阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈粥樣硬化影響的研究

陳基敏,陳咸川，謝吟靈

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 老年科,上海200437)

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阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈粥樣硬化影響的研究

陳基敏,陳咸川*，謝吟靈

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 老年科,上海200437)

摘要：目的探討阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響。方法選取我院96例絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(51例)和對照組(45例)，2組患者均進(jìn)行常規(guī)藥物治療(調(diào)脂、抗血小板聚集、補(bǔ)充阿法骨化醇等)，實(shí)驗(yàn)組患者給予阿侖膦酸鈉70 mg口服，每周1次，療程6個(gè)月。比較治療前后2組患者的骨密度(BMD)、踝臂指數(shù)(ABI)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)、頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分(PI)、血脂各組分及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CR)的變化。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組患者治療后BMD、ABI、CIMT、PI、總膽固醇、甘油三酯及hs-CRP與對照組比較，差異有顯著性(P<0.05或<0.01)，2組患者治療后高密度脂蛋白和低密度脂蛋白比較，差異無顯著性(P>0.05)；2組患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論阿侖膦酸鈉可以改善絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈粥樣硬化的程度，降低動(dòng)脈硬化并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：阿侖膦酸鈉；骨質(zhì)疏松；絕經(jīng)后；動(dòng)脈硬化；血脂；超敏C反應(yīng)蛋白

(ChinJLabDiagn,2016,20:0544)

絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病較絕經(jīng)前顯著增加，而骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生、發(fā)展具有相似的機(jī)制和相關(guān)性[1]。研究表明，治療骨質(zhì)疏松后也降低了心血管疾病，特別是中風(fēng)的病死率[2]。本研究探討治療骨質(zhì)疏松癥藥物阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

2013年12月—2015年5月在我院老年科門診及住院治療的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者96例，年齡60-83歲，平均年齡(69.48±16.74)歲，絕經(jīng)時(shí)間5-36年，平均(20.62±14.83)年，平均體質(zhì)指數(shù)(24.5±4.7)kg/m2。骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：脊柱或股骨頸骨密度T值小于-2.5，或者T值小于-1.5，并有脆性骨折史。96例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(51例)和對照組(45例)，2組患者的平均年齡、絕經(jīng)時(shí)間、平均體質(zhì)指數(shù)、合并疾病情況等比較，差異無顯著性 (P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病、嚴(yán)重肝腎疾病、腫瘤、血液、內(nèi)分泌及精神系統(tǒng)疾病患者；②近一年內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、雌激素、甲狀腺激素等對骨鈣代謝產(chǎn)生影響藥物的患者；③合并感染性及非感染性炎癥、急性心腦血管疾病或近一月有手術(shù)、外傷或出血的患者；④偏癱、長期臥床、局部制動(dòng)等患者。⑤非自然絕經(jīng)或40歲前絕經(jīng)的患者。合并疾病情況：入選患者中合并高血壓病51例，冠心病58例，脂代謝異常24例，高尿酸血癥19例，慢性支氣管炎14例。

1.2方法

1.2.1治療方法入選患者均進(jìn)行調(diào)脂、抗血小板聚集、補(bǔ)充阿法骨化醇及降壓等治療。予阿托伐他汀20 mg口服，每晚一次；拜阿司匹林100 mg口服，每日一次；阿法骨化醇0.25 μg口服，每日一次。在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組患者給予阿倫膦酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))70 mg口服，每周1次，療程為6個(gè)月。

1.2.2骨密度(bone mineral density，BMD)和踝臂指數(shù)(ankle brachial index，ABI)的測定采用美國通用公司生產(chǎn)的GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀測定患者股骨頸及ward角區(qū)BMD，取平均值；采用GE ViVid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5-13 MHz分別測定左、右兩側(cè)的肱動(dòng)脈和踝動(dòng)脈的數(shù)值，取平均值后計(jì)算ABI。

1.2.3頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness，CIMT)和頸動(dòng)脈粥樣斑塊積分(plaque integral，PI)評估方法采用GE ViVid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5-13MHz，從長軸和短軸各切面檢查雙頸動(dòng)脈起始部、頸內(nèi)外動(dòng)脈分叉處及頸內(nèi)頸外動(dòng)脈，記錄IMT及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的部位、厚度、長度及血管狹窄程度，連續(xù)觀測3個(gè)心動(dòng)周期，將內(nèi)膜局部隆起增厚、CIMT≥1.1 mm處定義為斑塊。采用Crouse法計(jì)算PI：不計(jì)算各斑塊長度，只將每側(cè)各孤立硬化斑塊的最大厚度(cm)相加，得到該側(cè)頸動(dòng)脈斑塊積分，兩側(cè)積分之和為該患者的斑塊總積分。

1.2.4血脂和超敏CRP(hs-CRP)的測定2組患者治療前后空腹抽取外周靜脈血，送檢驗(yàn)科采用日立7600型生化儀以酶速率法進(jìn)行測定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度酯蛋白膽固醇(HDL)和低密度酯蛋白膽固醇(LDL)；采用散射比濁法測定血漿hs-CRP濃度(國賽Astep全自動(dòng)特定蛋白分析儀)。

1.2.5安全性評估方法2組患者治療前及治療后每3個(gè)月測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜及心電圖一次，監(jiān)測有無異常變化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.12組患者治療前后BMD、ABI、CIMT和PI的比較

表1顯示，2組患者治療前BMD、ABI、IMT和PI比較，差異無顯著性(t=0.85、1.21、1.21和0.80，P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療前后BMD、ABI、CIMT和PI比較，差異有非常顯著性(t=5.20、5.47、5.78和5.47，P<0.01)，對照組治療前后BMD、ABI、CIMT和PI比較，差異有顯著性或非常顯著性(t=2.65、2.40、4.89和2.27，P<0.05或<0.01)；2組患者治療后BMD、ABI、CIMT和PI比較，差異有顯著性或非常顯著性(t=2.35、2.64、2.49和1.99，P<0.05或<0.01)。

表1　2組患者治療前后BMD、ABI、IMT和PI的比較

注:治療前組間比較，P>0.05；治療前后組內(nèi)比較，*P<0.05，**P<0.01；治療后組間比較，△P<0.05，△△P<0.01。

2.22組患者治療前后血脂和hs-CRP的比較

表2顯示，2組患者治療前TC、TG、HDL、LDL及hs-CRP比較，差異無顯著性(t=0.37、0.84、1.74、0.42和0.49，P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者治療前后TC、TG、LDL及hs-CRP比較，差異有非常顯著性(t=4.52、3.53、3.02和7.81，P<0.01)，HDL比較，差異無顯著性(t=0.81，P>0.05)；對照組患者治療前后TC、TG、LDL及hs-CRP比較，差異有非常顯著性(t=3.63、3.92、2.35和7.38，P<0.05或<0.01)，HDL比較，差異無顯著性(t=0.06，P>0.05)；2組患者治療后TC、TG及hs-CRP比較，差異有顯著性(t=2.07、2.06和2.30，P<0.05)，HDL和LDL比較，差異無顯著性(t=0.56和0.92，P>0.05)。

表2　2組患者治療前后血脂和hs-CRP的比較

注:治療前組間比較，P>0.05；治療前后組內(nèi)比較，*P<0.05，**P<0.01；治療后組間比較，△P<0.05，△△P<0.01。

2.3安全性評估結(jié)果2組患者治療過程中血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜及心電圖均無明顯變化，安全性良好。治療組患者中有5例出現(xiàn)腹脹、腹痛、惡心，2例出現(xiàn)頭暈；對照組患者中有2例出現(xiàn)腹脹、腹痛、惡心，1例出現(xiàn)心悸，均較輕微，經(jīng)對癥處理后癥狀改善，均完成治療；2組不良反應(yīng)比較差異無顯著性(P>0.05)。

3討論

OP和AS均是絕經(jīng)后女性的常見疾病。AS 是脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜下沉著伴異位鈣化，OP 則是骨微結(jié)構(gòu)的改變伴鈣離子丟失，這兩者都存在鈣代謝異常。多項(xiàng)研究表明，血管硬化的程度與骨質(zhì)疏松的程度呈正相關(guān)，骨密度可作為動(dòng)脈硬化的獨(dú)立預(yù)測因素，而且抗骨質(zhì)疏松治療能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[4,5]。

第三代雙膦酸鹽阿侖膦酸鈉是近年最常用的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥物，它作用于破骨細(xì)胞的競爭性靶點(diǎn)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌抑制因子，抑制破骨細(xì)胞活性并促進(jìn)其凋亡，阻斷破骨過程，抑制骨吸收，并通過親和磷酸鈣吸附于骨組織中羥基磷灰石結(jié)晶表面，抑制其結(jié)晶和非結(jié)晶前體物質(zhì)形成，阻止骨骼中鈣鹽逸出，維持骨結(jié)構(gòu)，從而增加骨密度[6，7]。

研究認(rèn)為，絕經(jīng)后女性動(dòng)脈鈣化與降低的BMD呈正相關(guān)[8]。CIMT和ABI是早期全身動(dòng)脈硬化及其嚴(yán)重程度的強(qiáng)預(yù)測因子，敏感性和特異性均很高，兩者聯(lián)用可較全面地反映早期血管結(jié)構(gòu)性和功能性的改變[9]。PI則是衡量動(dòng)脈粥樣硬化程度的指標(biāo)。hs-CRP水平的升高和冠狀動(dòng)脈病變數(shù)和程度相關(guān)，反映了動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，可獨(dú)立預(yù)測臨床心血管不良事件的發(fā)生[10]。本研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組患者治療后BMD、ABI、CIMT、PI和hs-CRP較對照組差異有顯著性(P<0.05或<0.01)，表明阿侖膦酸鈉既可改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨質(zhì)疏松狀態(tài)，又可緩解動(dòng)脈粥樣硬化的程度，且不良反應(yīng)較少，具有一定的臨床療效。其機(jī)制推測除了與改善動(dòng)脈斑塊的鈣化、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移及血管內(nèi)膜增生外[11]，還與降低炎癥因子水平、減輕脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少泡沫細(xì)胞的形成和活性等因素有關(guān)[12，13]。另外，本研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者治療后總膽固醇和甘油三酯也較對照組改善，考慮除阿侖膦酸鈉和他汀類藥物在改善脂代謝中可能存在一定的協(xié)同作用外，經(jīng)阿侖膦酸鈉治療后患者骨質(zhì)疏松好轉(zhuǎn)后，活動(dòng)能力得到改善，運(yùn)動(dòng)量增加，更有利于血脂的調(diào)控[14]。

綜上所述，阿侖膦酸鈉在治療絕經(jīng)后女性患者骨質(zhì)疏松癥的同時(shí)，也可改善患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度，對動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病有一定的防治作用。

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Research on Effects of Alendronate on Atherosclerosis in Female Postmenopausal Patients with Osteoporosis

CHENJi-min,CHENXian-chuan，XIEYin-ling.

(DepartmentofGerontology,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ShanghaiUniversityofT.C.M.,Shanghai200437,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the clinical effect of Alendronate on atherosclerosis in female postmenopausal patients with osteoporosis.Methods96 postmenopausal patients with osteoporosis were randomly divided into two groups:an experimental group of 51 cases and a control groupof 45 cases.All patients were treated with conventional therapy such as lipid-lowering，antiplatelet，supplement of alfacalcidol，et al.while the patients of experimental group were treated with Alendronate tablets(70mg one week) for six months.Changes of bone bone mineral density(BMD)，ankle-brachial index(ABI)，carotid intima media thickness(CIMT)，plaque integral(PI),serum lipid levels and hi-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) were observed before and after treatments.ResultsThere were significantly differences between the two groups in changes of BMD，ABI，CIMT，PI，serum levels of total cholesterol& triglyceride and hs-CRP(P<0.01 or<0.05).There were no significant differences between them of serum levels of high density lipoprotein and low density lipoprotein (P>0.05).The adverse effects during the treatment of the two groups had no significant difference(P>0.05).ConclusionAlendronate may improve the degree of atherosclerosis in female postmenopausal patients with osteoporosis.

Key words:Alendronate；osteoporosis；postmenopausal；atherosclerosis；serum lipids；hi-sensitive C-reactive protein

(收稿日期：2015-12-23)

作者簡介：陳基敏(1979-)，女，碩士，主治醫(yī)師，長期從事老年病臨床工作。

中圖分類號：R589.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

*通訊作者

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)計(jì)委課題資助(20124058)

文章編號：1007-4287(2016)04-0544-04