他汀類藥物引起肝損害的臨床分析

黃偉

【摘要】 目的 分析他汀類藥物引起肝損害的情況。方法 672例高血脂患者， 均使用他汀類藥物治療， 比較治療前后的肝功能。結(jié)果 他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和（或）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>1倍正常上限值（ULN） 29例， >3倍ULN 6例。結(jié)論 他汀類藥物能導(dǎo)致急性肝衰竭， 甚至導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重后果， 應(yīng)引起臨床醫(yī)生關(guān)注。

【關(guān)鍵詞】 他汀類藥物；肝損害；臨床分析

大量流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 他汀類藥物降脂療效好和心血管獲益明確已得到反復(fù)證實(shí)和充分肯定， 主要是通過降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平來防治動(dòng)脈粥樣硬化（AS）性心腦血管疾病， 所以他汀類藥物作為主要降血脂藥廣泛應(yīng)用于臨床[1， 2]。但他汀類藥物治療的同時(shí)會(huì)引起肝損害、肌病、腎損害、糖尿病等一系列不良反應(yīng)。本文分析使用他汀類藥物的患者肝功能的情況， 供臨床參考， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2012年1月～2015年1月門診和住院的672例高血脂患者， 男412例， 女260例， 年齡28～83歲， 平均年齡48.2歲。初次使用他汀類藥物466例。均符合藥物治療標(biāo)準(zhǔn)：①無動(dòng)脈粥樣硬化、無其他危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、老年、吸煙等）， TC≥6.24 mmol/L和（或） LDL-C >4.16 mmol/L。②無動(dòng)脈粥樣硬化、伴有其他危險(xiǎn)因素， TC≥5.72 mmol/L和（或） LDL-C>3.64 mmol/L。③有動(dòng)脈粥樣硬化， TC≥5.20 mmol/L和（或） LDL-C>3.12 mmol/L。

1. 2 治療方法 使用的藥物及劑量：辛伐他汀20～40 mg， 每晚1次；氟伐他汀20～80 mg， 每晚1次；阿托伐他汀20～80 mg， 每晚 1次。治療前均進(jìn)行肝功能檢查。服藥后1個(gè)月復(fù)查， 如無異常， 則逐步調(diào)整為6個(gè)月復(fù)查1次；如AST或 ALT>3倍ULN， 即停藥， 嚴(yán)重給予保肝治療， 且每周復(fù)查肝功能， 直至恢復(fù)正常。

2 結(jié)果

他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)AST和（或）ALT>1倍ULN 29例（4.3%）， 平均年齡62歲， 其中男17例， 女12例。AST和（或）ALT>3倍ULN 6例（0.9%）， 最高AST 812 U/L， ALT 550 U/L， 堿性磷酸酶（ALP）1158 U/L， 直接膽紅素（DBIL）165 μmol/L。停用他汀類藥物同時(shí)保肝治療， 1個(gè)月后肝功能AST 65 U/L， ALT 33 U/L， ALP 40 U/L， DBIL 18 μmol/L。29例患者中， 與阿托伐他汀相關(guān)的有13例（44.8%）， 辛伐他汀11例（37.9%）， 氟伐他汀5例（17.3%）。發(fā)生時(shí)間服藥后1個(gè)月3例， 3個(gè)月15例， 6個(gè)月8例， 1年后3例。未發(fā)現(xiàn)的肝損害與藥物的劑量有明顯關(guān)聯(lián)。

3 討論

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑， 通過抑制體內(nèi)膽固醇合成過程中限速酶（HMG-COA還原酶）活性， 從而阻斷肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成， 反饋上調(diào)肝細(xì)胞表面LDL受體， 加速血漿LDL清除[3]。經(jīng)過十余年的臨床實(shí)踐證實(shí)， 這類藥物具有明確的降脂作用， 尤其是降低血漿總膽固醇的作用顯著， 同時(shí)也降低甘油三酯和升高HDL-C， 而副作用很少見， 能顯著降低冠心病患者的總死亡率， 并在冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用。所以， 其主要適應(yīng)證為高膽固醇血癥， 對(duì)輕、中度高甘油三酯血癥也有一定的療效。他汀類藥物在治療過程中產(chǎn)生肝損害的機(jī)制尚不確切。

可能的機(jī)制：①藥物本身的毒性有關(guān)。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等為親脂性藥物， 在肝臟主要經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶3A4代謝， 大劑量可提高肝損害發(fā)生率。普伐他汀、羅蘇伐他汀為親水性藥物， 主要經(jīng)CYP2C9和CYP2C19代謝， 這些藥物劑量與肝損害發(fā)生率無明顯關(guān)系。②繼發(fā)性效應(yīng)。由于他汀類藥物的作用機(jī)制是抑制HMG-COA還原酶， 抑制HMG-COA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化， 降低線粒體中輔酶Q10的濃度， 因而使細(xì)胞DNA氧化損害、ATP合成不足， 導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭而死亡。③免疫機(jī)制。在他汀類藥物致肝損害的患者中檢測到抗核抗體和抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體和M2抗體， 提示可能與免疫有關(guān)。④其他機(jī)制?？赡苁且蛟擃愃幬镆鸶渭?xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏。從這些病例資料觀察分析， 他汀類藥物引起肝損害4%左右的發(fā)生率， 主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高， 3倍ULN發(fā)生率為1%， 經(jīng)停藥保肝治療均能降至正常。未出現(xiàn)肝衰竭現(xiàn)象。⑤為了防止和減少肝損害的發(fā)生， 建議他汀使用患者：a.定期檢測肝功能。b.嚴(yán)格掌握用藥的適應(yīng)證。c.脂溶性他汀引起肝酶升高或有肝病史者肝酶升高明顯時(shí)， 可停藥待肝酶下降后， 換用水溶性他汀。

總之， 他汀類藥物相關(guān)的特異體質(zhì)性肝損傷較為罕見， 但可能是嚴(yán)重的。在恢復(fù)后， 再次服用他汀類藥物可發(fā)生類似的肝損傷類型。大多數(shù)患者肝損傷發(fā)生在他汀類藥物治療開始后的3～4個(gè)月。要注重肝功能的檢測及把握好使用他汀的適應(yīng)證。

參考文獻(xiàn)

[1] 張丹， 葛蕾， 李靜， 等. 中國39家大醫(yī)院動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病患者他汀類藥物應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查.中華心血管病雜志， 2011， 39（5）：397-401.

[2] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志， 2007， 35（35）：390-429.

[3] Bj?rnsson E， Jacobsen EI， Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins： reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol， 2012， 56（2）：374-380.

[收稿日期：2016-01-26]