藥物相關(guān)的腎小管-間質(zhì)損傷

盛愛芹 綜述 李世軍 審校

·腎臟病臨床·

藥物相關(guān)的腎小管-間質(zhì)損傷

盛愛芹 綜述 李世軍 審校

藥物性腎小管-間質(zhì)損傷是許多藥物治療過程中常見的并發(fā)癥，其病情輕重不一，從輕微、可逆性腎臟損害到終末期腎病不等，不同藥物所引起的腎小管-間質(zhì)損傷的機(jī)制不同。本文將主要闡述藥物相關(guān)腎小管-間質(zhì)損傷的不同臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療，以提高藥物相關(guān)腎小管-間質(zhì)損傷的診斷與治療水平。

急性腎小管壞死 藥物性腎小管-間質(zhì)性炎 機(jī)制

多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)物都由腎臟排出體外，腎小管特定的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及腎小管周圍豐富的毛細(xì)血管交換區(qū)域，導(dǎo)致藥物易在腎小管管腔內(nèi)蓄積，因此腎小管-間質(zhì)是藥物最常見的損傷靶點(diǎn)[1]。藥物可導(dǎo)致多種腎小管-間質(zhì)損傷，如急性腎小管壞死(ATN)、滲透性腎病、急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、慢性間質(zhì)性腎炎(CIN)、腎鈣質(zhì)沉著癥、結(jié)晶性腎病等。ATN、滲透性腎病主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞變性壞死。AIN、CIN則以免疫機(jī)制介導(dǎo)的腎小管-間質(zhì)炎癥反應(yīng)為主。而腎鈣質(zhì)沉著癥是指不溶性鈣鹽在腎小管沉積。結(jié)晶性腎病則表現(xiàn)為某些藥物在腎小管內(nèi)結(jié)晶造成腎小管內(nèi)阻塞及腎小管-間質(zhì)炎癥反應(yīng)。本文將主要闡述不同藥物導(dǎo)致的腎小管-間質(zhì)損傷的臨床、病理特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制。

腎小管上皮細(xì)胞損傷

ATN ATN是最常見的藥物性腎臟損害，通常表現(xiàn)近端小管和遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞的變性、壞死，包括腎小管腫脹、刷狀緣脫落、空泡形成、細(xì)胞核增大及多形核、細(xì)胞壞死和凋亡[2]。詳細(xì)藥物見表1[2-8]，本文就代表性藥物具體闡述。

表1 引起腎小管上皮細(xì)胞損傷的常見藥物

>：腎毒性大小比較

造影劑 造影劑相關(guān)的ATN是院內(nèi)獲得性急性腎損傷(AKI)的第三大原因，通常表現(xiàn)為非少尿性、一過性氮質(zhì)血癥。腎臟損傷多于使用造影劑后12～24h內(nèi)出現(xiàn)，并于2～5d后達(dá)到高峰，4～10d后腎功能逐漸恢復(fù)。少尿及高?；颊咝枰缙诩皶r(shí)透析治療。其病理生理改變主要表現(xiàn)為直接腎毒性和(或)腎臟缺血。組織學(xué)上表現(xiàn)為近端小管上皮細(xì)胞空泡變性(滲透性腎病改變)及細(xì)胞壞死[4]。其確切病理機(jī)制尚未完全清楚，可能與溶酶體改變，抗氧化酶活性降低及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)標(biāo)記物丙二醛水平升高相關(guān)[9]。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥 以阿德福韋酯為代表的核苷酸類似物，廣泛用于抗人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)治療，可導(dǎo)致多種腎小管-間質(zhì)損傷形式，如Fanconi綜合征、ATN、腎性尿崩癥(NDI)等[10-11]。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎臟損害病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變較輕。形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)近端腎小管損傷，腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，電鏡下腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見異常增大和變形的線粒體[12]。大劑量(60～120 mg/d)使用阿德福韋酯治療HIV時(shí)，其腎損害的發(fā)生率22%～50%[13]，而用于抗HBV治療的常規(guī)用量對(duì)腎臟損害明顯減輕，但研究認(rèn)為低劑量使用阿德福韋酯時(shí)，亦可發(fā)生腎臟損害，監(jiān)測(cè)血磷可早期發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯腎臟損害[12]。阿德福韋酯通過抑制線粒體DNA聚合酶γ，影響線粒體復(fù)制，進(jìn)而引發(fā)氧化應(yīng)激，通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡[11]。另有研究認(rèn)為其腎臟損害可能與腎小管基膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)對(duì)其特異性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)[4]。

鉑類 是一種細(xì)胞增殖抑制劑，廣泛用于抗腫瘤治療。但其具有劑量依賴的腎毒性，主要表現(xiàn)氮質(zhì)血癥、尿崩癥和腎衰竭，以腎小球與腎小管均受損為特征。既往認(rèn)為其腎毒性機(jī)制可能為刺激氧自由基形成，減少腎灌注并干擾腎小管上皮細(xì)胞DNA、RNA的合成[2]。但新的研究顯示，鉑類介導(dǎo)的腎毒性可能與近端小管上皮細(xì)胞基膜外側(cè)膜上的有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCTs)，特別是OCT2，和近端小管刷狀緣膜上的多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATE)，尤其是MATE2的分布失衡有關(guān)[14]。

雙磷酸鹽類藥物 治療骨質(zhì)疏松的口服劑量一般不引起腎臟損害，而用于治療代謝性骨病、高血鈣危象、多發(fā)性骨髓瘤、Paget’s 病的含氮雙磷酸鹽(如唑來膦酸、帕米膦酸)，大劑量使用時(shí)易引起腎臟損害。其特征性改變是Na+-K+泵紊亂、刷狀緣脫落和腎小管上皮細(xì)胞凋亡[15]。唑來磷酸鹽主要引起ATN,而帕米磷酸鹽則表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化和腎小管近端腎小管上皮細(xì)胞壞死[16]。其致ATN的機(jī)制為雙磷酸鹽類藥物可能通過內(nèi)吞作用進(jìn)入近端腎小管上皮細(xì)胞并整合為ATP類似物，抑制ATP 依賴性通路和細(xì)胞能量供給，進(jìn)而損傷腎小管上皮細(xì)胞。此外，研究表明雙磷酸鹽類藥物還可通過抑制肌動(dòng)蛋白裝配而損壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，致使刷狀緣脫落[3]。

馬兜鈴酸 作為馬兜鈴科植物來源的腎毒素，常是中藥關(guān)木通、淮木通(統(tǒng)稱木通)的主要成分，可導(dǎo)致ATN、快速進(jìn)展的腎小管間質(zhì)纖維化及泌尿系腫瘤[17]。既往研究顯示大劑量 (≥ 10 g/d)短期服木通可導(dǎo)致ATN，而且腎小管上皮細(xì)胞不能再生，病變可進(jìn)展為慢性間質(zhì)纖維化。小劑量(≤6 g/d)長(zhǎng)期服用者腎臟病變以寡細(xì)胞性間質(zhì)纖維化及間質(zhì)小動(dòng)脈狹窄為特征[18]。馬兜鈴酸可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的DNA損傷、產(chǎn)生氧自由基、分泌趨化因子、造成細(xì)胞周期停滯及細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)/Smad-3的腎纖維化作用與核因子κB(NF-κB)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)共同促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化，因此有研究認(rèn)為巨噬細(xì)胞是參與馬兜鈴酸腎病的主要炎性細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明針對(duì)巨噬細(xì)胞的c-fms激酶抑制劑可能是慢性馬兜鈴酸腎病的一種新型療法[17]。

橫紋肌溶解 某些藥物(如他汀類降脂藥、中樞神經(jīng)興奮劑)可影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)，破壞細(xì)胞膜完整性，使細(xì)胞內(nèi)容物(如肌紅蛋白、肌酸激酶、小分子物質(zhì)等)外漏至細(xì)胞外液及血液循環(huán)中，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死、腎小管阻塞及腎臟缺血。常見臨床表現(xiàn)包括少尿、無尿、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，如未及時(shí)處理可發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、多器官功能障礙綜合征(MODS)。他汀類藥物通過影響Na+-Ca2+交換體、鈣泵的功能，致使胞質(zhì)Ca2+濃度升高，進(jìn)而引起脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙及肌纖維斷裂[19]。

滲透性腎病 滲透性腎病是ATN的特殊類型，主要表現(xiàn)近端小管上皮細(xì)胞腫脹及空泡變性，遠(yuǎn)端小管及集合管幾乎不受累。引起滲透性腎病的常見藥物包括甘露醇、靜脈注射用人免疫球蛋白、低分子右旋糖酐及羥乙基淀粉。這些藥物的發(fā)病機(jī)制基本相似，主要通過胞飲作用被近端腎小管吸收，但不能被分解，從而不斷堆積，形成滲透梯度，引起細(xì)胞內(nèi)水分積聚，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞腫脹[2]。近來研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用的抗黏連劑也能引起滲透性腎病[6]。

甘露醇 甘露醇導(dǎo)致的滲透性腎病占利尿劑所致腎臟損害的40.97%[20]。大劑量(>200 kg/d或48h內(nèi)累計(jì)用量>400 kg)使用時(shí)易引起腎臟損害，好發(fā)于使用后的12h～7d內(nèi)，尤其是24h～48h內(nèi)[21]。

靜脈注射用人免疫球蛋白(IVIG) IVIG廣泛應(yīng)用于原發(fā)性或繼發(fā)性免疫球蛋白IgG缺乏或低下癥、原發(fā)性血小板減少性紫癜、各種細(xì)菌和病毒引起的嚴(yán)重感染、川崎病及其他免疫調(diào)節(jié)紊亂的疾病。為了減少不良反應(yīng)，其在制備過程中通常會(huì)添加一些穩(wěn)定劑，如蔗糖、葡萄糖、麥芽糖及氨基酸等。因?yàn)槟I小管上皮細(xì)胞刷狀緣酶可分解代謝麥芽糖、葡萄糖和甘氨酸，因此使用麥芽糖、葡萄糖或甘氨酸而不是蔗糖作為穩(wěn)定劑的新一代IVIG，理論上不會(huì)導(dǎo)致滲透性腎病。但每種添加劑的IVIG都有導(dǎo)致滲透性腎病的報(bào)道，相關(guān)研究認(rèn)為IVIG本身就具有腎小管毒性，而穩(wěn)定劑則會(huì)不同程度地加重腎臟損害[7]。

低分子右旋糖酐 臨床上主要用來擴(kuò)容、利尿及改善微循環(huán)。低分子右旋糖酐是一類右旋糖酐聚合物，平均分子量為40 000 Da(10 000～8 000 Da不等)，其引起的腎臟損害與平均分子量大小成正比，少尿狀態(tài)下使用易發(fā)生AKI。有研究顯示原發(fā)病病程較長(zhǎng)、既往激素治療不敏感、血紅蛋白偏低、已存在腎小管間質(zhì)損傷的腎病綜合征患者使用低分子右旋糖酐的長(zhǎng)期預(yù)后不佳[22]。

抗黏連劑 高分子抗腹膜黏連材料可顯著緩解術(shù)后疼痛，預(yù)防術(shù)后腹膜黏連、減少腸梗阻的發(fā)生。但愈來愈多的研究證實(shí)這類制劑可在一定程度上損傷腎臟，其腎損害與薄膜制劑組成成分相關(guān)，分子量越大，腎臟損害越重，通常為可逆性。相比多聚糖生物膜，羥丙基甲基纖維素膜和透明質(zhì)酸膜對(duì)腎臟的損害較低。其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，既往認(rèn)為大分子物質(zhì)阻塞腎小管及血漿滲透壓升高是小管上皮細(xì)胞空泡形成的原因。但新的研究認(rèn)為腎小管上皮細(xì)胞通過胞飲作用攝取低聚糖，并誘捕它們進(jìn)入囊泡后逐漸在溶酶體中蓄積，最終占據(jù)整個(gè)細(xì)胞質(zhì)[6]。

腎小管-間質(zhì)損傷

AIN 藥物引起的AIN占目前藥物性腎損傷的3%～15%[23]，是AIN最常見的病因，以抗生素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)及質(zhì)子泵抑制劑(PPI)最為多見[24]。藥物引起的AIN是一種超敏反應(yīng)，系B型非IgE介導(dǎo)的細(xì)胞免疫損傷，藥物通過半抗原化、抗原模擬、抗原形成等機(jī)制具有免疫原性，與內(nèi)源性腎小管/間質(zhì)蛋白(固有抗原)或外源性抗原蛋白(種植抗原)作用使其成為半抗原或抗原，誘導(dǎo)抗體形成免疫復(fù)合物激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)(圖1)[25]。藥物引起的AIN的標(biāo)志性病理特征是間質(zhì)水腫，伴CD4+T淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)的腎小管-間質(zhì)炎癥。但少數(shù)情況下可出現(xiàn)上皮樣細(xì)胞及多核巨細(xì)胞的浸潤(rùn)，即肉芽腫性AIN，相關(guān)研究表明(經(jīng)組織活檢證實(shí))其發(fā)生率在0.5%～5.9%，常見藥物見表2[1,26-27]，與急性過敏性間質(zhì)性腎炎相比，其預(yù)后相對(duì)較差。

圖1 藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)病機(jī)制[25]APC：抗原提呈細(xì)胞；DC：樹突狀細(xì)胞；RTE：腎小管上皮細(xì)胞；MHC：組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞表面受體；CKD：慢性腎臟??；EMT：上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；發(fā)病機(jī)制：藥物本身不具有免疫原性,直接或經(jīng)代謝酶分解后與蛋白類載體連接，形成半抗原-載體復(fù)合物后具備免疫原性，抗原提呈細(xì)胞(如RTE、DC、巨噬細(xì)胞)攝取抗原，與MHC形成復(fù)合物，抗原-MHC復(fù)合物與TCR結(jié)合后激活T細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子的浸潤(rùn)，導(dǎo)致免疫損傷。不同類型T細(xì)胞的效應(yīng)不同。腎小管上皮細(xì)胞損傷反過來會(huì)促進(jìn)炎癥和損傷細(xì)胞因子的釋放。炎癥細(xì)胞釋放TGF-β，通過EMT激活成纖維細(xì)胞最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，慢性腎功能不全

損傷形式具體藥物急性間質(zhì)性腎炎NSAIDs/COX-2抑制劑;H2R拮抗劑:西咪替丁、雷尼替丁PPI:奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑抗生素:青霉素、頭孢菌素、磺胺類、莫西沙星、環(huán)丙沙星、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、利福平肉芽腫性急性間質(zhì)性腎炎抗生素:慶大霉素、萬古霉素、頭孢呋辛、克拉霉素、呋喃妥因、環(huán)丙沙星、NSAIDs、抗驚厥類藥物、別嘌呤醇、利尿劑、卡馬西平慢性間質(zhì)性腎炎鋰劑;鎮(zhèn)痛劑:NSAIDs、可卡因;環(huán)孢素腎鈣質(zhì)沉著癥磷酸鈉鹽口服液

NSAIDs：非甾體抗炎藥；COX-2抑制劑：環(huán)氧化酶2抑制劑，也屬于非甾體抗炎藥；H2R抑制劑：組胺H2受體拮抗劑；PPI：質(zhì)子泵抑制劑

PPI導(dǎo)致AIN的臨床癥狀并不典型，通常比較輕微，很少發(fā)生全身過敏反應(yīng)。因此AIN的確診多在使用PPI后的1周至9個(gè)月內(nèi)，平均發(fā)病時(shí)間為9.9周，而其他藥物的發(fā)病時(shí)間窗多為10～14d。因此研究認(rèn)為PPI導(dǎo)致的AIN預(yù)后欠佳，易發(fā)展成為慢性腎功能不全[28]。

慢性間質(zhì)性腎炎(CIN)

鋰劑 鋰劑可導(dǎo)致多種腎臟疾病，如腎性尿崩癥、急性腎小管損傷、慢性腎小管-間質(zhì)損傷及腎病綜合征(微小病變腎病或局灶性節(jié)段性腎小球硬化)[10]。鋰劑可在沒有AKI的基礎(chǔ)上發(fā)生CIN，通常是一種進(jìn)展的、不可逆轉(zhuǎn)性損害。用藥時(shí)間及累積劑量是主要影響因素。組織病理上主要表現(xiàn)間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮及腎小球硬化[4]。研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與長(zhǎng)期激活Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)[29]。

止痛劑 長(zhǎng)期使用止痛劑(如NSAIDs、可卡因)，特別是同時(shí)使用多種止痛劑時(shí)易導(dǎo)致CIN、腎乳頭壞死和慢性腎功能衰竭。在美國，止痛劑腎病占終末期腎病的1%～3%，其中大多數(shù)患者使用止痛劑總量超過2～3 kg。致病機(jī)制可能與藥物代謝產(chǎn)物蓄積，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)相關(guān)[30]。

腎鈣質(zhì)沉著癥 多見于腎功能不全合并高危因素的患者口服磷酸鈉鹽數(shù)天至數(shù)月后出現(xiàn)AKI的臨床表現(xiàn)。磷酸鈉鹽口服液廣泛用于結(jié)腸鏡檢查，常規(guī)口服劑量下，血磷平均上升3.0 mg/dl,血鈣下降0.3 mg/dl,腎功能正常的患者一般不會(huì)發(fā)生腎臟損害，充分水化療法多可使腎功能恢復(fù)。但血磷>10.0 mg/dl時(shí)，需考慮透析治療。其發(fā)病機(jī)制可能與過量的磷酸與鈣結(jié)合形成磷酸鈣鹽，廣泛沉積于腎小管、集合管有關(guān)[2]。

腎小管內(nèi)阻塞

結(jié)晶性腎病 藥物本身或其代謝產(chǎn)物在尿液中不易溶解，從而形成晶體，在腎小管內(nèi)造成機(jī)械性阻塞，是腎后性腎損傷的表現(xiàn)形式之一。常見藥物有甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、茚地那韋、阿昔洛韋、磺胺嘧啶及環(huán)丙沙星[1]。尿液pH及有效循環(huán)容量是主要影響因素。各種原因致有效循環(huán)容量絕對(duì)或相對(duì)不足時(shí)，尿流速度減慢，藥物結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)增加。尿液pH直接影響藥物的溶解性，以茚地那韋為例，當(dāng)尿液pH為5.5～7.0時(shí)，其溶解性較低，易造成結(jié)晶性腎病[2]。研究顯示使用甲氨蝶呤后的24～48h內(nèi)可能是晶體形成的高峰期[31]。

危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施

健康教育、提高警惕及早期干預(yù)是減輕藥物性腎小管-間質(zhì)損傷的主要途徑。KDIGO指南提出藥物性腎小管間質(zhì)損傷存在可糾正的危險(xiǎn)因素(表3)[32-33]，如容量不足、聯(lián)合用藥、暴露時(shí)間等。常見增加腎臟損害的藥物組合包括NSAIDs、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑所致的“三重打擊”、順鉑加慶大霉素、辛伐他汀加環(huán)孢素A、萬古霉素加頭孢他啶、萬古霉素加氨基糖苷類、頭孢菌素加阿昔洛韋、頭孢菌素加氨基糖苷類等。有研究表明給藥途徑也可能是一個(gè)危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈注射造影劑會(huì)增加造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于這點(diǎn)并未達(dá)成共識(shí)[33]。

表3 藥物性腎臟損害的危險(xiǎn)因素

藥物性腎小管上皮細(xì)胞損傷多為劑量依賴的腎損害，根據(jù)腎功能水平合理選擇用藥劑量及用藥時(shí)間多可避免急性腎損傷；而急性間質(zhì)性腎炎通常為特發(fā)性免疫炎癥反應(yīng)，多與劑量無關(guān)[34]，常需立即停藥，近期回顧性研究表明在確診AIN后的7d內(nèi)及時(shí)給予小劑量糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)腎功能恢復(fù)[35]，但并未得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證[34]。預(yù)防是減輕藥物性腎臟損害的最佳方法。在選擇可能致腎臟損害藥物時(shí)，需權(quán)衡利弊，改用替代藥物，糾正危險(xiǎn)因素，個(gè)體化合理選擇劑量并頻繁監(jiān)測(cè)腎功能[32]。KDIGO指南提出在藥物相關(guān)性腎損害的早期階段對(duì)其干預(yù)措施包括盡可能停一切腎毒性藥物、確保足夠的容量狀態(tài)、監(jiān)測(cè)血清肌酐及尿量、監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)、避免高血糖[33]。而對(duì)于腎小管內(nèi)阻塞造成的腎臟損害，除充分水化治療外，仍需注意維持適當(dāng)?shù)哪蛞簆H。另有研究認(rèn)為充分水化、使用N-乙酰半胱氨酸可有效預(yù)防造影劑腎病，但關(guān)于使用何種補(bǔ)液液體，口服還是靜脈應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸，尚需進(jìn)一步明確[34]。

小結(jié)：損傷腎小管-間質(zhì)的藥物種類繁多，是常見的AKI原因，不同程度地影響患者原發(fā)病的預(yù)后。因此，加強(qiáng)對(duì)藥物性腎小管-間質(zhì)損傷的認(rèn)識(shí)、強(qiáng)化危險(xiǎn)評(píng)估及早期干預(yù)的意識(shí)，對(duì)減輕腎損害具有重要意義。此外，藥物所致腎小管-間質(zhì)損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，尚不明確，為確保用藥安全，參考腎功能水平合理選擇用藥，并采用現(xiàn)代分子生物學(xué)最新技術(shù)，在分子、細(xì)胞和整體水平上進(jìn)行系統(tǒng)的毒性機(jī)制研究及損傷標(biāo)記檢測(cè)，以實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)意義重大。

1 John R，Herzenberg AM.Renal toxicity of therapeutic drugs.J Clin Pathol，2009，62(6):505-515.

2 Perazella MA.Drug-induced nephropathy: an update.Expert Opin Drug Saf，2005，4(4):689-706.

3 薛翔,宮麗崑,任進(jìn).藥物性腎損傷機(jī)制研究進(jìn)展.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010,45 (10): 1199-1204.

4 Nolin TD，Himmelfarb J.Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity.Handb Exp Pharmacol，2010，196:111-130.

5 Izzedine H，Escudier B，Rouvier P，et al.Acute tubular necrosis associated with mTOR inhibitor therapy: a real entity biopsy-proven.Ann Oncol，2013，24(9):2421-2425.

6 Economidou D，Kapoukranidou D，Dimitriadis C，et al.Osmotic nephrosis due to the use of anti-adhesive membrane intraperitoneally.Nephrol Dial Transplant，2011，26(2):697-701.

7 Chacko B，John GT，Balakrishnan N，et al.Osmotic nephropathy resulting from maltose-based intravenous immunoglobulin therapy.Ren Fail，2006，28(2):193-195.

8 Bentley ML，Corwin HL，Dasta J.Drug-induced acute kidney injury in the critically ill adult: recognition and prevention strategies.Crit Care Med，2010，38(6 Suppl):S169-174.

9 McCullough PA，Adam A，Becker CR，et al.Risk prediction of contrast-induced nephropathy.Am J Cardiol，2006，98(6A):27K-36K.

10 Harbord N.Novel nephrotoxins.Adv Chronic Kidney Dis，2011，18(3):214-218.

11 George N，Basu G，Mohapatra A，et al.Adefovir nephrotoxicity in a renal allograft recipient.Indian J Nephrol，2015，25(3):180-183.

12 曾彩虹，黃倩，范蕓，等.阿德福韋酯相關(guān)腎臟損害.腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22(1)：26-31.

13 Tourret J，Deray G，Isnard-Bagnis C.Tenofovir effect on the kidneys of HIV-infected patients: a double-edged sword? J Am Soc Nephrol，2013，24(10):1519-1527.

14 Joybari AY，Sarbaz S，Azadeh P，et al.Oxaliplatin-induced renal tubular vacuolization.Ann Pharmacother，2014，48(6):796-800.

15 Perazella MA，Markowitz GS.Bisphosphonate nephrotoxicity.Kidney Int，2008，74(11):1385-1393.

16 Smetana S，Michlin A，Rosenman E，et al.Pamidronate-induced nephrotoxic tubular necrosis--a case report.Clin Nephrol，2004，61(1):63-67.

17 Dai XY，Huang XR，Zhou L，et al.Targeting c-fms kinase attenuates chronic aristolochic acid nephropathy in mice.Oncotarget，2016，7(10):10841-10856.

18 胡偉新,劉志紅,程震，等.中藥木通腎臟損害的臨床和病理特征.腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12(6)：504-511.

19 Torres PA，Helmstetter JA，Kaye AM，et al.Rhabdomyolysis: pathogenesis，diagnosis，and treatment.Ochsner J，2015，15(1):58-69.

20 Pérez-Pérez AJ，Pazos B，Sobrado J，et al.Acute renal failure following massive mannitol infusion.Am J Nephrol，2002，22(5-6):573-575.

21 Nomani AZ，Nabi Z，Rashid H，et al.Osmotic nephrosis with mannitol: review article.Ren Fail，2014，36(7):1169-1176.

22 李喆，左科，涂遠(yuǎn)茂，等.低分子右旋糖酐導(dǎo)致腎病綜合征患者急性腎損傷的臨床病理特征及預(yù)后.腎臟病與透析腎移植雜志，2015，24(2)：117-122.

23 Pannu N，Nadim MK.An overview of drug-induced acute kidney injury.Crit Care Med，2008，36(4 Suppl):S216-223.

24 Golbin L，Dolley-Hitze T，Lorcy N，et al.Drug-Induced Acute Interstitial Nephritis with Nifedipine.Case Rep Nephrol，2016，2016:1971465.

25 Krishnan N，Perazella MA.Drug-induced acute interstitial nephritis: pathology，pathogenesis，and treatment.Iran J Kidney Dis，2015 Jan;9(1):3-13.

26 Agrawal V，Kaul A，Prasad N，et al.Etiological diagnosis of granulomatous tubulointerstitial nephritis in the tropics.Clin Kidney J，2015 Oct;8(5):524-530.

27 Shah S，Carter-Monroe N，Atta MG.Granulomatous interstitial nephritis.Clin Kidney J，2015，8(5):516-523.

28 Moledina DG，Perazella MA.PPIs and kidney disease: from AIN to CKD.J Nephrol，2016.

29 Korkmaz E，Lipska-Zi?tkiewicz BS，Boyer O，et al.ADCK4-Associated Glomerulopathy Causes Adolescence-Onset FSGS.J Am Soc Nephrol，2016，27(1):63-68.

30 Choudhury D，Ahmed Z.Drug-induced nephrotoxicity.Med Clin North Am，1997，81(3):705-717.

31 Garneau AP，Riopel J，Isenring P.Acute Methotrexate-Induced Crystal Nephropathy.N Engl J Med，2015，373(27):2691-2693.

32 Kane-Gill SL，Goldstein SL.Drug-Induced Acute Kidney Injury: A Focus on Risk Assessment for Prevention.Crit Care Clin，2015，31(4):675-684.

33 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group.KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury.Kidney Int，2012，2(suppl 1):1-138.

34 Praga M，Sevillano A，Auón P，et al.Changes in the aetiology，clinical presentation and management of acute interstitial nephritis，an increasingly common cause of acute kidney injury.Nephrol Dial Transplant，2015，30(9):1472-1479.

35 Praga M，González E.Acute interstitial nephritis.Kidney Int，2010，77(11):956-961.

(本文編輯 凡 心)

Drug-induced renal tubular-interstitial diseases

SHENGAiqin，LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

Drug-induced tubular-interstitial injury is a common complication in numerous medical procedures, with variable clinical presentations ranging from mild, reversible injury of renal functions to End-stage renal disease. The mechanisms of drug-induced tubular-interstitial diseases may differ from various drugs. To improve the diagnosis and treatment, this paper will review the clinical presentations, pathology, pathogenesis, prevention and treatment of the drug-induced tubular-interstitial diseases.

acute tubular necrosis drug-induced tubular-interstitial nephritis pathogenesis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.016

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(盛愛芹) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-13