慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治研究進(jìn)展

吳逸如，劉 莎，劉文虎

·新進(jìn)展·

慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治研究進(jìn)展

吳逸如，劉 莎，劉文虎

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，首都醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)系

【摘要】慢性腎臟病患者丙型肝炎病毒感染率較普通人群高，在發(fā)達(dá)國(guó)家，慢性腎臟病患者丙型肝炎病毒感染率為7%～40%。丙型肝炎病毒感染增加了慢性腎臟病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，有效的抗病毒治療可以改善此類(lèi)患者的預(yù)后。然而，慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治較復(fù)雜，目前缺乏診療經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)對(duì)慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎患者的診治做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腎疾病；丙型肝炎,慢性；抗病毒藥；綜述文獻(xiàn)(主題)

吳逸如，劉莎，劉文虎.慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(15)：1833-1836.[www.chinagp.net]

Wu YR,Liu S,Liu WH.Research progress of chronic kidney disease combined with chronic hepatitis C[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1833-1836.

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)尤其是維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者常見(jiàn)的合并癥，是導(dǎo)致CKD患者肝臟損傷最常見(jiàn)的原因。輸血、反復(fù)穿刺、營(yíng)養(yǎng)狀況差等原因?qū)е翪KD患者丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染率較普通人群明顯升高，在發(fā)達(dá)國(guó)家，CKD患者HCV感染率為7%～40%[1-2]。盡管對(duì)于MHD患者，HCV相關(guān)的肝臟疾病大多是無(wú)癥狀的，肝臟的相關(guān)并發(fā)癥也是CKD尤其是終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)合并HCV感染患者的重要死因之一[3]?？共《局委熆梢愿纳拼祟?lèi)患者的預(yù)后，然而，與普通人群相比，CKD合并CHC的診治相對(duì)復(fù)雜，診療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏[3]，本文就CKD合并CHC患者的診治做一綜述。

1CHC

1.1CHC的病原學(xué)及流行病學(xué)HCV屬于黃病毒科，為單股正鏈RNA病毒，易變異。HCV-RNA只有一個(gè)開(kāi)放讀框，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。HCV目前可分為6個(gè)基因型，每個(gè)基因型又分為不同亞型。HCV1b基因型和HCV2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以HCV1b基因型為主。該病毒抵抗力差，100 ℃ 5 min或60 ℃ 1 h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活該病毒[4]。

CHC呈全球流行趨勢(shì)，是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家終末期肝病最主要的原因[5]。目前，全球HCV感染率為3%，HCV患者約有1.7億[4]。HCV的傳播途徑包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播，因此加強(qiáng)血制品的管理及性教育等可以有效降低HCV感染率[4]。

1.2丙型肝炎的自然史感染HCV后1～3周，在外周血可檢測(cè)到其RNA，在急性感染出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，僅50%～70%的患者出現(xiàn)抗-HCV抗體陽(yáng)性，3個(gè)月后約90%患者抗-HCV抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)[6]。病毒血癥持續(xù)超過(guò)6個(gè)月者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為50%～90%[6]。感染HCV 20～30年后肝纖維化發(fā)生率為10%～20%，而肝硬化后肝癌年發(fā)生率為1%～5%，肝功能不全的年發(fā)生率為3%～6%，一旦發(fā)生肝功能不全，患者病死率為15%～20%[6]。

1.3CHC的治療2014年歐洲肝病學(xué)會(huì)提出的HCV感染診治指南指出，所有初治和經(jīng)治的代償期患者均應(yīng)接受抗病毒治療，其中有中度到重度肝纖維化(Metavir評(píng)分為F2～F4)或者有HCV相關(guān)肝外表現(xiàn)者，應(yīng)立即治療；而對(duì)于無(wú)或有輕度肝纖維化(Metavir評(píng)分為F0～F1)者，可綜合評(píng)估患者一般狀況、感染情況、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及有無(wú)其他合并癥等因素后，擇期或立即治療。若擇期治療，必須定期評(píng)估病情，一旦發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展須立即開(kāi)始治療[5]。

感染HCV后一般病情進(jìn)展緩慢，抗病毒治療療效評(píng)價(jià)多采用短期的臨床指標(biāo)，包括病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答與肝組織學(xué)應(yīng)答等指標(biāo)。其中病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)中的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)是評(píng)價(jià)抗病毒治療療效的最主要指標(biāo)。SVR是指治療結(jié)束時(shí)HCV-RNA載量小于最低檢測(cè)值，停藥隨訪(fǎng)24周HCV-RNA載量仍小于最低檢測(cè)值。病毒基因型與基線(xiàn)核酸載量是影響患者抗病毒治療療效的兩個(gè)最重要的因素。聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林是目前治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)方案，且約65%的患者可達(dá)到SVR[7]。對(duì)于無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，近年來(lái)新興的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)為此類(lèi)患者的治療提供了更多的選擇[8-10]。目前上市和在研的DAAs主要包括3類(lèi)，即NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白酶抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑[11]。DAAs的上市為難治性CHC及不能耐受干擾素的患者提供了新的治療選擇，提高了抗病毒治療的療效。2014年歐洲肝病學(xué)會(huì)已將DAAs納入CHC的基礎(chǔ)治療，根據(jù)不同的基因型選擇不同的DAAs聯(lián)合或不聯(lián)合干擾素及利巴韋林,大部分的患者可達(dá)到SVR[5]。然而目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)上市的DAAs，盡管可以外購(gòu)，但其費(fèi)用昂貴，因此目前我國(guó)尚未普及。

2CKD合并CHC

2.1CKD合并CHC患者的預(yù)后CKD患者HCV感染率較普通人群高，透析患者尤為明顯[12]。DOPPS研究納入308個(gè)透析中心共8 615例透析患者，發(fā)現(xiàn)平均13.5%的患者合并CHC，不同國(guó)家不同透析中心發(fā)病率不同，其與每個(gè)透析中心及國(guó)家的經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生水平相關(guān)[2]。CKD患者與普通人群類(lèi)似，HCV感染通常沒(méi)有急性癥狀且疾病進(jìn)展緩慢，大多數(shù)情況下通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)。CHC自愈率低，在MHD患者中，HCV-RNA自發(fā)清除率僅為1%，大多數(shù)患者一經(jīng)感染即持續(xù)存在HCV[13]。

HCV感染可以增加透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道稱(chēng)，ESRD合并HCV感染者死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率為1.35，而對(duì)于此類(lèi)患者，肝臟疾病是其最常見(jiàn)的死因[3]。最近的一項(xiàng)Meta分析綜合了14項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HCV感染可以增加MHD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。然而，有學(xué)者認(rèn)為，與普通CHC患者相比，ESRD合并CHC患者肝臟并發(fā)癥的進(jìn)展更慢。該學(xué)者觀察了189例CHC合并血液透析患者(試驗(yàn)組)與單純CHC患者(對(duì)照組)，兩組患者年齡無(wú)差異，隨訪(fǎng)4～23年后，試驗(yàn)組未出現(xiàn)肝纖維化，而對(duì)照組25%患者出現(xiàn)肝纖維化，兩組有差異[14]，另一項(xiàng)研究也支持該觀點(diǎn)[15]?？梢?jiàn)，盡管對(duì)于CHC患者而言，若合并ESRD則其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，但發(fā)展為終末期肝病的速度減慢。這一現(xiàn)象的原因目前尚不清楚，可能因?yàn)槟蚨景Y患者HCV-RNA載量較非尿毒癥患者低[16]，也有學(xué)者認(rèn)為其與病毒微粒進(jìn)入透析液、黏附于透析膜進(jìn)而激活宿主的抗病毒免疫反應(yīng)相關(guān)[17]。

2.2CKD合并CHC患者的預(yù)防及監(jiān)測(cè)為了控制CKD尤其是血液透析患者CHC的高發(fā)病率，各個(gè)指南關(guān)于CHC的預(yù)防均提出要合理應(yīng)用注射類(lèi)藥物、透析機(jī)器嚴(yán)格消毒及注意手衛(wèi)生等，最重要的是，要定期監(jiān)測(cè)抗-HCV抗體。2008年KDIGO指南關(guān)于CHC患者的管理指出，推薦所有CKD尤其是CKD 5期患者進(jìn)行HCV感染相關(guān)檢測(cè)，強(qiáng)烈建議ESRD患者開(kāi)始第一次透析前或更換透析中心時(shí)監(jiān)測(cè)HCV感染相關(guān)指標(biāo)，而對(duì)于未透析CKD患者其推薦等級(jí)弱。至于監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，KDIGO指南建議，抗-HCV抗體或HCV-RNA均可作為最初的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，具體根據(jù)當(dāng)?shù)丶霸撏肝鲋行腃HC的流行情況而定，若是高發(fā)病區(qū)，建議將HCV-RNA作為最初的篩查指標(biāo)；反之，可檢測(cè)抗-HCV抗體[18]。但是，抗-HCV抗體陰性并不意味著未感染HCV。德國(guó)的一項(xiàng)多中心研究調(diào)查了2 796例透析患者，發(fā)現(xiàn)0.8%的患者HCV-RNA陽(yáng)性但抗-HCV抗體陰性。不管是普通人群還是ESRD人群，關(guān)于HCV感染的監(jiān)測(cè)，HCV-RNA的靈敏度和特異度均高于抗-HCV抗體，因此，推薦初次篩查選擇HCV-RNA檢測(cè)[18]。但是，如何監(jiān)測(cè)HCV感染情況要根據(jù)各個(gè)透析中心的情況及每個(gè)國(guó)家的財(cái)政狀況而定，我國(guó)原衛(wèi)生部關(guān)于血液透析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范指出，對(duì)于第一次透析的新入患者或由其他中心轉(zhuǎn)入的患者必須在治療前進(jìn)行抗-HCV抗體檢測(cè)[19]；對(duì)于抗-HCV抗體陽(yáng)性的患者，應(yīng)進(jìn)一步行HCV-RNA及肝功能指標(biāo)的檢測(cè)。

KDIGO指南并沒(méi)有明確指出CKD非透析患者的監(jiān)測(cè)頻率，而對(duì)于透析患者，根據(jù)DOPPSⅠ期研究發(fā)現(xiàn)，在為期5年的隨訪(fǎng)中絕大多數(shù)透析中心新發(fā)HCV感染率波動(dòng)于0～3.6%，新發(fā)HCV感染率并不高，于是KDIGO指南指出，未感染HCV的患者，每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)1次抗-HCV抗體；而當(dāng)出現(xiàn)不明原因轉(zhuǎn)氨酶水平升高時(shí)，患者屬于高危人群，應(yīng)檢測(cè)HCV-RNA以確定是否感染HCV；若新發(fā)HCV感染患者為疑似醫(yī)院感染時(shí)，所有患者檢測(cè)HCV-RNA，若為陰性，2～12周復(fù)查[18]。

2.3CKD合并CHC患者的治療CKD尤其是透析合并CHC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通CKD或透析患者。與普通CHC患者不同，CKD合并CHC患者治療方案的選擇不僅要考慮肝臟疾病發(fā)展情況，亦要考慮腎功能進(jìn)展情況。2008年KDIGO指南指出，所有CKD合并CHC患者應(yīng)評(píng)估抗病毒治療的利弊，以判斷是否進(jìn)行抗病毒治療[18]?？共《局委煹谋锥酥饕谟谒幬镉绕涫歉蓴_素的不良反應(yīng)。干擾素常見(jiàn)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理見(jiàn)表1。鑒于此，抗病毒治療時(shí)，需要根據(jù)CKD分期或腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)調(diào)整藥物的劑量(見(jiàn)表2)。由于利巴韋林可以引起溶血性貧血，尤其在合并腎性貧血時(shí)其發(fā)生率更高，故而CKD 3期之后不推薦應(yīng)用利巴韋林治療[18]。然而，早年由于可供選擇的藥物有限，部分ESRD合并CHC患者抗病毒治療時(shí)也會(huì)選擇干擾素或Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林[18]?？共《局委煹哪繕?biāo)是達(dá)到SVR，近幾年的Meta分析顯示，MHD合并CHC患者抗病毒治療平均SVR率偏低(見(jiàn)表3)[20-25]。盡管Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林可以達(dá)到相對(duì)比較高的持續(xù)病毒緩解，但是KDIGO指南并不建議對(duì)于MHD患者應(yīng)用Peg-IFN或利巴韋林治療，而單獨(dú)普通干擾素治療效果較差[18]。

表2　CKD合并CHC抗病毒治療的方案

注：CKD=慢性腎臟病，Peg-IFNα-2a=聚乙二醇干擾素α- 2a，Peg-IFNα-2b=聚乙二醇干擾素α- 2b，eGFR=腎小球?yàn)V過(guò)率

表1干擾素常見(jiàn)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理

Table 1Clinical manifestations and treatment of common adverse reactions of IFN

不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)處理流感樣癥候群發(fā)熱,肌肉酸痛睡前注射或加用NSAIDS骨髓抑制WBC、PLT減少減量或停藥精神異常抑郁、妄想,焦慮用藥前評(píng)估,必要時(shí)停藥誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體(抗甲狀腺抗體、抗核抗體、抗胰島素抗體)無(wú)明顯臨床表現(xiàn),部分患者可出現(xiàn)相應(yīng)疾病嚴(yán)重者停藥其他(少見(jiàn))腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、NS、ARF),心血管并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變,聽(tīng)力下降,間質(zhì)性肺炎停藥

注：NSAIDS=非甾體抗炎藥，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLT=血小板計(jì)數(shù)，NS=腎病綜合征，ARF=急性腎衰竭

表3不同治療方案對(duì)MHD合并CHC患者的治療效果

Table 3Therapeutic effects of different treatment regimens on patients with MHD and CHC

第一作者年份(年)研究數(shù)量(篇)樣本量(例)治療方法平均SVR率(%)Fabrizi[20]200824529干擾素39Gordon[21]200920428干擾素45Alavian[22]201021491干擾素39Fabrizi[23]201016254Peg-IFN33Fabrizi[24]201110151Peg-IFN+利巴韋林56Fabrizi[25]201411287Peg-IFN+利巴韋林60

注：SVR=持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，Peg-IFN=聚乙二醇干擾素

隨著CKD的進(jìn)展，CKD合并CHC的治療選擇越來(lái)越局限。然而，2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市兩個(gè)NS3/4A蛋白酶抑制劑boceprevir和telaprevir，為CHC的治療開(kāi)創(chuàng)了新紀(jì)元，標(biāo)志著DAAs時(shí)代的開(kāi)始[11]。單獨(dú)應(yīng)用DAAs或者DAAs與干擾素或利巴韋林聯(lián)用或者聯(lián)用不同類(lèi)型的DAAs可以獲得更高的SVR率[8-10,26]。Durmortier等[27]報(bào)道了4例ESRD合并CHC患者，其對(duì)Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療并無(wú)反應(yīng)，而加用telaprevir后，3例患者達(dá)到了SVR。

DAAs開(kāi)創(chuàng)了CHC治療的新紀(jì)元，目前多種DAAs處于臨床試驗(yàn)階段，但是，新型藥物在腎功能受損患者的臨床研究很少，缺乏臨床應(yīng)用證據(jù)。boceprevir、telaprevir和simeprevir主要經(jīng)肝臟代謝，很少經(jīng)腎臟排泄，而且研究顯示，普通人與ESRD患者boceprevir的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無(wú)差異，可能腎功能受損與否對(duì)這些藥物的應(yīng)用并無(wú)影響[28]。盡管腎功能受損患者并不需要調(diào)整boceprevir的用量，但是缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療與該藥聯(lián)合應(yīng)用的研究，因而目前并不推薦將該藥應(yīng)用于晚期腎衰竭患者[29]。而已上市的NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir經(jīng)腎臟代謝，對(duì)于早期CKD患者不需要調(diào)整劑量，而對(duì)于ESRD患者不推薦應(yīng)用，2014年歐洲HCV感染診治指南也明確指出,sofosbuvir不可用于eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1或晚期腎臟病患者[5]。

3總結(jié)與展望

目前血液制品篩查嚴(yán)格、透析用品消毒規(guī)范，但是，在CKD患者中HCV感染率仍偏高。盡管CKD合并CHC患者較普通CHC患者肝臟并發(fā)癥發(fā)展較慢，然而，HCV感染降低了CKD患者的生存期，威脅著CKD患者的生命健康。雖然以干擾素為核心的抗病毒治療不良反應(yīng)大，但是持續(xù)的病毒緩解可以降低肝臟并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者生存期。近幾年，隨著DAAs的發(fā)展，CKD合并CHC患者可供選擇的治療藥物也越來(lái)越多，但尚無(wú)該人群中DAAs療效、安全性及合適劑量的研究，仍待進(jìn)一步探索。

作者貢獻(xiàn)：吳逸如進(jìn)行資料收集整理及撰寫(xiě)論文，成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；劉莎進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施；劉文虎進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Chronic Kidney Disease Combined With Chronic Hepatitis C

WUYi-ru,LIUSha,LIUWen-hu.

DepartmentofNephrology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

【Abstract】Infection with hepatitis C virus(HCV) is highly prevalent among chronic kidney disease(CKD) patients.In developed countries,the infection rate of HCV is 7%-40% among CKD patients.HCV infection in CKD patients is associated with an increase in mortality,so antiviral treatment may improve the prognosis of this kind of patients.However,the diagnosis and treatment of CKD combined with chronic hepatitis C(CHC) are complicated and there is a lack of experience in its diagnosis and treatment.The paper made a review of the diagnosis and treatment of CKD combined with CHC.

【Key words】Kidney diseases；Hepatitis C,chronic；Antiviral agents；Review literature as topic

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81300607)；北京市科技計(jì)劃課題(D131100004713001)

通信作者：劉文虎，100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，首都醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)系；E-mail:liuwenhu2013@163.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 692 R 512.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.019

(收稿日期：2015-07-24；修回日期：2016-01-07)