李 翠 謝軻楠 周敏林 劉正釗 程?hào)|瑞 劉志紅 章海濤
狼瘡性腎炎患者腎移植的遠(yuǎn)期預(yù)后
李 翠 謝軻楠 周敏林 劉正釗 程?hào)|瑞 劉志紅 章海濤
目的:回顧性分析狼瘡性腎炎(LN)患者腎移植的臨床特點(diǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后。 方法:收集本中心1994年至2014年明確診斷為L(zhǎng)N并進(jìn)行腎移植手術(shù)患者的基線資料和隨訪資料,分析其臨床特點(diǎn),腎移植后LN再發(fā)及遠(yuǎn)期預(yù)后,并與原發(fā)病為非LN的腎移植患者進(jìn)行比較。 結(jié)果:LN組18例患者腎移植術(shù)后中位隨訪時(shí)間為52.8個(gè)月,其中有3例發(fā)生終末期腎病(ESRD),無(wú)一例死亡,腎移植后1年、5年、10年腎臟生存率為100%、88.9%、83.3%;對(duì)照組72例原發(fā)病為非LN患者腎移植術(shù)后的中位隨訪時(shí)間為58.5個(gè)月,其中有10例患者發(fā)生ESRD,1例死亡,腎移植后1年、5年、10年腎臟生存率為100%、93.1%、88.9%;兩組患者腎臟生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LN組有1例患者在腎移植術(shù)后LN再發(fā),但患者腎臟生存率未受影響。 結(jié)論:LN患者腎移植的遠(yuǎn)期預(yù)后較好,腎移植手術(shù)對(duì)進(jìn)入ESRD的LN患者是一個(gè)很好的選擇。
狼瘡性腎炎 腎移植 預(yù)后
狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的常見(jiàn)合并癥,約占腎活檢患者的13.5%[1],是我國(guó)最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球腎炎。有11.1%的LN患者最終進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)[2],需行腎臟替代治療。
1975年,美國(guó)成功實(shí)施第一例LN患者的腎移植手術(shù),為L(zhǎng)N-ESRD患者提供了的新的治療選擇。國(guó)外報(bào)道LN患者腎移植術(shù)后LN的再發(fā)率約在1.8%~54%,關(guān)于人、腎生存率的報(bào)道各不相同[3-8]。目前國(guó)內(nèi)在這方面的研究少見(jiàn),關(guān)于LN腎移植遠(yuǎn)期預(yù)后的研究報(bào)道僅有1篇[9]。本文回顧性分析了接受腎移植的LN患者臨床特點(diǎn)及遠(yuǎn)期預(yù)后,并與同期接受腎移植的非LN患者進(jìn)行比較。
研究對(duì)象 篩查1994年3月至2014年12月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科接受腎移植的患者1 812例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];(2)腎活檢證實(shí)為L(zhǎng)N或伴尿檢異常(蛋白尿、血尿)或血清肌酐(SCr)升高;(3)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月;(4)腎臟生存率≥3個(gè)月;(5)漢族。對(duì)照組選擇同期接受腎移植手術(shù)的非LN患者,根據(jù)移植時(shí)間、性別、年齡進(jìn)行隨機(jī)匹配,匹配比例為1∶ 4。
基線臨床資料 收集腎移植前的臨床資料,包括性別、種族、年齡、原發(fā)病、病理類型(按照ISN/RPS2003分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型)[11]、診斷時(shí)腎外臟器損害、SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLE-DAI)、狼瘡治療緩解情況、LN病程(LN確診至ESRD的時(shí)間)、移植前透析時(shí)間。
腎移植相關(guān)資料,包括淋巴毒性試驗(yàn)(CDC)、群體反應(yīng)性抗體(PRA)、SLE-DAI、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、手術(shù)日期、移植后免疫抑制劑方案。
隨訪觀察資料,包括移植后6個(gè)月SCr、尿蛋白、ANA、Ads-DNA、SLE-DAI、腎移植術(shù)后腎臟病理活檢。隨訪期間急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、心血管事件、感染、腫瘤、腎臟預(yù)后(LN再發(fā)、ESRD、死亡)。
觀察指標(biāo)定義 LN再發(fā)指腎活檢證實(shí)LN再發(fā)或同時(shí)出現(xiàn)以下兩種情況:(1)尿蛋白定量 ≥1.0 g/24h ;(2) SLE-DAI升高>4分[4]。ESRD指eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或腎臟替代治療持續(xù)≥3個(gè)月。
統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用方差分析或t檢驗(yàn);非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis檢驗(yàn);分類變量資料以率(百分比)表示,組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法評(píng)估腎臟生存率,生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。
基線臨床特點(diǎn) 本研究共納入18例患者,其中男性5例、女性13例,接受腎移植的平均年齡為33±7歲。18例患者均累及腎臟,腎外臟器損害情況如下:關(guān)節(jié)11例、皮膚11例、血液系統(tǒng)7例、漿膜腔1例。15例患者經(jīng)過(guò)激素和免疫抑制劑治療曾經(jīng)獲得過(guò)完全緩解或部分緩解,2例患者經(jīng)激素治療從未獲得緩解,1例患者治療緩解情況不明。18例患者詳細(xì)資料見(jiàn)表1?;颊邚腖N診斷至ESRD的中位時(shí)間為59.5(24~94.5)月,中位透析時(shí)間為13(4~22.3)月,兩組患者無(wú)差異(表2)。
對(duì)照組共納入72例患者,其中男性20例、女性52例,接受腎移植時(shí)的平均年齡為33±7歲。原發(fā)病包括IgA腎病10例、局灶節(jié)段性腎小球硬化2例、多囊腎2例、原發(fā)性醛固酮增多癥1例、系統(tǒng)性血管炎1例、膜性腎病1例,余55例病因不明。兩組患者基線資料比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。
隨訪情況 腎移植后6個(gè)月:兩組患者SCr和尿蛋白指標(biāo)未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。LN組11例患者接受自身抗體檢查,9例(81.8%)ANA陽(yáng)性,Ads-DNA均陰性。
LN組腎移植術(shù)后中位隨訪時(shí)間為52.8(33.6~88.4)月,對(duì)照組的中位隨訪時(shí)間為58.5(34.1~110.1)月。兩組患者在隨訪過(guò)程中急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、心血管事件、感染、腫瘤的發(fā)生比例未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。
LN組1例(5.6%)患者出現(xiàn)LN再發(fā)。該患者腎移植術(shù)后予潑尼松+環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯三聯(lián)免疫抑制治療,腎功能恢復(fù)正常,移植后6個(gè)月行常規(guī)腎活檢時(shí),病理提示移植腎急性間質(zhì)性排斥反應(yīng),但無(wú)相應(yīng)臨床癥狀,予抗排斥藥物治療后,尿蛋白持續(xù)陰性,腎功能正常,SCr穩(wěn)定在70.7 μmol/L左右,補(bǔ)體正常,ANA陰性。該患者腎移植術(shù)后54個(gè)月時(shí)出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性,SCr增高至132.6 μmol/L,腎活檢提示存在慢性移植腎病變基礎(chǔ)上合并急性排斥反應(yīng),予甲潑尼龍治療三天,后續(xù)予激素+他克莫司+雷帕霉素治療后病情反復(fù),復(fù)查狼瘡指標(biāo),提示補(bǔ)體降低、Ads-DNA陰性、ANA滴度逐步增高(最高升至1∶ 128),排除其他可能因素后,考慮狼瘡再發(fā),予激素+他克莫司+嗎替麥考酚酯治療,尿蛋白轉(zhuǎn)陰,SCr穩(wěn)定在106.1 μmol/L左右,補(bǔ)體恢復(fù)正常,ANA轉(zhuǎn)陰。
表1 狼瘡性腎炎組患者資料
SLE-DAI:系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分;P:潑尼松;TW:雷公藤多苷;MMF:?jiǎn)崽纣溈挤吁?;FK506:他克莫司;CTX:環(huán)磷酰胺;CsA:環(huán)孢素A;ND:未做腎活檢;UK:未診斷或不知道;Y:發(fā)生;N:未發(fā)生;a:第一次腎活檢病理類型;b:第二次腎活檢病理類型;*:該病理類型為外院診斷,患者未提供腎活檢報(bào)告單;#:例1在外院行腎活檢確診為L(zhǎng)N,病理類型不明;例2和例7在本院行腎活檢確診為L(zhǎng)N,但未明確病理類型;例10和例18未做腎活檢,但符合LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)
表2 狼瘡組和對(duì)照組基線資料
PRA:群體反應(yīng)性抗體;HLA:人類白細(xì)胞抗原;CDC:淋巴毒性試驗(yàn);P:潑尼松;MMF:?jiǎn)崽纣溈挤吁ィ?FK506:他克莫司;CsA:環(huán)孢素A;*:HLA Ⅰ類(或HLA Ⅱ類)<10%為陰性
表3 狼瘡組和對(duì)照組隨訪資料
遠(yuǎn)期預(yù)后 LN組未見(jiàn)患者死亡,3例(16.7%)發(fā)生ESRD,發(fā)生ESRD的時(shí)間分別為腎移植后第32、35、111個(gè)月;腎移植后1年、5年、10年腎臟生存率為100%、88.9%、83.3%。對(duì)照組有1例患者死亡,10例(13.9%)發(fā)生ESRD。腎移植后1年、5年、10年腎臟生存率為100%,93.1%,88.9%(圖1),LN組與對(duì)照組腎臟生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.58)。
圖1 兩組患者的腎臟生存率
腎移植是治療終末期LN的有效方法,已被廣泛應(yīng)用于LN-ESRD患者。LN-ESRD患者腎移植遠(yuǎn)期預(yù)后的研究較多,多數(shù)為單中心、小樣本研究,研究方法和結(jié)果各不相同,得出的結(jié)論并不一致[3-8]。目前為止,多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)多來(lái)源于美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)和美國(guó)移植器官網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)(UNOS),但研究結(jié)論并不一致[6,8,12]。Ward等[8]對(duì)1987年至1994年USRDS的772例LN與32 644例非LN患者腎移植的預(yù)后進(jìn)行比較,結(jié)果顯示LN患者1年、3年、5年腎臟生存率分別是79.1%、67% 和58.1% ,人生存率分別是94.4%、89.6% 和 83.8%,兩組患者人、腎生存率無(wú)差異。Bunnapradist等[12]利用UNOS數(shù)據(jù)庫(kù)比較1996年至2000年1 170例LN和42 651例非LN患者腎移植的預(yù)后,結(jié)果表明LN患者1年、3年、5年腎臟生存率分別是88.6%、77.4% 和67.8%,人生存率分別是94.4%、88.8% 和 85.2%,兩組患者人、腎生存率無(wú)差異。Chelamcharla等[6]利用USRDS和UNOS數(shù)據(jù)庫(kù),比較1990年至1999年2 886例LN和89 958例非LN患者腎移植的遠(yuǎn)期預(yù)后,LN患者1年、3年、5年的腎臟生存率分別是86%、56% 和33%,人生存率分別是96%、68%和44%,排除混雜因素后LN組人、腎生存率低于對(duì)照組。關(guān)于LN患者腎移植的遠(yuǎn)期預(yù)后,不能得出一個(gè)確切的結(jié)論,這可能與入選標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組的選取不同有關(guān)。
導(dǎo)致LN患者移植腎失功的主要原因是排斥反應(yīng)(約43%)[4]。有研究認(rèn)為,接受尸腎移植的患者較接受活體供腎的患者更易發(fā)生移植腎失功[5,8,12]。高PRA水平也是影響移植腎預(yù)后的因素之一[8],當(dāng)PRA ≥ 50%時(shí)移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。由于LN患者自身PRA水平較高[13],大部分研究在比較LN患者移植腎預(yù)后時(shí)未根據(jù)PRA水平進(jìn)行調(diào)整,因此可能會(huì)過(guò)度估計(jì)LN患者移植腎失功的比例。雖然有研究認(rèn)為黑人是移植腎失功的危險(xiǎn)因素[4-5],但Contreras團(tuán)隊(duì)在排除社會(huì)因素、免疫因素、移植條件、LN再發(fā)和排斥反應(yīng)等混雜因素后,對(duì)黑人和高加索人的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行比較,認(rèn)為兩者移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異[14]。
LN患者在接受腎移植手術(shù)時(shí)的臨床特點(diǎn)顯著影響移植腎的生存率。當(dāng)患者血清抗心磷脂抗體陽(yáng)性時(shí),患者接受腎移植后發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加,移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[15],這部分患者應(yīng)用肝素可降低血栓的發(fā)生率[16],但長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物存在出血等風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)師需密切關(guān)注這部分患者的凝血狀態(tài)和有無(wú)血栓的發(fā)生。由于LN患者在接受腎移植手術(shù)前,曾長(zhǎng)期接受激素和免疫抑制劑治療,有研究建議延后患者腎移植手術(shù)時(shí)間,降低腎移植后發(fā)生感染的概率[17]。Plantinga等[18]認(rèn)為L(zhǎng)N患者腎移植手術(shù)前透析時(shí)間<3個(gè)月會(huì)增加移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn),而經(jīng)歷更長(zhǎng)透析時(shí)間的患者移植腎失功的風(fēng)險(xiǎn)并未降低。因此臨床醫(yī)師需評(píng)估患者狼瘡活動(dòng)度、曾接受的激素和免疫抑制劑的劑量、透析時(shí)間等多重因素,選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)。
早有研究報(bào)道,SLE患者更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,因此這部分患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。LN患者在接受腎移植后,發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也高于對(duì)照組,心血管事件的發(fā)生是影響這部分患者人生存率的重要因素[20-21]。有研究表明LN患者腎移植術(shù)后接受他汀作為基礎(chǔ)治療可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。這提示臨床醫(yī)生在進(jìn)行腎移植手術(shù)時(shí)應(yīng)當(dāng)評(píng)估患者的血脂狀況,并密切監(jiān)測(cè)其血脂代謝情況,對(duì)于脂質(zhì)代謝紊亂的患者,需應(yīng)用他汀類藥物,防止動(dòng)脈粥樣硬化,降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。
LN移植后再發(fā)率為1.8%~54%,一些研究者認(rèn)為這部分患者LN再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低(通常<5%),還有一些研究表明這部分患者的再發(fā)率在10%左右,另外一部分研究表明這部分患者的再發(fā)率高達(dá)30%~54%[3-4,6-8],再發(fā)率差異較大的主要原因在于再發(fā)的定義和腎活檢時(shí)機(jī)不同?;颊咭浦埠驦N再發(fā)的時(shí)間從5d至8年不等,時(shí)間跨度較大[22]。經(jīng)腎活檢證實(shí),再發(fā)的主要類型為 Ⅰ/Ⅱ 型LN,多以輕度系膜增生性和非典型寡免疫復(fù)合物沉積性腎小球腎炎為主[3,23]。黑人、女性和年齡<33歲是腎移植后LN再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]?;铙w腎移植與LN再發(fā)也有一定的關(guān)聯(lián),這可能與SLE的家族遺傳聚集傾向有關(guān)[3]。移植后使用激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A等免疫抑制劑類藥物可降低LN再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但不能降低移植物腎病的發(fā)生率,選取不同的免疫抑制劑對(duì)LN再發(fā)的影響無(wú)差別[3,4,24]。Contreras等[4]開(kāi)展了最大樣本量的多中心研究,共納入6 850名接受腎移植的LN患者,表明LN再發(fā)患者移植腎失功的主要原因是移植腎排斥反應(yīng),僅有7%的LN再發(fā)導(dǎo)致移植腎失功。大部分單中心研究報(bào)道認(rèn)為,移植后LN再發(fā)通常為良性,并不影響患者的遠(yuǎn)期人、腎生存率[4,7,25-26]。
我國(guó)關(guān)于LN腎移植遠(yuǎn)期隨訪的研究報(bào)道僅有1篇,何強(qiáng)等[9]通過(guò)分析11例LN患者腎移植的預(yù)后,認(rèn)為L(zhǎng)N-ESRD患者可安全地接受腎移植,現(xiàn)階段應(yīng)用的聯(lián)合免疫抑制方案可較好地控制LN的再發(fā)。
本研究觀察了18例LN患者腎移植的遠(yuǎn)期預(yù)后。LN組患者1年、5年和10年腎臟生存率分別為100%、88.9%和83.3%,對(duì)照組患者1年、5年和10年腎臟生存率分別為100%,93.1%和88.9%,兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者的人、腎生存率均高于USRDS和UNOS的報(bào)道,USRDS和UNOS的數(shù)據(jù)來(lái)源均為2000年之前的患者數(shù)據(jù),隨著術(shù)者醫(yī)療技術(shù)的提高和免疫抑制方案的更新,患者的人、腎生存率已大幅提高。近期無(wú)LN患者腎移植預(yù)后的多中心大樣本的研究報(bào)道,本研究中接受腎移植的LN患者的人、腎生存率與其他單中心小樣本研究結(jié)果較為相近[25,27]。本研究試圖使用COX回歸分析影響腎臟生存率的危險(xiǎn)因素,但由于樣本量較小未能成功。
本研究中的LN患者腎移植術(shù)后采用規(guī)范免疫抑制劑治療,僅1例患者LN再發(fā),再發(fā)率為5.6%。該例患者隨訪時(shí)間>10年,并未出現(xiàn)移植腎失功,提示移植后LN再發(fā)并未影響該例患者的遠(yuǎn)期人、腎存活。本研究由于樣本量少,未能得出影響LN再發(fā)的危險(xiǎn)因素。
小結(jié):LN患者腎移植的遠(yuǎn)期預(yù)后較好,腎移植手術(shù)對(duì)進(jìn)入ESRD的LN患者是一個(gè)很好的選擇。
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(本文編輯 逸 沐)
Outcomes of renal transplantation in patients with lupus nephritis
LICui,XIEKenan,ZHOUMinlin,LIUZhengzhao,CHENGDongrui,LIUZhihong,ZHANGHaitao
NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China
Correspondingauthor:ZHANGHaitao(E-mail:htzhang163@163.com)
T Objective:To investigate the outcome and clinical features of renal transplantation (RT) for recipients with lupus nephritis (LN). Methodology:From March 1994 to December 2014, eighteen LN patients received RT were enrolled into this retrospective study. 72 non-LN patients with RT were regarded as control. Their clinical features, recurrence and prognosis were analyzed and compared. Results:They were 5 males and 13 females with an average age of (33±7) years old in LN patients with RT. The median follow-up time was 52.8 in lupus group and 58.5 months in control group respectively. Nobody was died in lupus group and only one was died in control group. The graft survival rates for lupus patients were 100%, 88.9% and 83.3% at 1, 5 and 10 years respectively, similar to the control survival rates of 100%, 93.1% and 88.9% (P=0.58). Recurrent LN was detected in one patient, but did not lead to graft failure. Conclusion:Long-term graft survivals were similar in LN and non-LN RT recipients. Renal transplant is an alternative therapy for ESRD in this population.
lupus nephritis renal transplantation outcome
10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.005
國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04,2015BAI12B05),江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2012007)
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(李 翠),國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016)
章海濤(E-mail:htzhang163@163.com)
2016-01-19
? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有