慢性腎臟病患者鐵劑應(yīng)用的爭(zhēng)議：來(lái)自改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)會(huì)議的結(jié)論

Iain C. Macdougall, Andreas J. Bircher, Kai-Uwe Eckardt, Gregorio T. Obrador, Carol A. Pollock,Peter Stenvinkel, Dorine W. Swinkels, Christoph Wanner, Gü nter Weiss0, and Glenn M. Chertow; for Conference Participants[原文發(fā)表在Kidney Int,06,():-]

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慢性腎臟病患者鐵劑應(yīng)用的爭(zhēng)議：來(lái)自改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)會(huì)議的結(jié)論

Iain C. Macdougall1, Andreas J. Bircher2, Kai-Uwe Eckardt3, Gregorio T. Obrador4, Carol A. Pollock5,6,Peter Stenvinkel7, Dorine W. Swinkels8, Christoph Wanner9, Gü nter Weiss10, and Glenn M. Chertow11; for Conference Participants[原文發(fā)表在Kidney Int,2016,89(1):28-39]

慢性腎臟病和終末期腎病患者常需補(bǔ)鐵治療。但近年來(lái)鐵劑的使用逐年增加，帶來(lái)了鐵超載、氧化應(yīng)激和超敏反應(yīng)等新問(wèn)題，并可能促進(jìn)感染的發(fā)生，其使用的安全性受到關(guān)注。為此，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)召開(kāi)專家組會(huì)議，全面評(píng)估鐵劑使用的利和弊，并且提供合理使用方案以減輕急性反應(yīng)及其他毒副作用。

慢性腎臟病 超敏反應(yīng) 感染 鐵超載 氧化應(yīng)激

鐵是參與機(jī)體多種功能的重要元素，其最主要作用是作為血紅蛋白(Hb)的基本成分。正常情況下機(jī)體鐵平衡處于穩(wěn)定狀態(tài)，每日腸道丟失的少量鐵可通過(guò)食物攝取來(lái)彌補(bǔ)。但晚期慢性腎臟病(CKD)患者常由于進(jìn)食減少、胃腸道吸收障礙及鐵丟失增加導(dǎo)致鐵的負(fù)平衡，這種情況在血液透析(HD)患者中尤為突出，并需通過(guò)補(bǔ)充鐵劑來(lái)彌補(bǔ)鐵的丟失及滿足紅細(xì)胞生成的需求。

靜脈鐵劑(IVI)是糾正鐵缺乏的高效方法，可促進(jìn)紅細(xì)胞生成，降低紅細(xì)胞生成刺激因子(ESAs)需求量，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)ESAs可能帶來(lái)中風(fēng)、靜脈血栓栓塞性疾病及血管通路血栓等系列后果，因此減少ESAs劑量有較大意義。但鐵劑的益處主要體現(xiàn)在對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響，尚缺乏數(shù)據(jù)證實(shí)其能改善臨床預(yù)后，特別是對(duì)死亡、主要健康事件等臨床硬終點(diǎn)的影響；已有一些實(shí)驗(yàn)室、動(dòng)物及觀察性研究的數(shù)據(jù)顯示了其不利影響，包括增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，具有心血管毒性，增加感染風(fēng)險(xiǎn)及引起超敏反應(yīng)。

為此，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)召開(kāi)了專家組會(huì)議，旨在評(píng)估關(guān)于鐵劑使用的現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)及尚存在的認(rèn)知不足，以期為今后的臨床研究指明方向。本次會(huì)議主要圍繞四個(gè)主題進(jìn)行討論：鐵超載、氧化應(yīng)激、感染及超敏反應(yīng)。

達(dá)到平衡：鐵缺乏vs鐵超載

鐵缺乏的原因、定義及診斷 CKD患者易出現(xiàn)鐵缺乏，與多種因素有關(guān)。鐵缺乏可分為兩類：絕對(duì)缺乏，即鐵總儲(chǔ)存量不足(表1)；功能性缺乏，即鐵的總儲(chǔ)存量并不少甚或增多，但多數(shù)鐵滯留在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)無(wú)法供給紅細(xì)胞生成所需。

表1 鐵絕對(duì)缺乏的原因

功能性鐵缺乏是由于鐵在RES滯留所致，始動(dòng)因素為炎癥。轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種負(fù)急性時(shí)相蛋白，通常CKD患者血清水平降低，并導(dǎo)致總鐵結(jié)合力降低。同樣CKD患者循環(huán)中轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(即能供紅細(xì)胞生成所需鐵)的絕對(duì)量低于或接近腎功能正常人群，故轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正?；蚪档?。ESAs對(duì)紅細(xì)胞生成的刺激增加了對(duì)鐵的需求量，從而暴露和(或)加劇了鐵供應(yīng)不足。

鐵丟失主要緣于失血。失血量和鐵丟失量之間的關(guān)系取決于Hb水平：Hb 120 g/L時(shí)每ml血液中含鐵0.4 mg，Hb 100 g/L時(shí)每ml血液中含鐵0.36 mg。非透析CKD患者胃腸道平均失血量(約3.2 ml/d，失鐵0.4 g/年)高于正常人群(約0.83 ml/d，失鐵0.1 g/年)。有數(shù)據(jù)表明，HD患者胃腸道失血量更大(平均5 ml/d)，HD過(guò)程及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所致失血量約2～5 L/年，當(dāng)然這些數(shù)據(jù)受個(gè)體差異、不同時(shí)段、抗凝劑及抗血小板藥物等因素的影響而變異較大。一般而言，HD患者失鐵量約1～2 g/年，亦或多至4～5 g/年。

鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度對(duì)于判斷CKD患者鐵負(fù)荷狀態(tài)及指導(dǎo)補(bǔ)鐵治療價(jià)值有限。絕對(duì)鐵缺乏主要反映機(jī)體鐵儲(chǔ)存量不足，通常依據(jù)低血清鐵蛋白濃度(<20～30 μg/L)來(lái)診斷。CKD患者由于炎癥的存在，診斷絕對(duì)鐵缺乏時(shí)血清鐵蛋白濃度界值要較非腎臟病者高，一般為100 μg/L(非透析)或200 μg/L(透析)。盡管缺乏證據(jù)，但通常認(rèn)為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%亦代表絕對(duì)鐵缺乏，當(dāng)然高于這一水平并不能否定絕對(duì)鐵缺乏診斷。

即使鐵儲(chǔ)存和循環(huán)鐵含量充足，仍可能存在紅細(xì)胞生成所需鐵供給不足的情況，如大劑量ESAs刺激下紅細(xì)胞生成需求量增加或炎癥狀態(tài)下巨噬細(xì)胞鐵釋放障礙。低色素紅細(xì)胞比例和網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb含量曾被用來(lái)作為診斷鐵供應(yīng)不足的指標(biāo)，但由于檢測(cè)設(shè)備不普及以及檢測(cè)需在采血后立即進(jìn)行，阻礙了其在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。血清鐵調(diào)素水平亦可用作判斷是否需增加ESAs或IVI劑量的指標(biāo)，但其臨床作用并未得到證實(shí)，且缺乏統(tǒng)一或標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法。

糾正鐵缺乏所需補(bǔ)鐵劑量 由于不同個(gè)體及患者群體的具體失鐵量差異較大，因此難以確定精確的補(bǔ)鐵劑量。IVI劑量超過(guò)失鐵量所帶來(lái)的鐵正平衡對(duì)臨床預(yù)后的影響尚不清楚。一般而言，IVI劑量大于3g/年即可能超過(guò)失鐵量、導(dǎo)致鐵正平衡。規(guī)律性接受IVI的患者如需增加劑量才能保證Hb達(dá)標(biāo)或保持其昔日水平，提示可能存在失鐵量增加，應(yīng)積極尋找原因，尤其胃腸道丟失情況。

鐵超載對(duì)器官功能及預(yù)后的影響 目前尚無(wú)檢測(cè)機(jī)體總鐵含量的可行方法，因此鐵缺乏及鐵超載的現(xiàn)有定義仍有缺陷，臨床只能推測(cè)鐵貯存量增加或降低所帶來(lái)的功能性變化及依賴一些替代指標(biāo)來(lái)判斷。鐵超載表示機(jī)體鐵含量增加及可能存在時(shí)間依賴性器官功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，病理性鐵超載則表示機(jī)體鐵含量增加及已存在可能由于鐵超載所致的器官功能損害表現(xiàn)。

鐵過(guò)量的后果取決于多種因素，包括鐵在實(shí)質(zhì)細(xì)胞和RES細(xì)胞中的分布情況，與患者預(yù)期壽命、鐵過(guò)量持續(xù)時(shí)間及患者合并癥等。目前并不清楚，鐵含量增加到何種程度會(huì)導(dǎo)致臨床不良影響及其具體表現(xiàn)。來(lái)自遺傳性血色素沉著病患者的數(shù)據(jù)顯示，實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的鐵及不穩(wěn)定鐵過(guò)量是有害的，RES細(xì)胞中的貯存鐵則害處相對(duì)較小，而肝內(nèi)鐵可能通過(guò)鐵介導(dǎo)的間質(zhì)細(xì)胞激活而引起肝損傷。

血清鐵蛋白增高并不都代表肝內(nèi)鐵含量增加，高鐵蛋白血癥也并不代表鐵超載；此外，血清鐵蛋白水平并不能區(qū)分鐵是儲(chǔ)存在實(shí)質(zhì)細(xì)胞還是RES細(xì)胞中。來(lái)自遺傳性血色素沉著病及輸血所致鐵超載患者的經(jīng)驗(yàn)顯示，高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度可促進(jìn)實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵沉積，因此臨床需特別注意轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及血清鐵蛋白均很高的情況。

磁共振顯像(MRI)是評(píng)估非CKD人群組織鐵含量的可靠方法。此外，MRI檢測(cè)顯示普通HD患者肝臟鐵含量高于參考值。但這種不伴肝酶升高的肝臟鐵含量增加其臨床意義不明。目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持應(yīng)用肝臟MRI來(lái)指導(dǎo)臨床鐵劑使用。

血液病鐵超載所致器官毒性取決于鐵蓄積程度及速度，主要累及肝臟、心肌、內(nèi)分泌腺及關(guān)節(jié)。CKD時(shí)鐵蓄積的程度、分布及持續(xù)時(shí)間可能不足以產(chǎn)生與血色素沉著病類似的器官損傷。由于近幾年IVI的使用才得以普及，暴露于大劑量鐵劑的時(shí)間尚不足以產(chǎn)生臨床可觀察到的毒性，腎臟疾病患者IVI與器官損害之間的關(guān)系尚不明確，目前不能排除反復(fù)大劑量IVI對(duì)CKD患者的潛在毒性。

尿毒癥的氧化應(yīng)激

由于活性氧/氮產(chǎn)生過(guò)多或細(xì)胞抗氧化酶活性受損引起一些大分子如蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)和DNA的氧化而導(dǎo)致的損傷稱為氧化應(yīng)激。尿毒癥患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高，表明體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加(圖1)。

圖1 慢性腎臟病中氧化和抗氧化途徑示意圖AGEs：糖基化終末產(chǎn)物;CytP450：細(xì)胞色素C P450;GSH：還原性谷胱甘肽;GSH-Px：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶;GSSG：氧化型谷胱甘肽;MPO：髓過(guò)氧化物;NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;NOS：一氧化氮合成酶;ONOO-：過(guò)亞硝酸鹽;SOD：超氧化物歧化酶

腎臟功能受損的早期即可出現(xiàn)氧化應(yīng)激，常提示預(yù)后不佳，與持續(xù)存在的炎癥相關(guān)。有許多標(biāo)志物可用來(lái)評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激狀態(tài)，但因種種原因并未在臨床推廣，如無(wú)確切參考值范圍，檢測(cè)技術(shù)不一，以及標(biāo)志物與腎功能受損程度、相關(guān)并發(fā)癥之間的關(guān)系不清等。因此，目前尚無(wú)監(jiān)測(cè)氧化應(yīng)激的金標(biāo)準(zhǔn)，用于指導(dǎo)臨床進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)后評(píng)估。

臨床研究顯示，IVI可促進(jìn)CKD患者外周血淋巴細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)氧化損傷，以及脂質(zhì)過(guò)氧化；除直接促氧化效應(yīng)外，IVI還可促細(xì)胞凋亡、加重內(nèi)皮功能障礙、增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附作用。

鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及心血管風(fēng)險(xiǎn)

現(xiàn)有的基礎(chǔ)及臨床研究無(wú)法回答使用鐵劑是否會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈重塑。在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中可檢測(cè)到鐵的存在，但并不清楚是否有害及是否促進(jìn)心血管風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展。近期一項(xiàng)研究采用ApoE敲除小鼠和ApoE/ffe小鼠飼以高脂食物，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞鐵水平升高的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并未增大。與之相反，一項(xiàng)基于大鼠殘腎模型的研究顯示，蔗糖鐵通過(guò)增加單核細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附性以及產(chǎn)生超氧化物加劇了早期動(dòng)脈粥樣硬化。一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了58 058例HD患者，顯示IVI劑量>400 mg/月對(duì)應(yīng)更高心血管死亡率。還有觀察性研究證實(shí)鐵蓄積與內(nèi)膜厚度及心血管事件之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但可能存在諸多混雜因素，結(jié)果難有定論。近期一項(xiàng)回顧性研究納入117 050例HD患者，發(fā)現(xiàn)大劑量鐵劑和短期心血管事件發(fā)生率及死亡率之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。

鐵調(diào)素：增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要介質(zhì) 鐵調(diào)素是肝臟合成的一種關(guān)鍵性鐵調(diào)節(jié)蛋白，不僅對(duì)鐵缺乏敏感，也會(huì)因循環(huán)及儲(chǔ)存鐵水平升高、炎癥及感染而反應(yīng)性表達(dá)上調(diào)，及受鐵調(diào)素抑制劑如睪酮、雌激素及erythroferrone影響而下調(diào)。一些研究顯示，鐵調(diào)素增加可抑制巨噬細(xì)胞的鐵動(dòng)員及增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。在紅細(xì)胞被吞噬過(guò)程中，鐵調(diào)素通過(guò)下調(diào)鐵泵蛋白Fpn1而抑制巨噬細(xì)胞鐵釋放及增加鐵儲(chǔ)存。巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵滯留，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚積并增加氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。因此，鐵調(diào)素在Ox-LDL介導(dǎo)的荷載鐵的巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的過(guò)程中起重要作用(圖2)。在代謝性疾病中鐵調(diào)素及巨噬細(xì)胞鐵與單核細(xì)胞趨化蛋白1的釋放及血管損傷相關(guān)。一項(xiàng)研究納入766例無(wú)腎臟疾病女性患者，發(fā)現(xiàn)血清鐵調(diào)素水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示通過(guò)藥物抑制鐵調(diào)素可增加巨噬細(xì)胞膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制動(dòng)脈粥樣硬化，間接證實(shí)了鐵調(diào)素促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。目前還缺乏CKD患者鐵調(diào)素增高與心血管疾病相關(guān)的充足證據(jù)。一項(xiàng)研究顯示了鐵調(diào)素水平升高和動(dòng)脈硬度的相關(guān)性；CONTRAST研究納入405例HD患者，發(fā)現(xiàn)即使在校正了炎癥因素后，血清鐵調(diào)素25和心血管事件之間仍存在關(guān)聯(lián)。

圖2 鐵調(diào)素導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定可能的機(jī)制FPn1：膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1;IL-6：白細(xì)胞介素6;MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白1;MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶2;Ox-LDL：氧化低密度脂蛋白;SMCs：平滑肌細(xì)胞;TNF- α：腫瘤壞死因子α

高鐵蛋白血癥：是替代標(biāo)志物抑或本身即為危險(xiǎn)因素 CKD患者血清鐵蛋白常增高。與鐵調(diào)素一樣，鐵蛋白在急性時(shí)相反應(yīng)中表達(dá)上調(diào)，在低血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度時(shí)更明顯；此時(shí)并不反映鐵貯存量，而是反映了一種炎性狀態(tài)。普通人群中高血清鐵蛋白水平和心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加及頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)。在CKD患者中，眾多混雜因素影響了鐵指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性判斷。有研究報(bào)道，在校正了鐵蛋白和炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)后，低血清鐵水平仍提示臨床預(yù)后不良。與之相反，另一項(xiàng)納入了58 058例HD患者的觀察性研究顯示，高水平血清鐵蛋白(>800 ng/ml)和死亡相關(guān)，而在糾正了營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥相關(guān)指標(biāo)后兩者之間關(guān)聯(lián)性顯著下降。去除炎癥指標(biāo)的影響后高鐵蛋白血癥相關(guān)危險(xiǎn)度明顯降低，目前尚需前瞻性對(duì)比研究來(lái)評(píng)估高鐵蛋白血癥與心血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，究竟只是一種危險(xiǎn)度標(biāo)志物還是其本身就是危險(xiǎn)因素。

抗氧化劑能否減輕補(bǔ)充鐵劑帶來(lái)的促氧化效應(yīng) 盡管有研究顯示單劑量維生素E或者短期使用N-乙酰半胱氨酸可改善脂質(zhì)過(guò)氧化，但還不足以推薦在補(bǔ)充鐵劑前使用抗氧化劑。一項(xiàng)包括13例HD患者的研究發(fā)現(xiàn)，活性氧產(chǎn)生增加與IVI聯(lián)合維生素C相關(guān)。推測(cè)可能由于存在未被結(jié)合的鐵，使一些在正常情況下起抗氧化作用的分子通過(guò)催化三價(jià)鐵成活性二價(jià)鐵而起促氧化作用。近期一項(xiàng)包括353例HD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月抗氧化治療(生育酚和a硫辛酸)并未能影響炎癥及氧化應(yīng)激的生物標(biāo)記物水平。因此，目前尚不清楚抗氧化治療對(duì)尿毒癥高氧化應(yīng)激水平是否有效。

鐵劑與感染的風(fēng)險(xiǎn) 鐵在宿主與病原菌相互作用中起到重要作用，在線粒體呼吸及DNA合成等生化過(guò)程中都發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。諸多微生物如細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)及真菌的增殖和致病性，均依賴鐵的存在。鐵對(duì)宿主免疫功能亦有影響，作用包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖及分化，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的合成及調(diào)節(jié)抗菌免疫效應(yīng)細(xì)胞。因此，鐵的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)影響感染的風(fēng)險(xiǎn)及最終結(jié)局。

來(lái)自HD患者的數(shù)據(jù) Ishida及Johansen對(duì)HD患者鐵和感染的關(guān)系進(jìn)行了綜述，分析了血清鐵蛋白、鐵劑使用與感染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。13項(xiàng)有關(guān)血清鐵蛋白水平與感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究中，9項(xiàng)結(jié)果陽(yáng)性而4項(xiàng)陰性；陽(yáng)性結(jié)果顯示，鐵蛋白水平高者細(xì)菌感染率及感染相關(guān)死亡率增高達(dá)1.5～3.1倍，換言之，血清鐵蛋白高的患者每100人·年細(xì)菌感染的發(fā)生將增加16～50次。有關(guān)鐵劑使用與感染相關(guān)性的24項(xiàng)研究，總體結(jié)果模棱兩可，12項(xiàng)觀察性研究為陽(yáng)性結(jié)果而10項(xiàng)為陰性，另2項(xiàng)RCT的研究目的并非評(píng)價(jià)感染風(fēng)險(xiǎn)，未發(fā)現(xiàn)鐵劑使用與感染的相關(guān)性。陽(yáng)性結(jié)果的12項(xiàng)研究中，來(lái)自基于USRDS數(shù)據(jù)的報(bào)告顯示IVI使用頻率高及劑量大的患者感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加14%～45%；Dialysis Clinics Inc.的數(shù)據(jù)則顯示，每次透析IVI平均劑量高的患者隨訪6個(gè)月時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)高于劑量低或未使用者，且與高劑量獨(dú)立相關(guān)。

有2項(xiàng)研究觀察不同品種IVI與感染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系：其中1項(xiàng)納入63例HD患者，發(fā)現(xiàn)校正后蔗糖鐵及葡萄糖酸鐵發(fā)生菌血癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為2.92(95%CI 1.01～8.5)及2.84(95%CI 1.32～6.09)；另一項(xiàng)研究納入559例患者，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)感染的患者，無(wú)論是蔗糖鐵還是右旋糖酐鐵的平均劑量高于無(wú)導(dǎo)管感染者。

一項(xiàng)研究比較117 050例患者IVI不同給藥方案間死亡率的差異，發(fā)現(xiàn)與小劑量維持給藥方式比，短期內(nèi)大劑量給藥感染相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)增加，有導(dǎo)管和近期感染史的患者風(fēng)險(xiǎn)最高，短期內(nèi)大劑量給藥亦與感染相關(guān)死亡率存在相關(guān)性。而維持給藥或者低劑量給藥感染相關(guān)住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)并不高于未使用鐵劑者。

一項(xiàng)來(lái)自日本的多中心前瞻性研究納入1 086例HD患者，評(píng)估血清鐵蛋白、IVI及其副反應(yīng)與死亡率的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平高者感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，而不論IVI劑量高低都增高感染風(fēng)險(xiǎn)。與之相反，一項(xiàng)研究分析了12個(gè)國(guó)家32 435例接受IVI患者預(yù)后，劑量300～399 mg/月或≥400 mg/月的患者全因死亡率高于100～199 mg/月患者，但感染相關(guān)死亡率無(wú)差異。另一項(xiàng)起始隊(duì)列研究納入9 544例美國(guó)透析患者，顯示IVI累計(jì)劑量高者感染相關(guān)住院率并未增加。而一項(xiàng)前瞻性觀察性研究納入了235例初始透析患者，發(fā)現(xiàn)IVI治療者全因死亡率顯著降低，而膿毒癥相關(guān)死亡率略降低。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估功能性鐵缺乏患者使用IVI的安全性及有效性，未發(fā)現(xiàn)IVI與感染風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但其結(jié)論的效力有限，因其僅有2項(xiàng)研究359例患者。相反，最近一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述對(duì)關(guān)于HD及非HD的CKD患者使用IVI安全性及有效性的RCT進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示IVI比口服或未使用鐵劑者感染風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。對(duì)其結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對(duì)待，因其納入分析的很多研究預(yù)設(shè)終點(diǎn)并不是感染，無(wú)法排除由此產(chǎn)生偏倚的可能性。

來(lái)自腹膜透析和非透析CKD患者的數(shù)據(jù) 有關(guān)腹膜透析及非透析CKD患者IVI與感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究較少。一項(xiàng)研究納入379例腹膜透析患者，發(fā)現(xiàn)IVI后的6個(gè)月腹膜炎發(fā)生次數(shù)(15次)較使用前的6個(gè)月(8次)增加，尤其是使用右旋糖酐鐵時(shí)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期Agarwal等報(bào)道一項(xiàng)旨在比較非透析CKD患者口服鐵劑及IVI差異的RCT研究，發(fā)現(xiàn)IVI組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高，包括心血管事件和感染相關(guān)住院率均增加。但這只是一項(xiàng)單中心研究，只有一個(gè)研究者來(lái)判定所有嚴(yán)重不良事件，且只有99例患者完成了試驗(yàn)。而另一項(xiàng)大型研究FIND-CKD結(jié)果與該研究結(jié)果差異較大，F(xiàn)IND-CKD是一項(xiàng)世界范圍的多中心研究，納入了626例非透析CKD患者，隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。此研究中即使IVI(羧基麥芽糖鐵)劑量很大的患者，安全性指標(biāo)與其他患者亦無(wú)差異；而3組(IVI高鐵蛋白目標(biāo)組，IVI低鐵蛋白目標(biāo)組，口服鐵劑組)間感染發(fā)生率(一般事件 33.1%vs34.0%vs30.4%；嚴(yán)重事件 3.9%vs3.3%vs3.8%)及心臟事件發(fā)生率(6.5%vs4.7%vs4.5%)無(wú)差異。

總之，目前關(guān)于鐵劑使用和感染風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)大部分來(lái)自于HD患者的觀察性研究，可能存在很多混雜因素。僅有的少部分RCT，樣本量小，隨訪時(shí)間短，且其設(shè)計(jì)目的不是為了評(píng)估IVI感染風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析都無(wú)法得到結(jié)論性意見(jiàn)。盡管現(xiàn)有的關(guān)于IVI與感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的證據(jù)相互矛盾，KDIGO慎重推薦認(rèn)為，臨床需平衡IVI的潛在益處及風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)建議有活動(dòng)性系統(tǒng)感染患者不使用IVI。

超敏反應(yīng)

右旋糖酐鐵及其他一些老劑型IVI存在致死性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)已廣為人知。盡管目前認(rèn)為右旋糖酐成分可能是這些IVI出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要原因，但是經(jīng)胃腸外途徑補(bǔ)充鐵劑的風(fēng)險(xiǎn)仍需警惕，特別是已面市的一些新型制劑，可在15～60 mins內(nèi)快速給藥，已提出的一些新補(bǔ)鐵途徑如通過(guò)透析液補(bǔ)鐵及含鐵磷結(jié)合劑補(bǔ)鐵。盡管這些不良反應(yīng)的發(fā)生相對(duì)罕見(jiàn)，但是與會(huì)專家們認(rèn)為仍應(yīng)優(yōu)先評(píng)估IVI不良反應(yīng)特點(diǎn)以便提出處理這些不良反應(yīng)的方法。

IVI的不良反應(yīng) 60%患者口服鐵劑可出現(xiàn)不良反應(yīng)，以便秘及惡心最常見(jiàn)，導(dǎo)致患者服藥依從性差。口服鐵劑的過(guò)敏反應(yīng)鮮有報(bào)道。IVI最初劑型為氧化鐵，毒副反應(yīng)高，其毒性很大程度上是由于不穩(wěn)定鐵所致，故對(duì)鐵進(jìn)行相應(yīng)預(yù)處理，即用碳水化合物組成的殼將鐵鹽包裹，常用物質(zhì)包括右旋糖酐聚合物、蔗糖、葡萄糖酸等。復(fù)合物的分子大小決定了其降解動(dòng)力學(xué)特性，右旋糖酐鐵釋放鐵的速度慢于其他小分子劑型?；诖耍ㄗh蔗糖鐵及葡萄糖酸鐵單次輸注劑量要小，避免不穩(wěn)定鐵水平過(guò)高及潛在不良反應(yīng)。除外大分子的右旋糖酐鐵，其他不同劑型鐵劑在不良反應(yīng)的差異因其發(fā)生率太低難以定量分析及達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。KDIGO強(qiáng)烈建議不使用大分子右旋糖酐鐵，可選擇現(xiàn)有其他不良反應(yīng)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低的劑型。

對(duì)于透析及非透析CKD患者而言，不管ESAs使用與否，可快速輸注的鐵劑[如低分子右旋糖酐鐵、羧基麥芽糖鐵(FCM)、iron isomaltoside 1000、納米氧化鐵]增加了臨床使用便捷性，可很好替代口服鐵劑，雖然藥物費(fèi)用相對(duì)較高，但在某些情況下效價(jià)比也可能更好。

IVI產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因尚不明確，KDIGO建議對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，并以此為基礎(chǔ)來(lái)提出即時(shí)及長(zhǎng)期的處理措施(表2)。

表2 藥物超敏反應(yīng)分類

外滲的鐵劑可導(dǎo)致局部皮膚反應(yīng)。在評(píng)估任何不良反應(yīng)時(shí)也需考慮輸注過(guò)程相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括劑量大，輸注速度過(guò)快。仿制藥是否更易導(dǎo)致不穩(wěn)定鐵帶來(lái)的反應(yīng)目前還不清楚。

速發(fā)型(危及生命的)超敏反應(yīng) 目前已明確大分子右旋糖酐鐵致命性超敏反應(yīng)的發(fā)生率(11.3/百萬(wàn)人)較小分子右旋糖酐鐵(3.3/百萬(wàn)人)高3～4倍，而葡萄糖酸鐵及蔗糖鐵則分別為0.9/百萬(wàn)人，0.6/百萬(wàn)人。除了目前市面已無(wú)銷售的大分子右旋糖酐鐵，其他鐵劑速發(fā)型超敏反應(yīng)發(fā)生率極低(<1∶ 200 000)。美國(guó)FDA近期發(fā)布一項(xiàng)關(guān)于納米氧化鐵嚴(yán)重超敏反應(yīng)的法規(guī)性更新，同時(shí)建議減慢輸注速度。

迄今為止，現(xiàn)在資料并無(wú)透析中使用可溶性焦磷酸鐵、口服枸櫞酸鐵或血紅素鐵多肽(目前仍在研發(fā)中的鐵制劑)產(chǎn)生速發(fā)型超敏反應(yīng)的報(bào)道。鑒于每種劑型鐵劑的超敏反應(yīng)發(fā)生率本就很低，因此還不能認(rèn)為口服或者透析中使用鐵劑就沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。

目前還沒(méi)有可預(yù)測(cè)或診斷超敏反應(yīng)的有效檢查方法(如皮膚試驗(yàn)或者體外試驗(yàn))。將來(lái)如有此類方法，也應(yīng)能幫助確定一些目前還未確證的可能危險(xiǎn)因素，如哮喘，肥大細(xì)胞增生癥，合并用藥(如β受體阻斷劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)及變應(yīng)性狀態(tài)。

輕微輸液反應(yīng) 輕微輸液反應(yīng)并不少見(jiàn)，一般表現(xiàn)為皮膚潮紅，輕度胸部不適，頭暈，惡心，瘙癢等。偶也會(huì)有無(wú)癥狀性低血壓，但通常認(rèn)為是非特異性反應(yīng)而非過(guò)敏反應(yīng)，除非既往已明確鐵劑是過(guò)敏原。部分患者會(huì)出現(xiàn)肌痛或者關(guān)節(jié)痛(也稱Fishbane反應(yīng))，但通常為自限性，不需要抗組胺或者腎上腺素治療。如果上述癥狀在暫停輸注或減慢輸注速度后得到緩解，即可判定為輕微輸液反應(yīng)，一般不需中止IVI的繼續(xù)使用。

IVI超敏反應(yīng)的處理 對(duì)IVI曾出現(xiàn)過(guò)超敏反應(yīng)者，如反應(yīng)嚴(yán)重至危及生命，不應(yīng)再繼續(xù)IVI治療；如反應(yīng)輕微，可停用一段時(shí)間后在適當(dāng)監(jiān)測(cè)下試著給予其他劑型的鐵劑治療。IVI不良反應(yīng)的處理流程的共識(shí)見(jiàn)圖3，臨床處理實(shí)用小技巧見(jiàn)表3。

出現(xiàn)嚴(yán)重速發(fā)型超敏反應(yīng)的處理措施包括：首先肌注0.5mg 1∶ 1 000腎上腺素，必要時(shí)5～10 min后重復(fù)；吸氧支持需通過(guò)面罩方式且要高流量(>15 L/min)；容量支持采用1 000 ml晶體，同時(shí)采用抗阻胺藥(H1受體阻滯劑)+類固醇激素以防止超敏反應(yīng)的延遲或雙相效應(yīng)。對(duì)于非特異性反應(yīng)：至少停藥15min并監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)(如脈搏、血壓、呼吸、氧飽和度)；若癥狀改善，可在監(jiān)測(cè)下以原速的25%～50%繼續(xù)輸注。對(duì)于輕微輸液反應(yīng)：如重新開(kāi)始輸注，需考慮靜注H1受體阻滯劑+類固醇激素，并在治療開(kāi)始1h內(nèi)持續(xù)監(jiān)測(cè)；若停止輸注后癥狀消失，再次使用同樣或其他品種鐵劑需在有條件進(jìn)行監(jiān)測(cè)的環(huán)境下進(jìn)行；再次使用鐵劑應(yīng)小劑量、慢速輸注，因?yàn)榇朔N輸液反應(yīng)可能與劑量相關(guān)并與不穩(wěn)定鐵的釋放有關(guān)。

圖3 靜脈注射鐵劑不良反應(yīng)處理方法

· 第一次使用鐵劑(不論是慢性腎臟病還是透析患者)應(yīng)在臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行· 雖并無(wú)證據(jù)表明足量鐵劑輸注會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn),但仍建議單次透析靜脈輸注葡萄糖酸鐵或蔗糖鐵劑量分別不超過(guò)125mg或200mg,因可能存在未與轉(zhuǎn)鐵蛋白迅速結(jié)合的鐵及不穩(wěn)定鐵所致不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)· 目前并無(wú)生理學(xué)依據(jù)建議患者鐵劑輸注完后再觀察30min,因?yàn)椴⑽窗l(fā)現(xiàn)鐵劑有類似于疫苗接種或變應(yīng)原免疫治療時(shí)皮下抗原注射中所出現(xiàn)的嚴(yán)重延遲反應(yīng)· 沒(méi)有證據(jù)表明預(yù)先使用類固醇激素或抗阻胺藥可降低發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。相反,靜注抗組胺藥可能出現(xiàn)不良反應(yīng),特別是快速輸注時(shí)出現(xiàn)的嗜睡或皮膚潮紅。因此對(duì)于確認(rèn)存在超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的患者,不建議預(yù)先使用類固醇激素或抗組胺藥。目前尚無(wú)確切減輕超敏反應(yīng)的脫敏治療方案,因此也不推薦使用· 關(guān)于靜脈鐵劑使用的法規(guī)不同地區(qū)要求不盡相同,需嚴(yán)格遵守。如2013年歐洲藥品管理局(EMA)依據(jù)3例孕婦使用低分子右旋糖酐鐵后出現(xiàn)超敏反應(yīng)雖最終痊愈的報(bào)告作出了一些建議。這些建議被擴(kuò)大至使用任何劑型靜脈鐵劑的患者。盡管目前關(guān)于靜脈鐵劑所致嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)道總的來(lái)說(shuō)還是少的,本次會(huì)議同意EMA關(guān)于所有靜脈鐵劑都可能偶爾導(dǎo)致超敏反應(yīng)的觀點(diǎn)。目前的數(shù)據(jù)表明鐵劑和超敏反應(yīng)發(fā)生之間存在明顯的相關(guān)性,但這些數(shù)據(jù)不能區(qū)分不同劑型之間安全性方面的差異。本次會(huì)議與會(huì)代表同意妊娠前3月內(nèi)不應(yīng)使用靜脈鐵劑,并且認(rèn)為測(cè)試劑量對(duì)預(yù)測(cè)靜脈鐵劑的超敏反應(yīng)完全無(wú)用

結(jié) 論

現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不足以支持對(duì)使用大劑量鐵劑及高鐵蛋白水平的潛在風(fēng)險(xiǎn)做出任何結(jié)論性聲明，但本次會(huì)議闡述了目前認(rèn)知存在的不足之處，為確立今后研究方向提供了幫助(表4)，同時(shí)認(rèn)為目前迫切需要RCT來(lái)充實(shí)欠缺的證據(jù)?，F(xiàn)正在進(jìn)行的PIVOTAL試驗(yàn)，需從英國(guó)55個(gè)中心募集2 080例HD患者，并隨機(jī)分配至低和高劑量IVI治療組，計(jì)劃隨訪2～4年，研究硬終點(diǎn)包括死亡、心肌梗死、中風(fēng)、心衰及感染。與此同時(shí)，腎科同仁們正致力于全面評(píng)估IVI治療的利與弊，以期獲得更多可靠的科學(xué)性證據(jù)。

表4 研究建議

從略

陳佩玲 翻譯 龔德華 審?！咀g者單位】 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

(本文編輯 律 舟)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.014

1Department of Renal Medicine, King’s College Hospital, London, UK;2Allergy Unit, Dermatology Clinic, University Hospital Basel, Basel, Switzerland;3Department of Nephrology and Hypertension, Friedrich-Alexander-Universit?t Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany;4Universidad Panamericana School of Medicine, Mexico City, Mexico;5University of Sydney, Sydney, Australia;6Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia;7Division of Renal Medicine, Department of Clinical Science, Intervention and Technology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden;8Department of Laboratory Medicine, Translational Metabolic Laboratory, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands;9Renal Division, University Hospital of Würzburg, Würzburg, Germany;10Department of Internal Medicine VI, Infectious Disease, Immunology, Rheumatology, Pneumology, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, Austria;11Division of Nephrology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California, USA

2016-07-15

編者按 腎性貧血是晚期慢性腎臟病(CKD)及透析患者的重要并發(fā)癥之一，隨著紅細(xì)胞生成刺激因子的廣泛應(yīng)用，為增加血紅蛋白反應(yīng)性，已認(rèn)識(shí)應(yīng)用鐵劑的必要性。目前補(bǔ)充鐵劑包括口服和靜脈兩種方法，一般認(rèn)為靜脈途徑比口服途徑效果好。近年來(lái)隨著鐵劑的使用越來(lái)越多，由此可能帶來(lái)的鐵超載、氧化應(yīng)激、超敏反應(yīng)及增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不利影響，鐵劑治療的安全性也逐漸受到重視。因此，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)召開(kāi)專家組會(huì)議，評(píng)估鐵劑使用的利與弊，提出合理使用鐵劑以減輕急性不良反應(yīng)等副作用，闡述目前認(rèn)知的不足之處，對(duì)今后研究方向提出建議。為增進(jìn)對(duì)此會(huì)議內(nèi)容的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將其譯為中文供大家學(xué)習(xí)參考。