血清磷水平與慢性腎臟病疾病進(jìn)展的關(guān)系

向海燕 蔣 松 潘 瑜 張麗華 劉志紅 章海濤

血清磷水平與慢性腎臟病疾病進(jìn)展的關(guān)系

向海燕 蔣 松 潘 瑜 張麗華 劉志紅 章海濤

目的：分析血清磷水平對糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者疾病進(jìn)展的影響。 方法：回顧性分析成人糖尿病腎病和非糖尿病腎病(IgA腎病和膜性腎病)慢性腎臟病(CKD) 1～4期患者的臨床資料，根據(jù)患者血清磷水平四分位數(shù)將患者分為四組，以等級資料進(jìn)入模型行多因素COX回歸分析血清磷水平與CKD患者預(yù)后的關(guān)系，再對糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者分別進(jìn)行分析。 結(jié)果：在所有入組患者中，單因素分析血清磷上四分位組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是下四分位組的5.29倍(P<0.001)。多因素校正后為2.59倍(P<0.001)。在糖尿病腎病中，單因素、多因素分析血清磷上四分位組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險分別是下四分位組的5.99倍(P<0.001)和2.38倍(P=0.024)。而在非糖尿病腎病中，多因素分析顯示血清磷與疾病進(jìn)展無關(guān)。 結(jié)論：在糖尿病腎病患者中血清磷是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，而非糖尿病腎病患者中血清磷與疾病進(jìn)展無關(guān)。說明血清磷水平與CKD進(jìn)展的關(guān)系在不同病因中存在差異，在分析CKD患者血清磷與預(yù)后的研究中必須考慮基礎(chǔ)疾病的影響。

慢性腎臟病 血清磷 估算的腎小球?yàn)V過率 危險因素

慢性腎臟病(CKD)患病率不斷增加，因其預(yù)后差、治療費(fèi)用高昂，目前已經(jīng)成為世界性的公共健康問題[1]。早期發(fā)現(xiàn)并控制CKD及其進(jìn)展的危險因素至關(guān)重要。除了公認(rèn)的危險因素如高血壓、蛋白尿等，越來越多的證據(jù)表明血清磷水平也會影響CKD的進(jìn)展[2]。

血清磷增加可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、礦物質(zhì)和骨代謝紊亂等，與CKD患者心血管疾病發(fā)生(包括左心室肥厚和血管鈣化)有關(guān)，且與患者病死率密切相關(guān)，但血清磷在CKD進(jìn)展中的作用存在爭議。目前，有關(guān)血清磷與CKD預(yù)后關(guān)系的研究大部分來源于社區(qū)人群或CKD高危人群，CKD的病因不明確，且隨訪時間較短[2-5]。糖尿病腎病進(jìn)展較快，部分研究顯示糖尿病腎病與非糖尿病腎病鈣磷代謝及調(diào)節(jié)存在差異，但是血清磷與其疾病進(jìn)展的關(guān)系并無明確結(jié)論[6-7]。

本項研究利用南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科2003年以來的三項CKD隊列[8-10]，所有患者均有明確的原發(fā)病腎活檢診斷，其中包括糖尿病腎病和原發(fā)性腎小球疾病(IgA腎病和膜性腎病)隊列患者，分析血清磷與預(yù)后及CKD進(jìn)展的關(guān)系，為早期評估、干預(yù)礦物質(zhì)及骨代謝紊亂，延緩CKD進(jìn)展提供證據(jù)。

對象和方法

研究對象 2003年1月～2013年1月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科三項隊列研究的成人CKD 1～4期患者，腎活檢診斷包括糖尿病腎病、IgA腎病和膜性腎?。环?012年KDIGO關(guān)于CKD定義的標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)；3個月內(nèi)接受腎臟替代治療(血液透析、腹膜透析或腎移植)的患者；(2)年齡<18歲者；(3)隨訪時間<1年者；(4)相關(guān)檢查資料不全者。

相關(guān)定義 終點(diǎn)事件：血清肌酐(SCr)倍增、eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或接受長期腎臟替代治療。高磷血癥：血清磷≥1.45 mmol/L。高血壓:靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg和(或)收縮壓≥90 mmHg,需2次測量值。糖尿病腎病、IgA腎病和膜性腎病診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[8-10]。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集患者基線資料，包括一般情況(年齡、性別、原發(fā)病、是否伴有糖尿病、高血壓病史等)；用藥情況(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、碳酸氫鈉、鈣劑、活性維生素D、激素、利尿劑、降脂藥物等)；實(shí)驗(yàn)室檢查(夜間禁食后進(jìn)行全血分析包括血紅蛋白、血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、尿素、SCr、白蛋白、血清鈣、磷，尿常規(guī)、尿沉渣、24h尿蛋白定量。收集隨訪過程中SCr，運(yùn)用基于SCr的EPI公式計算eGFR[12]。

統(tǒng)計方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(正態(tài)分布)和中位數(shù)及第25、75百分位數(shù)表示(偏態(tài)分布)，組間比較采用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布、方差齊性時)或Satterthwaitet檢驗(yàn)(正態(tài)分布、方差不齊性時)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布時)，多組比較采用方差分析。分類資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)各隊列人群各自血清磷水平四分位數(shù)將患者分為四組，以等級資料進(jìn)入模型行多因素COX回歸分析血清磷水平與CKD患者預(yù)后的關(guān)系。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

一般資料 患者基線時的一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查資料見表1，共觀察1 757例患者，中位隨訪時間65個月。其中糖尿病腎病591例，平均eGFR(73.3±30.6)ml/(min·1.73m2)；非糖尿病腎病1 166例(IgA腎病957例，膜性腎病209例)，平均eGFR (87.2±31.6)ml/(min·1.73m2)。糖尿病腎病患者年齡較大、高血壓發(fā)生率較高、eGFR較低。所有患者血磷平均為(1.2±0.2)mmol/L，糖尿病腎病在CKD各期平均血清磷水平較高。高磷血癥的發(fā)生率隨著GFR下降而升高(圖1)。糖尿病腎病CKD 1～4期高磷血癥的發(fā)生率分別為10.8%、16.8%、28.6、41.5%，均高于非糖尿病腎病。

血清磷水平與CKD疾病進(jìn)展的關(guān)系 根據(jù)患者血清磷的四分位數(shù)1.18(1.05，1.31)，將患者分為四組(Quartile 1,2,3,4)，分別有426例、451例、430例、450例患者。在隨防期間，Quartile 1組中50例(11.7%)發(fā)生終點(diǎn)事件，Quartile 2、Quartile 3、Quartile 4組發(fā)生率分別為13.7%、24.9%、39.8%。使用Kaplan-Meier分析，腎臟累積生存率在不同血清磷各組間存在顯著差異(圖2)。

表1 患者入組時一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查資料

圖1 不同腎臟疾病在不同慢性腎臟病(CKD)分期時高磷血癥的發(fā)生率

圖2 不同血清磷水平患者腎臟生存曲線

COX回歸分析結(jié)果顯示，在單因素分析中,Quartile 4組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是Quartile 1組的5.29倍(P<0.001)。當(dāng)分別對年齡、性別、高血壓、白蛋白、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清鈣、尿酸、尿蛋白定量、基線GFR進(jìn)行校正后，Quartile 4組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是Quartile 1組的2.59倍(P<0.001)(表2)。

血清磷水平與糖尿病腎病及非糖尿病腎病進(jìn)展的關(guān)系 在隨訪期間內(nèi)，591例糖尿病腎病患者有208例出現(xiàn)終點(diǎn)事件；1 166例非糖尿病患者有190例出現(xiàn)終點(diǎn)事件。使用Kaplan-Meier分析，兩組間腎臟累積生存率存在顯著差異(P<0.001)。進(jìn)一步分析血磷與糖尿病腎病和非糖尿病腎病進(jìn)展的關(guān)系，腎臟累積生存率在血清磷各組間存在顯著差異。

表2 血清磷與所有入組患者疾病進(jìn)展的COX回歸分析

模型1以年齡為連續(xù)性變量，性別為二分類變量進(jìn)入模型；模型2以年齡、白蛋白、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清鈣、尿酸、尿蛋白定量以連續(xù)變量進(jìn)入模型；性別、是否患高血壓為二分類變量進(jìn)入模型；模型3在模型2基礎(chǔ)上加入估計的腎小球?yàn)V過率進(jìn)入模型

對兩組進(jìn)行COX回歸分析結(jié)果顯示，在糖尿病腎病中，單因素分析Quartile 4組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是Quartile 1組的5.99倍(P<0.001)。當(dāng)加入基線GFR及其他危險因素校正后Quartile 4組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是Quartile 1組的2.38倍(P=0.024)。在非糖尿病腎病單因素分析中,Quartile 4組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是Quartile 1組的2.56倍(P<0.001)。當(dāng)加入基線GFR及其他危險因素校正后Quartile 4組發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險是Quartile 1組的1.57倍(表3)。

表3 各疾病四分位血清磷與疾病進(jìn)展的COX回歸分析

多因素以年齡、估計的腎小球?yàn)V過率、白蛋白、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清鈣、尿 酸、尿蛋白定量以連續(xù)變量進(jìn)入模型，性別、是否患高血壓為二分類變量進(jìn)入模型

討 論

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)是CKD患者重要的并發(fā)癥，影響疾病的發(fā)展和患者的預(yù)后。其中，在CKD各個階段的血清磷控制是關(guān)鍵因素之一[13]。

既往研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥與CKD的進(jìn)展、終末期腎病(ESRD)的發(fā)生及移植腎功能下降有關(guān)[14-16]。但部分研究并未發(fā)現(xiàn)血清磷水平和CKD進(jìn)展、ESRD的相關(guān)性[4]，由于這些研究的隨訪時間短，而CKD的發(fā)展是慢性遷延過程，因此血清磷與CKD疾病進(jìn)展的關(guān)系還需進(jìn)一步證實(shí)。

目前普遍認(rèn)為磷的蓄積開始于CKD 3b階段，直到患者的GFR<40 ml/(min·1.73 m2)時血清磷水平開始上升[17]。但是高血清磷和(或)磷超負(fù)荷對健康的不利影響似乎并不限于CKD的后期階段[2-3]。本研究證實(shí)部分患者即使在CKD 1～2期也存在高磷血癥，而且糖尿病腎病高磷血癥的發(fā)生率高于其他疾病。既往研究顯示糖尿病腎病患者礦物質(zhì)代謝異常的發(fā)生與非糖尿病腎病有不同之處，糖尿病腎病患者較非糖尿病腎病患者更早出現(xiàn)礦物質(zhì)代謝紊亂，在CKD 1～2期糖尿病腎病患者就會出現(xiàn)血清磷、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)升高，血鈣、維生素D水平降低[6,18]。而糖尿病腎病患者尿磷排泄較非糖尿病腎病患者低，血磷水平高[7]。因此糖尿病腎病患者高磷血癥發(fā)生率高。

導(dǎo)致CKD的疾病很多，在我國最常見的為原發(fā)性腎小球疾病和糖尿病腎病，每個疾病的進(jìn)展情況存在差異，糖尿病腎病進(jìn)展較快，更容易進(jìn)展至ESRD[18-19]。在對血清磷與CKD進(jìn)展的研究中，Bellasi等[20]研究顯示在糖尿病腎病中血清磷預(yù)測疾病進(jìn)展的意義較非糖尿病腎病大。而Fliser等[21]在早中期非糖尿病腎病患者中發(fā)現(xiàn)FGF-23是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，而非血清磷(HR 1.09,P=0.063)。導(dǎo)致各研究結(jié)果的差異有可能與入選患者的種族、CKD病因的差異有關(guān)。本研究對所有入組患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，血清磷是CKD進(jìn)展的危險因素。但是把糖尿病腎病與非糖尿病腎病分別進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，血清磷僅在糖尿病腎病組患者是CKD疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，證實(shí)了血清磷預(yù)測糖尿病腎病ESRD的意義較非糖尿病腎病更大。

血清磷在各個疾病進(jìn)展之間的差異，機(jī)制尚不清楚。糖尿病腎病患者較非糖尿病腎病患者血磷水平高，更早出現(xiàn)高磷血癥。在動物模型中已經(jīng)證實(shí)，高磷可導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)變化和腎功能的下降[22]。高磷飲食已被證明加速腎功能的惡化，而低磷飲食可延緩CKD進(jìn)展[23-24]。高血磷可通過Pit-1損傷足細(xì)胞及腎小球?yàn)V過屏障，導(dǎo)致腎小球硬化[25]；磷負(fù)荷增加導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮損傷，可促進(jìn)鈣磷沉積在腎小管和腎間質(zhì)，導(dǎo)致腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，使腎功能進(jìn)一步下降[26]。因此，糖尿病腎病患者血磷獨(dú)立于其他危險因素影響疾病進(jìn)展，與其磷調(diào)節(jié)激素水平紊亂、高磷血癥出現(xiàn)早有關(guān)。血磷升高進(jìn)一步加速腎小管功能受損、炎癥反應(yīng)、腎小球硬化，腎功能進(jìn)一步下降，而其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究僅初步分析了血磷在不同病因腎臟疾病進(jìn)展中及與預(yù)后的關(guān)系，還存在一定不足：首先，回顧性分析無法控制治療因素對預(yù)后的影響；其次，僅在固定的隊列研究中進(jìn)行觀察；再次，未檢測FGF-23、甲狀旁腺激素及維生素D等調(diào)節(jié)鈣磷代謝相關(guān)的激素水平。

總之，血清磷與CKD的進(jìn)展的關(guān)系在各個疾病間存在差異，在對CKD患者血清磷與預(yù)后的研究中，需考慮CKD基礎(chǔ)疾病的因素。血清磷是糖尿病腎病疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。在糖尿病腎病患者CKD早期，隨著血清磷水平的升高，CKD進(jìn)展的風(fēng)險也隨之增大，需早期干預(yù)以延緩疾病進(jìn)展。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

Association of serum phosphorus with the progression of chronic kidney disease

XIANGHaiyan,JIANGSong,PANYu,ZHANGLihua,LIUZhihong,ZHANGHaitao

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Correspondingauthor:LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)，ZHANGHaitao(E-mail:htzhang163@163.com)

T Objective：Whether higher serum phosphorus is associated with the progression of chronic kidney disease (CKD) is not well elucidated. The aim of this study will analyze the effect of serum phosphorus level on the prognosis of diabetic nephropathy and non- diabetic nephropathy. Methodology：One thousand seven hundred fifty seven patients who diagnosed as diabetic nephropathy with an average eGFR 73.3±30.6 ml/min·1.73m2(n=591) and non-diabetic nephropathy with an average eGFR 87.2±31.6 ml/min·1.73m2{n=1 166, IgA nephropathy (n=957), and membranous nephropathy (n=209)} with stage 1～4 CKD were retrospectively investigated. The median follow up time was 65 months. The four cohorts were classified into four groups based on the quartile of serum phosphorus, included as a categorical variable in the multivariate cox regression to evaluate the effects of serum phosphorus level on the prognosis of CKD. Results：In all patients, univariate and multivariate cox regression indicated that the risk of end point was 5.29 (P<0.001) and 2.59 (P<0.001) times higher in the highest quartile of phosphorus than the lowest quartile. In diabetic nephropathy patients, univariate and multivariate cox regression revealed that the risk of end point was 5.99 (P<0.001) and 2.38 (P=0.024) times higher in the highest quartile of phosphorus. While in non- diabetic nephropathy, multivariate cox regression showed no relation between phosphorus level and progression of CKD. Conclusion：The association of serum phosphorus with progression of kidney disease might vary in specific CKD patient subgroups. Hyperphosphatemia is an independent risk factor for ESRD in diabetic nephropathy. Analysis of serum phosphorus level on the prognosis of patients with CKD should consider the effect of the underlying disease.

chronic kidney disease serum phosphorus eGFR risk factors

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.002

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04,2015BAI12B05)，江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(BL2012007)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(向海燕) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail: liuzhihong@nju.edu.cn)，章海濤(E-mail: htzhang163@163.com)

2016-05-10

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有