33%），固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示二者在骨髓抑制方面有顯著性差異［RR=0.54，95%CI（0.46，0.64），P＜0.01］，見(jiàn)圖3。（2）胃腸道反應(yīng)：納入的19項(xiàng)文獻(xiàn)中共11項(xiàng)［5，7-10，14，16-19，22］研究報(bào)道了胃腸道反應(yīng)指標(biāo)，其中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者428例，單純化療治療患者428例；各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=20%），固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示二者在胃腸道反應(yīng)方面有顯著性差異［RR=0.58，95%CI（0.48，0.70），P＜0.01］，見(jiàn)圖4。（3）肝功能損傷：納入的19項(xiàng)文獻(xiàn)中共8項(xiàng)研究［5，7-9，14，16，18，22］報(bào)道了肝功能損傷指標(biāo)，其中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者328例，單純化療治療患者328例；各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.19，I2=30%），固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示二者在肝功能損傷方面有顯著性差異［RR=0.43，95% CI（0.34，0.56），P＜0.01］，結(jié)果見(jiàn)圖5。（4）神經(jīng)毒性：納入的文獻(xiàn)中共5項(xiàng)［5，9，14，17-18］研究報(bào)道了神經(jīng)毒性指標(biāo)，其中復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者195例，單純化療治療患者197例；各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示二者在神經(jīng)毒性方面有顯著性差異［RR=0.64，95%CI（0.46，0.89），P＜0.01］，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖3　復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌患者其骨髓抑制情況比較的Meta分析Figure 3 Meta analysis of myelosuppression of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖4　復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌患者其胃腸道反應(yīng)情況比較的Meta分析Figure 4 Meta analysis of gastrointestinal reaction of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖5　復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌患者其肝功能損傷情況比較的Meta分析Figure 5 Meta analysis of hepatic dysfunction of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

2.5發(fā)表偏倚分析對(duì)納入研究的有效率和生活質(zhì)量進(jìn)行偏倚漏斗分析，以RR為橫坐標(biāo)，log［RR］為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示有效率和生活質(zhì)量的漏斗圖兩側(cè)均呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)果見(jiàn)圖7、圖8。

圖6　復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期結(jié)直腸癌患者其神經(jīng)毒性情況比較的Meta分析Figure 6 Meta analysis of neurotoxicity of compound matrine injection combined with chemotherapy and chemotherapy alone in treating advanced colorectal cancer

圖7　納入的17項(xiàng)研究有效率的偏倚漏斗圖Figure 7 Bias plot of the therapeutic effect analysis of the included 17 trials

圖8　納入的11項(xiàng)研究生活質(zhì)量的偏倚漏斗圖Figure 8 Bias plot of the QOL analysis of the included 11 trials

3　討論

對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者的治療，以?shī)W沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案是這部分癌患者主要的治療手段之一，但是化療藥物的不良反應(yīng)多且較難耐受，因而有較多的患者中途被迫放棄化療。近年來(lái)，大量的臨床研究表明，在化療的基礎(chǔ)上采用具有低毒性的中醫(yī)藥輔助治療晚期結(jié)直腸癌優(yōu)勢(shì)凸顯，主要體現(xiàn)在：（1）增強(qiáng)療效，患者癥狀改善明顯；（2）減輕化療藥物的毒副反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量；（3）增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高患者的化療耐受力［24］。復(fù)方苦參注射液是目前廣泛用于臨床輔助化療治療的抗腫瘤復(fù)方中藥制劑，其組成為苦參、白茯苓、靈芝、五靈脂和何首烏等。縱觀現(xiàn)有研究，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的研究大部分存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、納入研究標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問(wèn)題，尤其是缺乏大樣本多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，導(dǎo)致該藥的臨床療效未能得到公認(rèn)。因此，本研究對(duì)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌近期療效和安全性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示與采用單純化療治療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物可提高晚期結(jié)直腸癌治療的近期療效，改善生活質(zhì)量，同時(shí)還能降低化療藥物引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)毒性、肝功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者化療的耐受力。

本研究也發(fā)現(xiàn)一些可能影響上述結(jié)果可靠性的問(wèn)題：（1）納入的文獻(xiàn)中缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)，其中包含4篇低質(zhì)量文獻(xiàn)，這可能導(dǎo)致一定的偏倚（如選擇性偏倚、實(shí)施性偏倚、期望性偏倚），從而影響結(jié)果的可信度。（2）對(duì)納入研究的有效率和生活質(zhì)量進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示兩個(gè)指標(biāo)均可能存在發(fā)表性偏倚，即部分陰性結(jié)果尚未發(fā)表，可能存在夸大聯(lián)合治療效果。（3）本研究?jī)H以英文及中文作為檢索語(yǔ)言，未對(duì)其他語(yǔ)種文獻(xiàn)進(jìn)行檢索且最終納入的文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，缺乏國(guó)外相關(guān)數(shù)據(jù)，可能存在一定的發(fā)表偏倚。（4）納入的各研究的給藥劑量、化療方案、治療周期不盡相同，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定的影響。

本研究結(jié)果提示：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌在近期有效率、生活質(zhì)量改善、降低化療藥物引起的不良反應(yīng)方面均優(yōu)于單純化療。但由于這些文獻(xiàn)觀察時(shí)間較短，長(zhǎng)期療效尚待高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，需要開(kāi)展更多大樣本多中心臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效和安全性。

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【責(zé)任編輯：賀小英】

Systematic Analysis of Compound Matrine Injection Combined with Chemotherapy in Treating Advanced Colorectal Cancer

MA Jinli，AILAN·Talagan，WU Tao，LU Ming
（Dept.of Tumor，Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000 Xinjiang，China）

Abstract：Objective To review the clinical effect and safety of compound matrine injection combined with chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer.Methods Randomized clinical trials（RCT）of compound matrine injection combined with chemotherapy in treating advanced colorectal cancer were retrieved from the databases of VIP，Wanfang，CNKI-CJFD，CBM，and PubMed in the year of 2005-2015.Quality of the included study was evaluated by two individual researcher，and Meta -analysis was carried out with RevMan5.2.Results Nineteen RCTs were included，involving 1 404 cases.Meta-analysis results indicated that compound matrine injection combined with chemotherapy had better effect on improving total effective rate，rate of improving the quality of life（QOL），myelosuppression，gastrointestinal reaction，hepatic dysfunction，and neurotoxicity than the chemotherapy alone，and the difference being significant（P＜0.01）.Conclusion Compound matrine injection combined with chemotherapy is effective on improving the short-term curative effect and QOL，and is safe in the treatment of advanced colorectal cancer.

Key words：advanced colonic cancer；advanced rectal cancer；Compound matrine injection；Meta analysis

中圖分類號(hào)：R735.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3213（2016）03 - 0425 - 07

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．032

收稿日期：2015-10-15

作者簡(jiǎn)介：馬金麗（1975-），女，博士研究生，副主任醫(yī)師；E-mail：zhenhane@163.com

基金項(xiàng)目：新疆自治區(qū)衛(wèi)生廳青年科技人才專項(xiàng)（編號(hào)：2009Y10）；新疆醫(yī)科大學(xué)科研創(chuàng)新基金（編號(hào)：2007B08）