潰瘍性結(jié)腸炎與肺栓塞

張弘宇

【摘要】 目前肺栓塞（pulmonary embolism，PE）仍被誤認(rèn)為是一少見病，實(shí)際上是常見的，其發(fā)病率在心血管中居于第3位，僅次于冠心病與高血壓，病死率高達(dá)20%～30%。PE雖然兇險(xiǎn)，然而是可預(yù)防可治療的，提高對該病的認(rèn)識，采取早期預(yù)防對預(yù)后具有重要意義。眾所周知，PE危險(xiǎn)因素包括深靜脈血栓形成、高齡、臥床、手術(shù)、妊娠，腫瘤等，國內(nèi)外曾報(bào)道多例潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者發(fā)生PE病例，本文主要對兩者關(guān)系及作用機(jī)制作一綜述，望臨床工作者提高對UC的認(rèn)識。

【關(guān)鍵詞】 潰瘍性結(jié)腸炎； 高凝狀態(tài)； 肺栓塞

【Abstract】 At present，pulmonary embolism（PE）is still considered as a rare disease，it is common in fact.According to statistics，the incidence of PE is third in the cardiovascular disease，behind coronary heart disease and hypertension，the mortality is as high as 20%-30%.Despite the high risk of PE，while it can be prevented and treated，improving the recognition and taking early prevention is of great significance to the prognosis.It is well known that risk factors of PE including deep venous thrombosis，elder，lying in bed，surgery，pregnancy，cancer，et al.It is reported that ulcerative colitis can lead to PE，this article mainly discusses the relationship and mechanism on the two diseases，hope to improve clinical staff awareness of UC.

【Key words】 Ulcerative colitis； Hypercoagulative state； Pulmonary embolism

First-authors address：The Central Hospital of Jilin City，Jilin 132011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.044

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以大腸黏膜及黏膜下炎癥為特點(diǎn)的炎癥性腸病，多見于20～40歲，我國統(tǒng)計(jì)20年內(nèi)患病率約為11.6/10萬[1-2]。UC的病因尚不完全清楚，現(xiàn)學(xué)者一致認(rèn)為UC是一種自身免疫性疾病。近年來的研究還表明UC患者血液呈高凝狀態(tài)，發(fā)生血液系統(tǒng)疾病概率為1%～8%，其中以血栓栓塞最常見。早在1936年，Bargen和Barker 首次報(bào)道了活動(dòng)性UC患者中存在嚴(yán)重的致命的血栓栓塞事件，隨后Talbot等[3]對7199例炎癥性腸病（UC與克羅恩?。┗颊哌M(jìn)行長達(dá)11年的跟蹤研究，統(tǒng)計(jì)發(fā)生血栓栓塞事件共有92例，以下肢深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞多見。Vegh等[4]回顧分析了1997-2012年間的1060例UC患者，其中深靜脈血栓發(fā)生率為13‰，且栓塞部位廣泛。Scoville等[5]認(rèn)為排除性別與年齡，炎性腸病為深靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血栓形成機(jī)制主要為抗凝與凝血系統(tǒng)失衡，表現(xiàn)為凝血亢進(jìn)，纖溶異常。UC含有多個(gè)血栓前狀態(tài)指標(biāo)表明機(jī)體處于高凝狀態(tài)，單個(gè)或多個(gè)血栓前狀態(tài)指標(biāo)共同作用，促進(jìn)肺栓塞形成。本文對UC體內(nèi)常見的血栓前狀態(tài)指標(biāo)及可能發(fā)生肺栓塞的機(jī)制作一闡述。

1 D-二聚體

D-二聚體（D-dimer）是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)纖溶過程特異性的標(biāo)記物。D-dimer是血栓前狀態(tài)的指標(biāo)，其指標(biāo)升高表示繼發(fā)纖溶。D-dimer是肺栓塞常用篩查方法，其水平升高是肺栓塞發(fā)生的敏感指標(biāo)之一。D-dimer陽性者有患PE的可能性，其敏感度為90%；陰性則能有效排除PE，其陰性預(yù)測為99%。Zezos等[6]報(bào)道UC患者D-dimer水平明顯高于對照組，而活動(dòng)期與非活動(dòng)期無明顯差異，此外UC患者體內(nèi)尚有多種高凝狀態(tài)指標(biāo)。Owczarek等[7]實(shí)驗(yàn)納入85例炎癥性腸病患者（其中UC47例，克羅恩38例）檢測D-dimer等指標(biāo)，認(rèn)為單獨(dú)D-dimer升高為UC活動(dòng)期良好的預(yù)測指標(biāo)，且UC形成的纖維蛋白網(wǎng)格致密性高，難以溶解。張金卓等[8]研究發(fā)現(xiàn)，D-dimer高低與UC病變輕重和累及范圍相關(guān)，而活動(dòng)期UC患者D-dimer水平升高更明顯。王哲等[9]的研究也得出活動(dòng)性UC患者處于明顯的血栓前狀態(tài)，而適當(dāng)小劑量低分子肝素可以改善患者血高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成的結(jié)論。

2 血管性血友病因子（Willebrand Factor vWF）

vWF是由第12號染色體的短臂所編碼的糖蛋白，由血管內(nèi)皮細(xì)胞核分泌，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成并貯存于內(nèi)皮細(xì)胞中。vWF在調(diào)節(jié)血小板黏附于受損血管過程中起關(guān)鍵作用，是血管內(nèi)皮受損的敏感指標(biāo)。vWF在內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)釋放入血，與內(nèi)皮下膠原纖維相互作用并導(dǎo)致vWF分子構(gòu)型改變并與血小板上的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，完成血小板在內(nèi)皮損傷部位的黏附與聚集[10]。此外，vWF與Ⅷ因子結(jié)合，作為載體具有穩(wěn)定因子Ⅷ的作用。檢測血液的vWF水平可客觀地反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)和損傷程度。高蓓蘭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PE患者的vWF明顯增高，使抗血栓和促血栓作用失衡，促進(jìn)血栓的進(jìn)一步發(fā)展；而抗凝治療后vWF的水平則明顯下降。Xu等[12]研究報(bào)道，活動(dòng)期UC血漿vWF水平顯著高于正常對照組（143±46 vs 103±35，P<0.01），活動(dòng)期及非活動(dòng)期vWF水平無顯著差異，且DD水平與vWF呈正相關(guān)。

3 凝血酶原片段1+2（F1+2）

F1+2是凝血酶原水解生成凝血酶過程中，其肽鍵裂解從N端釋放出的肽段，由273個(gè)氨基酸殘基組成。F1+2是體內(nèi)凝血活化的早期敏感的分子標(biāo)志物，該物質(zhì)在血中濃度的增高直接反映體內(nèi)凝血酶生成的增多[13]。檢測F1+2在血漿中的水平，可靈敏地反映機(jī)體Xa凝血因子的活性，F(xiàn)1+2相對分子質(zhì)量為43×103，半衰期為90 min[14]，在檢測時(shí)不易受到外界因素影響，其反映凝血酶激活的時(shí)間早且優(yōu)于凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物。F1+2是血栓前狀態(tài)常用指標(biāo)之一，并可用來監(jiān)測溶栓、抗凝治療。宮穎等[15]實(shí)驗(yàn)中38例PE患者其血漿F1+2濃度為（146.84±97.83） nmol/L，較對照組的（90.62±20.28） nmol/L明顯升高（P<0.05）。秦月花等[16]實(shí)驗(yàn)亦得出同樣結(jié)論：血漿F1+2水平活動(dòng)期UC高于緩解期UC及對照組、緩解期UC高于對照組（P<0.01）；活動(dòng)期UC患者隨著疾病加重及病變范圍擴(kuò)大血漿F1+2水平隨之升高（P<0.05）。

4 血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin，TM）

TM最初發(fā)現(xiàn)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是一個(gè)單鏈糖蛋白，由巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成。內(nèi)皮細(xì)胞受損后TM異常表達(dá)并釋放入血，與凝血酶結(jié)合從而阻止其參加凝血酶聯(lián)反應(yīng)過程，抑制其促凝血途徑。同時(shí)又可使凝血酶激活蛋白C的活性增加1000倍，具有強(qiáng)大抗凝作用，因此TM是使凝血酶由促凝轉(zhuǎn)向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制因子。TM在調(diào)節(jié)血栓形成過程中作用是極其復(fù)雜的，它在不同水平通過不同機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體凝血與抗凝血的平衡，還具有抗炎、抗腫瘤細(xì)胞的增生和侵襲等作用。有研究表明TM不僅是反映血管內(nèi)皮損傷非常有價(jià)值的指標(biāo)，在肺血栓栓塞癥中發(fā)揮著重要的抗凝作用，亦是一個(gè)早期判斷和預(yù)測急性肺血栓栓塞癥病變的敏感檢測指標(biāo)[17]。龐寶森等[18]實(shí)驗(yàn)得出，抗凝前肺栓塞組患者TM指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05），溶栓后血中TM含量較治療前明顯下降（P<0.05）。姜忠信等[19]研究UC患者血栓前多種分子標(biāo)志物變化，其中TM活動(dòng)期（47.16±1.25） g/L，緩解期（35.05±5.06） g/L，正常組（26.47±1.43）g/L，活動(dòng)期水平明顯高于緩解期及對照組（P<0.05）。

5 抗凝血酶（AT-Ⅲ）、蛋白C和蛋白S

AT-Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑，它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。AT-Ⅲ是體內(nèi)重要的天然抗凝蛋白，在肝素的介導(dǎo)下與凝血酶原及Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa因子結(jié)合而失去活性，從而阻斷凝血過程，其抗凝作用占血漿凝血活性的75%。蛋白C和蛋白S是依賴維生素K的抗凝蛋白，作用Va和Ⅷa抑制凝血。蛋白C激活后在體液抗凝系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，主要作用包括：（1）滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ；（2）限制因子Χa與結(jié)合于血小板膜磷脂；（3）增強(qiáng)纖溶酶的活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解。姜忠信等[19]研究發(fā)現(xiàn)除活動(dòng)期UC患者AT-Ⅲ明顯低于緩解期及對照組，緩解期也明顯低于對照組（P<0.05）。秦月花等[16]實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明活動(dòng)期及緩解期UC患者抗凝活性均明顯低于對照組，且病情越嚴(yán)重、病變部位越大，AT-Ⅲ越低。

6 腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白介素（Interleukin，IL）

TNF主要由活化的單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在IL-6參與下，TNF誘導(dǎo)凝血酶形成，使內(nèi)皮細(xì)胞表面從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)為促凝狀態(tài)，直接激活凝血系統(tǒng)。IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。TNF、IL促進(jìn)血栓形成機(jī)理如下：（1）抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成TM；（2）抑制蛋白C/S的產(chǎn)生；（3）激活內(nèi)皮細(xì)胞的溶酶體酶、蛋白酶等損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮下纖維蛋白暴露；（4）刺激組織因子的產(chǎn)生，激活外源性凝血途徑；（5）抑制纖溶，阻止纖溶蛋白溶解；（6）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)上調(diào)；（7）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子，增加血小板聚集、趨化、黏附；（8）刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞趨化因子，引起白細(xì)胞聚集，促進(jìn)血栓形成，通過以上多種途徑使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。抗TNF-制劑在治療UC的短期應(yīng)答與緩解、長期應(yīng)答、黏膜愈合等各個(gè)方面均有顯著療效，能夠改善患者生活質(zhì)量[20]。朱向東等[21]探討UC大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-4的動(dòng)態(tài)表達(dá)規(guī)律，得出UC大鼠IL-1β、TNF-α高于空白組的結(jié)論，其指標(biāo)動(dòng)態(tài)表達(dá)與UC的發(fā)生和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。任保從[22]檢測UC患者血清TNF、IL水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UC組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯高于對照組（P<0.05）。

7 凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（Thrombin-antithrombin complexes，TAT）

TAT是凝血酶切斷抗凝血酶的氨基酸端時(shí)釋放出的AT-Ⅲ片，凝血酶與AT-Ⅲ按1：1比例結(jié)合形成TAT，可使凝血酶滅活。TAT是直接反映凝血酶生成和活性高低的指標(biāo)，也是凝血酶大量生成的直接證據(jù)，在凝血功能早期改變和血栓前狀態(tài)時(shí)血漿TAt值即可明顯升高，故TAT可作為凝血功能異常早期檢測指標(biāo)[23]。Kume等[24]對比24例活動(dòng)期UC與18例非活動(dòng)期血栓前狀態(tài)指標(biāo)，其中活動(dòng)期TAT顯著高于非活動(dòng)期。賀國斌等[25]實(shí)驗(yàn)也報(bào)道了活動(dòng)期UC患者比健康者TAT顯著升高（P<0.01），且不同病變部位的TAt值有所不同。

綜上所述，UC患者處于明顯的高凝狀態(tài)，其靜脈栓塞的發(fā)生率是正常人群的3倍。除上述血栓前狀態(tài)指標(biāo)外，尚有一些其他細(xì)胞因子導(dǎo)致UC易栓癥，如CRP、CD40L、MCV、tPA[26]。但UC發(fā)生栓塞的機(jī)制及相關(guān)因素尚不完全明確。血栓形成及微循環(huán)障礙是導(dǎo)致UC病情惡化的重要原因之一，已報(bào)道多例UC致靜脈血栓，可見抗凝為治療UC基本原則之一，尤其對于活動(dòng)期患者。在臨床診斷肺栓塞中，應(yīng)盡可能收集病史，尋求并根除病因，縮短抗凝時(shí)間，以期達(dá)到早診斷早治療的目的。

參考文獻(xiàn)

[1]鐘南山，劉又寧.呼吸病學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：581-582.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2008，13（2）：139-145.

[3] Talbot R W，Heppell J，Dozois R R，et al.Vascular complications of inflammatory bowel disease[J].Mayo Clin Proc，1986，61（2）：140-145.

[4] Vegh Z，Golovics P A，Lovasz B D，et al.Low incidence of venous thromboembolism in inflammatory bowel diseases：prevalence and predictors from a population-based inception cohort[J].Scand J Gastroenterol，2015，50（3）：306-311.

[5] Scoville E A，Konijeti G G，Nguyen D D，et al.Venous thromboembolism in patients with inflammatory bowel diseases： a case-control study of risk factors[J].Inflamm Bowel Dis，2014，20（4）：631-636.

[6] Zezos P，Papaioannou G，Nikolaidis N，et al.Elevated markers ofthrombin generation and fibrinolysis in patients with active and quiescent ulcerative colitis[J].Med Sci Monit，2009，15（11）：563-572.

[7] Owczarek D，Cibor D，Sa?apa K，et al.Reduced plasma fibrin clot permeability and susceptibility to lysis in patients with inflammatory bowel disease： a novel prothrombotic mechanism[J].Inflamm Bowel Dis，2013，19（12）：2616-2624.

[8]張金卓，張瑋，齊紅兵，等.血清C反應(yīng)蛋白和D-二聚體聯(lián)合檢測在潰瘍性結(jié)腸炎病情活動(dòng)性判斷中的價(jià)值[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11（23）：2132-2136.

[9]王哲，宋楊，姜亦忠，等.血漿D-二聚體與潰瘍性結(jié)腸炎病情轉(zhuǎn)歸相關(guān)性的探討[J].吉林醫(yī)學(xué)，2008，29（3）：2219-2220.

[10]中華醫(yī)學(xué)消化病學(xué)分會(huì).對炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議[J].中華內(nèi)科雜志，2001，40（2）：138-141.

[11]高蓓蘭，劉錦銘，楊文蘭，等.抗凝治療肺栓塞患者血管內(nèi)皮功能的變化及意義[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，28（5）：612-614.

[12] Xu G，Tian K L，Liu G P，et al.Clinical significance of plasma D-dimer and von Willebrand factor levels in patients with ulcer colitis[J].World J Gastroenterol，2002，8（3）：575-376.

[13]靳祺，程標(biāo).凝血酶原片段 1+2 在不同血栓性疾病中的臨床意義及研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10（3）：145-148.

[14]董時(shí)潔，馬含夕，袁捷.潰瘍性結(jié)腸炎與凝血功能異常[J].臨床薈萃，2013，28（5）：464-467.

[15]宮穎，劉現(xiàn)亮.血漿氨基末端-腦鈉肽前體、肌鈣蛋白I、纖維凝血酶原片段1+2的測定對肺栓塞的診斷價(jià)值[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，35（2）：101-103.

[16]秦月花，王興木，潘穎穎，等.潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿 FPA、 F1 + 2、 AT-Ⅲ的變化及相關(guān)性研究[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2011，21（7） ：1666-1168.

[17]李海燕，鄭有光，楊曉芬，等.兔急性多發(fā)微小肺血栓栓塞癥后血清血栓調(diào)節(jié)蛋白的變化[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31（15）：2929-2930.

[18]龐寶森，王辰，逯勇，等.急性肺栓塞患者抗凝或溶栓治療前后凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的變化[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（43）：3074-3078.

[19]姜忠信，劉成玉，隨濤.潰瘍性結(jié)腸炎患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物的變化及其臨床意義[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2007，16（2）：187-189.

[20]王榕，賈永，王毓婧，等.抗腫瘤壞死因子α制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性的Meta分析[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，36（2）：249-256.

[21]朱向東，曹燕飛，王燕，等.潰瘍性結(jié)腸炎大鼠血清白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-4動(dòng)態(tài)表達(dá)規(guī)律[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（2）：410-412.

[22]任保從.潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2010，50（26）：57.

[23] Uszyński M，Uszyński W.Coagulation and fibrinolysis in amniotic fluid：physiology and observations on amniotic fluid embolism， preterm fetal membrane rupture，and pre-eclampsia[J].Semin Thromb Hemost，2011，37（2）：165-174.

[24] Kume K，Yamasaki M，Tashiro M，et al.Activations of coagulation and fibrinolysis secondary to bowel inflammation in patients with ulcerative colitis[J].Intern Med，2007，46（17）：1323-1329.

[25]賀國斌，歐陽欽，楊明輝，等.潰瘍性結(jié)腸炎患者凝血酶和抗凝血酶復(fù)合物和的D-二聚體檢測[J].中華消化雜志，2007，24（7）：438-439.

[26] Giannotta M，Tapete G，Emmi G，et al.Thrombosis in inflammatory bowel diseases：whats the link[J].Thromb J，2015，13（1）：14.

（收稿日期：2015-11-14） （本文編輯：王宇）