低滲尿、皮髓交界腎囊腫、腎功能不全

周玉超 周 巖 婁麗璇 程 震 劉志紅

·臨床集錦·

低滲尿、皮髓交界腎囊腫、腎功能不全

周玉超 周 巖 婁麗璇 程 震 劉志紅

22歲女性患者，因“體檢發(fā)現(xiàn)血清肌酐升高”就診?；颊邿┛识囡?，血清肌酐升高，無(wú)蛋白尿、血尿，尿比重下降，雙腎B超見(jiàn)沿皮髓交界分布的腎囊腫形成?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)NPHP1和ZNF423兩種腎消耗病致病性基因突變，診斷為青年型腎消耗病。該患者為國(guó)內(nèi)首例通過(guò)基因分析診斷的腎消耗病。

腎消耗病 基因突變分析

病例摘要

現(xiàn)病史 22歲女性患者，因“體檢發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高1周”于2014-09-28入院。

患者2014-09-20體檢發(fā)現(xiàn)SCr升高(272.27 μmol/L)，9月25日于我科門(mén)診查尿蛋白定量0.12 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1萬(wàn)/ml，尿pH 6.5，比重1.008，尿NAG酶4.5 U/(g·Cr)[參考值≤16.5 U/(g·Cr)]，尿RBP 9.3 mg/L(參考值≤0.5 mg/L)，血清尿素(BUN) 16.83 mmol/L， SCr 282.88 μmol/L，血尿酸457 μmol/L，鉀4.18 mmol/L、鈉139.8 mmol/L、氯105.5 mmol/L、二氧化碳22.7 mmol/L，鈣2.36 mmol/L、磷1.45 mmol/L，血紅蛋白(Hb) 101 g/L，WBC和血小板正常，ANA、A-dsDNA陰性，補(bǔ)體正常。雙腎B超示皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，雙腎內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)類圓形無(wú)回聲區(qū)，部分囊周伴鈣化。雙腎內(nèi)見(jiàn)數(shù)個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，未見(jiàn)后聲影。以“慢性腎功能不全” 收治入院?；颊咂剿叵诧嬎?，尿量2 000～2 500 ml/d，夜尿1次/晚，無(wú)泡沫尿、肉眼血尿、尿頻、尿急、尿痛等不適。

既往史 長(zhǎng)期暈車史；自述2年前體檢時(shí)“尿檢和腎功能正?！?。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)“高血壓”等病史，否認(rèn)外傷、輸血、手術(shù)史。

個(gè)人史 無(wú)特殊。

家族史 否認(rèn)腎臟疾病家族史。

體格檢查 體溫 36．6℃，脈搏78次/min，呼吸16次/min，血壓102/56 mmHg，身高163 cm，體重60.3 kg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，貧血貌，神清，對(duì)答切題，頭顱外形正常，皮膚彈性良好，雙眼瞼不腫，頸軟，頸靜脈未見(jiàn)充盈，雙肺未及異常，心前區(qū)無(wú)隆起，未及震顫，心律齊，心率78次/min，心界正常，各瓣膜區(qū)未及雜音。腹部檢查(-)，雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 蛋白定量0.33 g/24h(參考值<0.4 g/24h)，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1萬(wàn)/ml，尿白細(xì)胞0～1/HP；尿pH 7，比重1.007，α2-MG 2 mg/L，C3 2 mg/L，腎小管功能：RBP 2.2 mg/L，NAG 6.6 U/(g·Cr)，溶菌酶2.6 mg/L，尿糖陰性，尿滲量268 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) Hb 94 g/L，WBC 7.4×109/L，PLT 254×109/L。

血生化 血清白蛋白47.8 g/L，球蛋白34.3 g/L，BUN 14.24 mmol/L，SCr 284.65 μmol/L，UA 442 μmol/L，胱抑素C 3.25 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶6 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，乳酸脫氫酶155 U/L，總膽固醇3.98 mmol/L，三酰甘油1.34 mmol/L，鈉148.2 mmol/L，鉀3.8 mmol/L，氯111.1 mmol/L，總二氧化碳25 mmol/L，鈣2.28 mmol/L，磷1.37 mmol/L，C反應(yīng)蛋白3.6 mg/L?？崭寡?.6 mmol/L，糖化血紅蛋白5.1%。eGFR(CKD-EPI) 19.49 ml/(min·1.73m2)。

免疫學(xué) ANA、A-dsDNA陰性，血ENA多肽抗體譜：SS-A、 SS-B、A-RNP、A-Sm均陰性。體液免疫 IgG 19.6 g/L，IgA 2.4 g/L，IgM 1.6 g/L，IgE 56.1 IU/ml，ASO 81.9 IU/ml，類風(fēng)濕因子<20 IU/ml，乙肝五項(xiàng)：全陰性，外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4 915個(gè)/μl，CD8 670個(gè)/μl，CD3 1 762個(gè)/μl，CD20 183個(gè)/μl。

輔助檢查

雙腎B超 左腎:92 mm×44 mm×46 mm,右腎:91 mm×42 mm×45mm，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，雙腎內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)類圓形無(wú)回聲區(qū)，左腎較大的約26 mm×27mm，右腎較大的約15 mm×15mm，部分囊周伴鈣化。雙腎內(nèi)見(jiàn)數(shù)個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，未見(jiàn)后聲影(圖1)。

圖1 雙腎B超示雙腎多發(fā)囊腫(↑)，其中右腎囊腫沿皮髓交界分布于髓質(zhì)外側(cè)帶A：左腎；B:右腎

其他 胸片、心電圖、腹部B超、甲狀腺B超均未見(jiàn)明顯異常。皮膚Ⅳ型膠原α5鏈染色正常。雙耳電測(cè)聽(tīng)正常。

診斷分析 該患者主要特點(diǎn)：(1)青年女性，臨床表現(xiàn)慢性腎功能不全，腎臟損害以腎小管損害為主，無(wú)蛋白尿、血尿、高血壓。(2)腎小管濃縮功能障礙：盡管患者多尿及夜尿癥狀并不明顯，但患者有多飲表現(xiàn)，多次查尿比重均低，尿滲透壓明顯下降，表明遠(yuǎn)端小管濃縮功能受損。尿NAG酶正常，RBP、溶菌酶輕度升高，無(wú)糖尿，說(shuō)明近端小管功能受損不明顯。(3)腎臟B超特點(diǎn)：雙腎超聲聲像圖可見(jiàn)雙腎多發(fā)囊腫，囊腫沿皮髓交界分布于髓質(zhì)外側(cè)帶，以右腎尤為明顯(圖1B)。

根據(jù)尿檢特點(diǎn)，患者腎臟損害主要定位于腎小管間質(zhì)。結(jié)合其特征性的腎臟B超表現(xiàn)，考慮以髓質(zhì)囊性病變?yōu)樘攸c(diǎn)的小管間質(zhì)疾病。而其囊腫在腎臟的分布特點(diǎn)有別于常見(jiàn)的孤立性腎囊腫和遺傳性多囊腎。

腎臟髓質(zhì)囊性病變包括青少年腎消耗病(JN)、髓質(zhì)囊性腎病(MCKD)和髓質(zhì)海綿腎(MSK)。

MSK是一種先天性、良性的腎臟發(fā)育異常的疾病，主要特征是雙腎內(nèi)一個(gè)或多個(gè)腎錐體內(nèi)集合管的梭形或小囊狀擴(kuò)張。由于尿液長(zhǎng)期滯留在擴(kuò)張的小管內(nèi)，可繼發(fā)感染、出血及結(jié)石形成，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括高尿鈣、腎結(jié)石和腎鈣化、腎小管酸化與濃縮功能障礙及反復(fù)發(fā)生的尿路感染。其預(yù)后相對(duì)良好，很少在青少年時(shí)期造成腎功能異常。MSK的診斷主要是依賴于影像學(xué)檢查，KUB可見(jiàn)患腎乳頭區(qū)簇狀或放射狀排列的多發(fā)小結(jié)石，B超的特征性表現(xiàn)是圍繞腎盂呈放射狀分布的小的無(wú)回聲區(qū)和強(qiáng)回聲光點(diǎn)，CT平掃見(jiàn)腎錐體內(nèi)多發(fā)斑點(diǎn)狀小結(jié)石，擴(kuò)張的集合管在腎錐體內(nèi)形成多發(fā)的小囊狀低密度影，增強(qiáng)CT掃描可見(jiàn)造影劑聚集于擴(kuò)張集合管內(nèi)，形成條紋狀、刷子狀、小囊狀影。最終診斷依賴IVP上見(jiàn)到受累腎臟腎盞外圍擴(kuò)張的集合管內(nèi)造影劑充盈，使腎錐體呈現(xiàn)棉花團(tuán)狀。本病例中患者腎臟B超可見(jiàn)皮髓交界區(qū)多個(gè)較大的囊腫形成，并未發(fā)現(xiàn)多發(fā)的、簇狀或放射狀排列的結(jié)石影?；颊吣陜H22歲，腎功能受損嚴(yán)重，eGFR 17.69 ml/(min·1.73m2)，已進(jìn)展至慢性腎臟病(CKD) 4期，腎臟預(yù)后不佳。因此本病例不符合MSK的特點(diǎn)，不考慮此診斷。

JN與MCKD在臨床和病理表現(xiàn)上均具有相似性，常將兩者合稱為JN-MCKD綜合征。JN-MCKD是一組囊性腎病，以腎髓質(zhì)囊腫形成及隱匿性慢性腎功能不全為特征，病理特點(diǎn)符合慢性小管間質(zhì)性腎炎。兩者可根據(jù)遺傳方式、起病年齡及臨床表現(xiàn)相區(qū)別。腎消耗病為常染色體隱性遺傳，<20歲的兒童和青少年常見(jiàn)，可伴生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、小腦蚓部發(fā)育不良、肝纖維化、視網(wǎng)膜病變等腎外表現(xiàn)，有10%～20%的腎消耗病患者合并腎外表現(xiàn)。而髓質(zhì)囊性病多發(fā)病于成人，為常染色體顯性遺傳，以腎臟病變?yōu)橹?，腎外表現(xiàn)較少。兩者均為遺傳性疾病，單從流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)上難以明確區(qū)分JN與MCKD，為進(jìn)一步明確診斷行單基因遺傳病基因突變篩查，發(fā)現(xiàn)以下基因位點(diǎn)變異：

(1)NPHP1[c.2038至c.2037:缺失CA，缺失移碼]：NPHP1基因的純合或復(fù)合雜合突變可能導(dǎo)致常染色體隱性遺傳病腎消耗病1型，Senior-Loken綜合征(腎視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良)1型，Joubert綜合癥4型。[c.2038至c.2037:缺失CA，缺失移碼]為NPHP1基因的一個(gè)雜合變異，使基因第2038-2037位兩個(gè)堿基CA缺失，導(dǎo)致缺失移碼。理論上這種移碼突變會(huì)導(dǎo)致蛋白序列明顯改變(圖2)。

序號(hào)基因突變類型核酸突變氨基酸突變突變影響1NPHP1雜合c.2038-2037缺失CA缺失移碼理論上這種移碼突變會(huì)導(dǎo)致蛋白序列明顯改變

圖2 NPHP1基因位點(diǎn)變異

(2)ZNF423基因的兩個(gè)雜合變異[c.2758G>A，p.920R>C]和[c.824G>A，p.275T>M]：[c.2758G>A，p.920R>C]，蛋白編碼區(qū)的第920位氨基酸由精氨酸變?yōu)榘腚装彼幔撟儺愐驯籗NP數(shù)據(jù)庫(kù)收錄(rs201335350)，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果為有害。ZNF423基因的突變可能導(dǎo)致常染色體顯性/隱性遺傳病腎消耗病14/Joubert綜合癥19型。[c.824G>A，p.275T>M]，蛋白的第275位氨基酸由蘇氨酸變?yōu)榧琢虬彼?，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果為容忍，但不排除其致病可能性(圖3)。

序號(hào)基因突變類型核酸突變氨基酸突變突變影響2ZNF423雜合c.2758G>Ap.R920C蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果為有害

序號(hào)基因突變類型核酸突變氨基酸突變突變影響3ZNF423雜合c.824G>Ap.T275M蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果為容忍

圖3 ZNF423基因位點(diǎn)變異

患者父母行相應(yīng)致病基因篩查未見(jiàn)基因位點(diǎn)突變。

綜合上述臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果，該患者診斷符合腎消耗病-青年型,CKD4期。

治療經(jīng)過(guò) 予飲食控制、復(fù)方α酮酸、大黃制劑及糾正貧血等治療，腎功能穩(wěn)定，鑒于患者SCr升高、腎臟結(jié)構(gòu)差伴囊腫形成，穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，未行腎活檢術(shù)。出院時(shí)SCr為281.11 μmol/L。2014年11月初患者因暈車出現(xiàn)嘔吐并逐漸加重。12月1日復(fù)診，尿蛋白、隱血陰性，尿糖-，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3萬(wàn)/ml，尿蛋白定量0.36 g/24h。SCr較前升高(442 μmol/L)，BUN 26.24 mmol/L，血鉀2.99 mmol/L，總二氧化碳19.6 mmol/L。經(jīng)補(bǔ)鉀、糾酸、水化等治療后SCr降至308.52 μmol/L。

討 論

腎消耗病最早在1951年由Fanconi等[1]報(bào)道并提出“Juvenile nephronophthisis”這一診斷名詞?！皀ephronophthisis”一詞源自希臘語(yǔ)，意指“腎臟逐漸耗竭”。腎消耗病(NPHP)是一種罕見(jiàn)病，自首次發(fā)現(xiàn)至1982年文獻(xiàn)報(bào)道300余例，2013年一項(xiàng)高通量基因突變分析從全世界范圍內(nèi)納入NPHP患者，病例數(shù)也僅有1 056例[2]。該病被認(rèn)為是導(dǎo)致兒童和青少年終末期腎病(ESRD)最常見(jiàn)的遺傳性疾病之一。約旦的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，該國(guó)202例兒童ESRD患者中3.96%原發(fā)病為NPHP[3]。我國(guó)CKD總體發(fā)病率>10%[4]，但目前國(guó)內(nèi)腎消耗病的報(bào)道僅10余例，而采用基因診斷技術(shù)確診NPHP尚無(wú)報(bào)道，可能有相當(dāng)一部分被誤診或漏診。關(guān)于我國(guó)NPHP的發(fā)病率，目前尚無(wú)可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

NPHP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要特點(diǎn)是小管濃縮功能障礙，表現(xiàn)為煩渴多飲、多尿、遺尿，尿滲透壓明顯下降。在CKD早期，NPHP癥狀非常輕微，腎臟B超往往正常或表現(xiàn)為非特異性的皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，而在晚期則表現(xiàn)出嚴(yán)重貧血、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、高血壓等，而B(niǎo)超可見(jiàn)腎臟體積縮小、回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清伴沿皮髓質(zhì)交界分布的腎囊腫。臨床上根據(jù)出現(xiàn)ESRD的年齡將NPHP分為三型：嬰幼兒型、少年型及青年型。少年型NPHP最為常見(jiàn)，早期出現(xiàn)小管功能損傷，無(wú)血尿、蛋白尿、高血壓等表現(xiàn)，可能造成生長(zhǎng)遲緩，隨著病情進(jìn)展SCr升高，出現(xiàn)ESRD的平均年齡為13歲，個(gè)別病例可于6歲左右進(jìn)入ESRD[5]；青年型NPHP臨床表現(xiàn)與少年型相似，出現(xiàn)ESRD的平均年齡19歲[6]；嬰幼兒型NPHP更為罕見(jiàn)，通常在4歲前即出現(xiàn)ESRD，不同于其他兩型的是，其腎臟無(wú)明顯縮小甚至偏大[7]。

NPHP的病理學(xué)表現(xiàn)同樣缺乏特異性，其主要特點(diǎn)如下：(1)球周和間質(zhì)纖維化；(2)腎小管基膜破壞；(3)腎小管擴(kuò)張并可在皮髓質(zhì)交界處形成囊腫。其中嬰兒型NPHP同時(shí)具有NPHP間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮的病理特點(diǎn)和類似于多囊性腎病廣泛囊腫形成的病理特點(diǎn)，正因?yàn)閺V泛性腎囊腫的形成，B超下其腎臟體積無(wú)明顯縮小[8]。

約10%～20%的NPHP患者合并腎外表現(xiàn)，如Senior-Loken綜合征(SLS)、Joubert綜合征、Mainzer-Saldino綜合征及肝纖維化、內(nèi)臟反位等。眼是NPHP最常累及的腎外器官，其中最多見(jiàn)的是色素性視網(wǎng)膜炎，NPHP相關(guān)的色素性視網(wǎng)膜炎被稱為Senior-Loken綜合征；NPHP伴生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸異常、肌張力減低及共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)，稱為Joubert綜合征，患者小腦蚓部發(fā)育不全，MRI表現(xiàn)為小腦“臼齒征”畸形[9]；Mainzer-Saldino綜合征是指中指骨錐狀骨骺、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良伴NPHP，這些疾病都與細(xì)胞纖毛功能或結(jié)構(gòu)的異常相關(guān)。同時(shí)，一些已經(jīng)明確為纖毛病的疾病也可累及腎臟并伴隨NPHP的臨床表現(xiàn)(隱匿進(jìn)展的腎功能不全、腎臟囊腫形成等)，如Bardet Biedl綜合征(BBS)、Mechel Gruber綜合征及Jeune綜合征等。因此NPHP可被歸入纖毛病的行列，當(dāng)NPHP合并腎外表現(xiàn)時(shí)，則被稱為NPHP相關(guān)性纖毛病(NPHP-RC)[10]。

內(nèi)耳與腎臟在胚胎發(fā)育、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)上均存在相似點(diǎn)[11]，尤其內(nèi)耳毛細(xì)胞與腎小管上皮細(xì)胞均存在著對(duì)于細(xì)胞功能非常重要的纖毛結(jié)構(gòu)。位于Corti器的毛細(xì)胞接受不同頻率聲波的刺激，是聽(tīng)覺(jué)感受器中的關(guān)鍵細(xì)胞；位于球囊和橢圓囊的毛細(xì)胞的纖毛埋在耳石膜中，負(fù)責(zé)感受直線加速度的刺激并維持人體的平衡。纖毛病可同時(shí)導(dǎo)致腎臟、內(nèi)耳異常，稱為腎/耳綜合征。研究發(fā)現(xiàn)中度的聽(tīng)力喪失是BBS的特征性表現(xiàn)之一，SLS和Joubert綜合征患者中也發(fā)現(xiàn)存在一定程度的聽(tīng)力下降。NPHP-RC患者平衡感覺(jué)的異常雖尚未見(jiàn)報(bào)道，但理論上存在NPHP-RC合并平衡感覺(jué)異常的可能性。本例患者長(zhǎng)期暈車史可能與其內(nèi)耳平衡覺(jué)功能異常有關(guān)。

目前已經(jīng)明確，NPHP是一種由基因突變所致的常染色隱性遺傳性疾病。1997年Hildebrandt等[5]確定NPHP的首個(gè)致病性突變基因NPHP1，該基因突變是少年型NPHP的常見(jiàn)病因。截至目前已經(jīng)明確20種NPHP的致病性基因，包括NPHP1～NPHP18及NPHP1L、NPHP2L(NPHP14亦稱ZNF423)[10]，其中最常見(jiàn)的突變類型為NPHP1基因的純合缺失，約占20%，其他類型基因突變各自所占比例均不到3%。這些基因所編碼的蛋白質(zhì)同屬于nephrocystin蛋白家族(Nephrocystin-1，Inversin，Nephrocystin-3～18，Nephrocystin-1L，Nephrocystin-2L)，該家族中絕大多數(shù)蛋白質(zhì)表達(dá)在各種類型細(xì)胞的初級(jí)纖毛中。初級(jí)纖毛是一種進(jìn)化上高度保守的感受性細(xì)胞器，其存在于幾乎所有人體細(xì)胞，感知液體流動(dòng)、光照、滲透壓、化學(xué)物質(zhì)及氣味等刺激，并產(chǎn)生不同的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)，如產(chǎn)生細(xì)胞極性、控制細(xì)胞周期及影響多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在腎臟，基因突變導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞纖毛蛋白表達(dá)異常，影響正常的纖毛功能，與囊腫性腎臟病(如ADPKD、NPHP等)的發(fā)病密切相關(guān)。而纖毛結(jié)構(gòu)存在的普遍性可以解釋NPHP合并多種腎外臟器受累的現(xiàn)象。然而，上述NPHP基因突變僅能解釋所有NPHP-RC中約33%～40%的病例，>60%的NPHP-RC尚未發(fā)現(xiàn)明確的致病性基因突變。

本例患者臨床及影像學(xué)特點(diǎn)符合以髓質(zhì)囊性病變?yōu)樘攸c(diǎn)的小管間質(zhì)性疾病。通過(guò)單基因遺傳病基因突變篩查，發(fā)現(xiàn)NPHP1基因的一處突變(c.2038至c.2037:缺失CA)及ZNF423基因(即NPHP14基因)的兩處突變(c.824G>A、c.2758G>A)，NPHP1基因和ZNF423基因分別編碼Nephrocystin-1和Nephrocystin-14。NPHP1的c.2038至c.2037:缺失CA突變和ZNF423的c.2758G>A突變可造成所編碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，影響細(xì)胞纖毛功能，可能是最終造成NPHP發(fā)生的病因。

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(本文編輯 律 舟 莫 非)

Hyposthenuria, corticomedullary border cysts and renal dysfunction

ZHOUYuchao,ZHOUYan,LOULixuan,CHENGZhen,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210006,China

A 22-year-old woman was hospitalized because of elevating serum creatinine discovered by routine health examination. The patient’s characteristics included polydypsia, decreased urine specific gravity, elevated creatinine without proteinuria or hematuria. Renal ultrasonography revealed multiple cysts development at the corticomedullary border. Gene mutation analysis identified two pathogenic NPHP gene mutations: NPHP1 and ZNF423. The patient was diagnosed as nephronophthisis finally and this is the first case of nephronophthisis diagnosed by gene mutation analysis in China.

Nephronophthisis gene mutation analysis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.020

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-10-08