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    艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制及臨床安全性觀察

    2016-05-04 04:00:23徐輝陳永平張榜碩牟慶云鐘暉
    中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥 2016年11期
    關(guān)鍵詞:作用機(jī)制安全性

    徐輝 陳永平 張榜碩 牟慶云 鐘暉

    【摘要】 目的 通過(guò)觀察艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的病例, 總結(jié)歸納其不良反應(yīng)和毒副作用。方法 60例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者口服艾拉莫德25 mg/次, 2次/d, 療程為24周, 觀察其安全性。結(jié)果 60例RA患者中2例患者因合并其他疾病而被剔除, 脫落6例, 實(shí)際完成觀察病例為52例。出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件10件, 主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少等, 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 臨床使用艾拉莫德, 觀察其常見(jiàn)不良反應(yīng)輕微, 患者耐受較好, 安全性較高。

    【關(guān)鍵詞】 艾拉莫德;作用機(jī)制;安全性

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.11.087

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以對(duì)稱性、小關(guān)節(jié)、多關(guān)節(jié)慢性炎癥病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊。?主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹, 晚期可出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重受損、強(qiáng)直和畸形[1]。RA的發(fā)病因素與機(jī)制復(fù)雜, 一旦發(fā)病均難以治愈, 且致殘率極高, 會(huì)對(duì)患者生活及生命帶來(lái)嚴(yán)重的影響[2]。慢作用抗風(fēng)濕病藥物(DMARDs)可以控制RA的活動(dòng), 改善患者系統(tǒng)性的癥狀。但傳統(tǒng)的DMARDs因?yàn)榀熜Ъ跋嚓P(guān)不良反應(yīng), 并不適合所有患者。艾拉莫德作為新型的抗風(fēng)濕性藥物, 因其多方面的抗風(fēng)濕作用機(jī)制, 近年來(lái)被用于治療RA。本研究觀察了臨床上艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病例, 通過(guò)對(duì)其不良反應(yīng)和毒副作用的歸納整理, 希望為艾拉莫德在臨床治療的安全性評(píng)價(jià)方面提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料 本研究起止時(shí)間為2014年9月~2015年9月, 患者依據(jù)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)2010年推出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3], 均診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?;颊呷虢M時(shí)均病情活動(dòng)。排除有血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病, 嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等重要臟器病變, 活動(dòng)性胃腸道疾病, 未控制的感染患者。60例RA患者均參與了研究, 2例患者因合并其他疾病而被剔除。58例中男22例(37.93%), 女36例(62.07%), 年齡29~67歲, 平均年齡(46.15±6.62)歲。脫落6例, 脫落率為10.34%, 其中失訪5例, 因不良事件退出1例。實(shí)際完成觀察病例為52例。

    1. 2 方法 患者口服艾拉莫德片(江蘇先聲藥業(yè)有限公司, 規(guī)格:25 mg/片) 25 mg/次, 2 次/d, 療程為24周。入組前使用風(fēng)濕治療藥物的患者, 停藥時(shí)間>4周;入組時(shí)仍在使用其他風(fēng)濕治療藥物的患者, 既往藥物治療時(shí)間>3個(gè)月。

    1. 3 安全性觀察 觀察入組患者在治療期間發(fā)生的臨床和實(shí)驗(yàn)室的不良反應(yīng), 分別記錄其臨床表現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間、處理方法、病情轉(zhuǎn)歸及嚴(yán)重程度, 患者是否因此終止治療, 是否有合并用藥, 分析其不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性。

    2 結(jié)果

    本次研究出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件10件, 不良反應(yīng)率19.23% , 分別為胃腸道反應(yīng)5例(9.62%), 轉(zhuǎn)氨酶升高2例(3.85%), 白細(xì)胞減少1例(1.92%), 蛋白尿1例(1.92%), 皮疹1例(1.92%)。

    2. 1 胃腸道反應(yīng) 5例發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者均出現(xiàn)不同程度的腹脹、腹痛、上腹部不適, 1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退, 2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉。患者停藥后, 給予質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)等對(duì)癥處理, 癥狀均得到緩解或消失。再次給予患者口服艾拉莫德25 mg/次, 1次/d, 囑飯后服用。4周后改為25 mg/次, 2次/d, 患者均未再出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。5例中有4例為老年患者, 考慮可能與老年患者胃腸道對(duì)藥物的耐受量低有關(guān)。

    2. 2 轉(zhuǎn)氨酶升高 2例患者入組前查肝功能正常, 服藥8周內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)]升高。1例患者為輕度升高, 轉(zhuǎn)氨酶< 2倍正常值上限(Upper Limit of Normal, ULN), 給予降低艾拉莫德劑量, 改為25 mg /d, 1周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常, 后每月檢查肝功能均正常。1例患者查肝功能, ALT 123 U/L, AST 110 U/L, 轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(>3倍ULN), 停用艾拉莫德并給予保肝治療, 患者肝功能恢復(fù)正常。再次給予患者艾拉莫德 25 mg/d 劑量, 1周后復(fù)查肝功能, 轉(zhuǎn)氨酶 >3倍ULN, 遂停藥退出研究。2例患者入組期間分別使用甲氨蝶呤及來(lái)氟米特, 既往DMARDs治療時(shí)間 >3個(gè)月。因單獨(dú)使用甲氨蝶呤或來(lái)氟米特都可以出現(xiàn)肝功能損傷, 考慮與艾拉莫德的聯(lián)合使用可能會(huì)增加相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

    2. 3 白細(xì)胞減少 本例患者服藥2周后查血常規(guī)示白細(xì)胞3.1×109/L, 無(wú)發(fā)熱、頭昏、乏力等癥狀, 未予處理, 繼續(xù)服用艾拉莫德, 每2周復(fù)查血常規(guī)均提示白細(xì)胞輕度減少, 10周后白細(xì)胞恢復(fù)正常。

    2. 4 蛋白尿 本例患者在服藥第6~14周期間3次查尿常規(guī)均示蛋白(+), 患者無(wú)不適, 查肝、腎功能正常, 未予處理, 14周后蛋白尿自行消失。

    2. 5 皮疹 1例患者服藥期間出現(xiàn)頸部及四肢皮疹伴皮膚瘙癢, 無(wú)其他不適, 未停用艾拉莫德。給予氯雷他定10 mg/次, 1次/d, 2 d后皮疹消失, 未再?gòu)?fù)發(fā)。

    3 討論

    艾拉莫德作為一種新型的慢作用抗風(fēng)濕病藥物, 其主要作用機(jī)制為:①抗炎作用:國(guó)外研究顯示, 艾拉莫德能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽, 有效抑制前列腺素從體外成纖維細(xì)胞中釋放, 與選擇性環(huán)氧酶-2(COX-2)的作用相似, 起到抗炎效果, 減輕患者的疼痛。②抑制免疫球蛋白:在生成小鼠B細(xì)胞的培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中, 艾拉莫德能通過(guò)白細(xì)胞介素(IL)-4和(或)脂多糖的誘導(dǎo)向IgG1同型轉(zhuǎn)換, 并且顯著減少I(mǎi)gM的產(chǎn)生。在人類漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)(ARH-77細(xì)胞株)中, 艾拉莫德能夠在不影響細(xì)胞增殖的情況下, 抑制自發(fā)性IgG抗體的生成。而在由抗CD3 抗體及自體T細(xì)胞誘導(dǎo)的人類外周血B細(xì)胞, 可以發(fā)現(xiàn)艾拉莫德不僅能抑制IgM, 還能抑制 IgG的生成。③抑制細(xì)胞因子的生成:艾拉莫德還能夠抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MPC-1)生成。在由RA患者體內(nèi)提取出的滑膜細(xì)胞中, 艾拉莫德明顯降低了IL-6、IL-8和集落刺激因子生成。研究發(fā)現(xiàn), 艾拉莫德可以對(duì)在干擾素-γ(IFN-γ)刺激下滑膜細(xì)胞內(nèi)CD54、CD58 及CD106 等刺激因子的上調(diào)表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。④抗骨吸收:在RA致病的關(guān)鍵因子中, 包括TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子, 這些促炎因子能促進(jìn)骨吸收, 激活破骨細(xì)胞, 導(dǎo)致骨流失的發(fā)生, 與RA的病情活動(dòng)緊密相關(guān)。艾拉莫德抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的生成, 能起到控制RA及抗骨吸收的作用。⑤促骨形成:在體外試驗(yàn)中, 艾拉莫德能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。而在體內(nèi)試驗(yàn)中, 艾拉莫德增加了特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osx)的表達(dá), 促進(jìn)了骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)介導(dǎo)的骨形成。研究表明, Osx在骨形成和骨分化中起到了核心作用, 艾拉莫德能夠通過(guò)刺激Osx的表達(dá)從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。

    相對(duì)于傳統(tǒng)的DMARDs, 艾拉莫德在RA治療上有其特有的作用機(jī)制。艾拉莫德有抑制COX-2 的作用, 能抑制炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加, 減輕患者的炎性反應(yīng)及疼痛;抑制免疫球蛋白和細(xì)胞因子的生成, 可緩解RA的關(guān)節(jié)損傷和免疫異常。改善骨代謝, 抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞, 提高骨的含鈣量。

    在安全性方面, 臨床觀察艾拉莫德常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少等, 在藥物減量或停藥后, 多數(shù)不良反應(yīng)可緩解或消失, 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng), 患者的耐受較好, 安全性較高。因研究中1例患者使用艾拉莫德時(shí)聯(lián)合其他DMARDs, 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高致停藥。提醒臨床醫(yī)生在2種或2種以上DMARDs聯(lián)合應(yīng)用時(shí), 應(yīng)密切觀察, 及時(shí)處理, 保證患者安全??紤]本次研究樣本量少、觀察時(shí)間短, 希望有更多研究及更大的樣本量來(lái)評(píng)估艾拉莫德在臨床應(yīng)用中的安全性。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 董怡.內(nèi)科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2004:102.

    [2] 栗占國(guó), 張奉春.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2009: 241.

    [3] 呂芳, 李興福. 2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)解讀.診斷學(xué)理論與實(shí)踐, 2010, 9(4):307-310.

    [收稿日期:2015-12-01]

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