原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的診斷和治療進(jìn)展

蔡建珊+孫強(qiáng)+殷保兵

摘 要 原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是罕見的甲狀腺惡性腫瘤，其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和低度惡性黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）為最常見的兩種病理類型。PTL發(fā)病與甲狀腺的慢性炎癥刺激和異常的體細(xì)胞高度突變相關(guān)。PTL術(shù)前診斷較困難，治療方式復(fù)雜多變。本文闡述PTL的影像學(xué)、病理學(xué)診斷和治療新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤 診斷 治療

中圖分類號(hào)：R736.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）06-0003-04

Advances in diagnosis and treatment of primary thyroid lymphoma

CAI Jianshan， SUN Qiang， YIN Baobing（1.Surgery Department of Shanghai Jing an District Central Hospital， Shanghai 200040， China； 2. Huashan Hospital of Fudan University，

Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Primary thyroid lymphoma （PTL） is a rare malignant tumor. Diffuse large B cell lymphoma （DLBCL） and low-grade mucosal associated lymphoid tissue lymphoma （MALT） are two of the most common pathological types. The incidence of PTL is related to the chronic inflammation of the thyroid gland and the abnormal somatic cell mutation. Its preoperative diagnosis is difficult， and the treatments are complicated and changeable. The present paper reviews the latest advances in imaging diagnosis， pathological diagnosis and treatment of PTL.

KEY WORD primary thyroid lymphoma； diagnosis； treatment

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是指原發(fā)于甲狀腺內(nèi)淋巴組織的惡性腫瘤，比較罕見，占甲狀腺惡性腫瘤的0.6%～5.0%，在淋巴結(jié)外惡性淋巴瘤中所占比例不超過2%[1]。大多數(shù)PTL為B細(xì)胞源性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和低度惡性黏膜相關(guān)組織淋巴瘤（MALT）為最常見的兩種病理類型。DLBCL在PTL中最為常見，其他病理類型包括濾泡型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋瘤、T細(xì)胞型淋巴瘤等。DLBCL和MALT型的生物學(xué)行為存在顯著差別，相對于MALT型，DLBCL型通常具有更強(qiáng)的侵襲性，且該型患者常具有較高的臨床分期。PTL在女性中常見，女∶男為2～4∶1[2]，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與未分化甲狀腺癌及橋本甲狀腺炎（Hashimotos disease，HT）或淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎相混淆，臨床上易漏診和誤診。本文闡述PTL的影像學(xué)、病理學(xué)診斷和治療新進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 慢性炎癥刺激

PTL是慢性抗原或炎癥刺激激活B細(xì)胞分泌自身抗體，致黏膜相關(guān)性淋巴組織反應(yīng)增生，繼而淋巴細(xì)胞克隆性增生而形成，一般發(fā)生在HT 20～30年后。其理論依據(jù)有50%～90%的PTL患者可同時(shí)合并有HT[3]，在甲狀腺炎區(qū)域有單克隆免疫球蛋白重鏈重排且與淋巴瘤區(qū)域有96%的同源性[4]；HT患者發(fā)生PTL的風(fēng)險(xiǎn)為16/10 000人年，普通人為0.02/10 000人年。Watanabe等[3]研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞沉降率可作為HT進(jìn)展的預(yù)測因素，其增高可能提示HT逐漸進(jìn)展為淋巴瘤，這一發(fā)現(xiàn)非常重要，同時(shí)也闡明了HT和淋巴瘤的聯(lián)系。

1.2 異常體細(xì)胞高度突變

Takakuwa等[5]發(fā)現(xiàn)異常體細(xì)胞高度突變發(fā)生在B細(xì)胞克隆轉(zhuǎn)化之前，異常體細(xì)胞高度突變可致突變活性增加，導(dǎo)致基因遺傳不穩(wěn)定及染色體易位，引起免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因片段突變，這可能在淋巴瘤的發(fā)展中也起到了一定的作用。

2 臨床特點(diǎn)

PTL好發(fā)于50～80歲女性，高峰年齡在60～70歲。PTL典型臨床表現(xiàn)為迅速增大的甲狀腺腫塊，有25%～30%患者出現(xiàn)頸部結(jié)構(gòu)受壓迫或浸潤癥狀，如聲音嘶啞、喘鳴或呼吸困難、吞咽困難。少數(shù)患者可有B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕等）。多數(shù)患者甲狀腺功能正常，約10%有甲狀腺功能減低。65%～80%患者外周血中可檢出甲狀腺球蛋白抗體和（或）微粒核抗體。約50%的PTL患者可同時(shí)患有HT或淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，而通過病理及免疫組化可發(fā)現(xiàn)更多的PTL同時(shí)伴有HT。流行病學(xué)顯示HT患者發(fā)生PTL的危險(xiǎn)度為正常人群的70～80倍[6]。

3 影像學(xué)診斷進(jìn)展

3.1 超聲診斷

PTL的超聲表現(xiàn)易與HT及甲狀腺癌相混淆?？偨Y(jié)文獻(xiàn)超聲描述，PTL相對典型的特征如下：①由豐富的淋巴細(xì)胞組成，反射和吸收超聲波的纖維結(jié)構(gòu)罕見，血流不豐富，超聲波容易穿過病灶導(dǎo)致后方回聲增強(qiáng)；而大多數(shù)甲狀腺癌的聲像圖雖同為實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)，但其后方回聲不增強(qiáng)，甚至可能出現(xiàn)衰減。②HT較常見，發(fā)生年齡較PTL年輕，以40～50歲多見，聲像圖為腺體對稱性腫大，輪廓清晰，包膜完整光滑，病變早期腺體內(nèi)部血供較豐富，且甲狀腺實(shí)質(zhì)呈典型網(wǎng)格樣改變。由于PTL常合并HT，盡管正常殘余甲狀腺組織亦呈低回聲，但仍與PTL存在較清晰的界限，表現(xiàn)為條索樣改變。③PTL的病灶中鈣化不常見，且不存在液化，而甲狀腺癌微小鈣化發(fā)生率較高。④PTL受累的淋巴結(jié)與病灶表現(xiàn)類似。⑤超聲圖像具有1個(gè)中心血流圖，有助于診斷PLT[7]。

3.2 CT檢查

PTL的CT表現(xiàn)具有典型特征：①侵及單側(cè)或雙側(cè)腺葉，質(zhì)地較均勻，平掃密度低于附近肌肉組織，增強(qiáng)后略有強(qiáng)化，但仍低于或接近肌肉組織，且鈣化及壞死少見；②增強(qiáng)掃描后腫物邊緣或內(nèi)部可見明顯強(qiáng)化的條索狀區(qū)域，組織病理學(xué)證實(shí)為受擠壓的正常甲狀腺組織或HT，與不強(qiáng)化的腫瘤組織形成鮮明對比；③受累淋巴結(jié)密度常接近或低于周圍軟組織，質(zhì)地均勻，強(qiáng)化不明顯，鈣化及液化少見，氣管食管溝淋巴結(jié)短徑≥5 mm，其他區(qū)域淋巴結(jié)短徑≥8 mm，即為可疑的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。頸部增強(qiáng)CT掃描范圍包括頸部和上縱膈，因?yàn)槟芮宄@示上縱膈淋巴結(jié)及周圍組織受累情況，所以對臨床懷疑PTL的患者建議行頸部CT增強(qiáng)檢查，對PTL臨床分期和評估預(yù)后具有重要意義。

3.3 其他影像學(xué)

PTL的發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描（ECT）、磁共振成像（MRI）及氟脫氧葡萄糖—正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）缺乏特征性表現(xiàn)，臨床應(yīng)用較少，國內(nèi)外報(bào)道較少。ECT表現(xiàn)因PTL的低代謝率多呈“冷結(jié)節(jié)”或攝取減少區(qū)域，特異性較差。Wang等[8]總結(jié)MRI表現(xiàn)為T1和T2加權(quán)象的均勻等信號(hào)或稍高信號(hào)，腫瘤和殘余正常腺體間可見線狀低信號(hào)分隔，該結(jié)構(gòu)為纖維隔，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的MRI多呈低強(qiáng)化曲線，有別于其他甲狀腺腫瘤。18F-FDG PET/CT圖像顯示甲狀腺單側(cè)或雙側(cè)塑形增大，病灶密度彌漫性均勻性減低，且代謝明顯增高，常伴占位效應(yīng)及高代謝淋巴結(jié)，F(xiàn)DG？PET對評估腫瘤殘余和復(fù)發(fā)敏感，但由于HT使甲狀腺廣泛攝取放射性核素，一定程度干擾診斷準(zhǔn)確性。

4 病理診斷

病理是診斷PTL的金標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)既能切除病灶，也能起到明確診斷目的，但是高度懷疑PTL的患者手術(shù)存在爭議，僅適用于特定類型的PTL。臨床上存在明顯手術(shù)禁忌的患者，如何取得病理組織是診斷的關(guān)鍵。超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢（FNA）對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷具有重要價(jià)值，但對PTL診斷準(zhǔn)確性差異較大，為25%～90%[9-12]。多數(shù)MALT合并HT，因此穿刺取材假陰性風(fēng)險(xiǎn)增高，50%～60%患者的FNA僅能提示診斷而無法作出明確病理分型[10]。Ota等[12]的前瞻性研究共納入170例超聲可疑PTL患者，均接受超聲引導(dǎo)FNA，經(jīng)手術(shù)或隨訪證實(shí)FNA診斷敏感度為84.8%，特異度為92.3%，陽性預(yù)測值高達(dá)97.1%，是診斷PTL的可靠方法。然而，Hwang等[11]回顧性分析44例PTL患者，其中FNA對DLBCL及MALT診斷的準(zhǔn)確性僅為56%和64%。因此，對臨床或超聲可疑PTL病例，僅行FNA可能無法滿足診斷需要。

超聲引導(dǎo)組織活檢（CNB）并非甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)診斷方法，該項(xiàng)檢查存在一定的技術(shù)安全性、患者耐受性、標(biāo)本滿意度和診斷準(zhǔn)確性問題，且操作成本價(jià)格高、報(bào)告時(shí)間長，但診斷淋巴瘤的準(zhǔn)確性可高達(dá)97%[13]。對診斷仍不明確的病例可在CNB下反復(fù)行FNA，CNB亦可用于不能手術(shù)或不宜手術(shù)但需組織學(xué)檢查結(jié)果的患者。PTL病灶通常較大，CNB取樣充分，有足夠的安全范圍，不致?lián)p傷周圍組織，可對PTL作出明確的病理亞型分類，為治療提供重要依據(jù)。通過FNA篩選可有效減少診斷性甲狀腺手術(shù)的數(shù)量，從而避免不必要的手術(shù)及減少手術(shù)傷害，并降低醫(yī)療費(fèi)用。

5 治療

5.1 外科手術(shù)

20年前局部手術(shù)治療為PTL首選的治療方法，因其在取得病理活檢的同時(shí)可解除腫瘤對氣管的壓迫。但隨著淋巴瘤分類的不斷完善及診斷水平的提高，PTL對化療和放療均敏感，手術(shù)切除對PTL的獲益有限。目前，研究提倡的單純手術(shù)治療可應(yīng)用于局部甲狀腺內(nèi)的MALT。Chai等[14]回顧性分析16例MALT淋巴瘤患者，14例接受手術(shù)治療，其中5例行放療、化療，5年生存率達(dá)100%。Graff-Baker等[2]報(bào)道5例局限于原發(fā)灶的MALT淋巴瘤，經(jīng)全甲狀腺切除術(shù)后均獲得完全緩解，5年后均無復(fù)發(fā)，5年存活率為100%。Graff-Baker等[15]的另一篇文章回顧性分析了1 408例PTL病例資料，認(rèn)為甲狀腺切除術(shù)可使Ⅰ期患者獲益。但手術(shù)對PTL的治療作用并未得到普遍認(rèn)可。Pyke等[16]將Ⅰ期與Ⅱ期的PTL患者分為接受手術(shù)切除聯(lián)合放療組和僅活檢證實(shí)病理后單純放療組，發(fā)現(xiàn)兩組患者的完全緩解率相似。Meyer-Rochow等[17]回顧性分析50例PTL，分為甲狀腺手術(shù)切除術(shù)組與手術(shù)活檢組，結(jié)果兩組的無病存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.2 放療和化療

淋巴瘤對放療和化療都極為敏感，放療能獲得腫瘤的局部控制。放療范圍包括甲狀腺區(qū)、雙側(cè)頸部，必要時(shí)還需包括胸骨上區(qū)，治療劑量為中等量（30～50 Gy）。恰當(dāng)應(yīng)用放療，可使腫瘤的局部控制率達(dá)70%～100%，并能達(dá)到長期存活。單純放療患者的5年存活率在40%～98%不等。Yamashita等[18]的研究顯示，41例局限性（Ⅰ期或Ⅱ期）淋巴結(jié)外MALT經(jīng)中等劑量（30 Gy）放療后，MALT淋巴瘤均獲得完全緩解，中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月，38例患者無復(fù)發(fā)，完全局部控制率為98%。

對于惰性/低度惡性NHL，Ⅰ期采用體外放療，局限性的Ⅱ期采用放療聯(lián)合CVP化療均是有效的方法，甲狀腺區(qū)及頸部的局部放療也可作為早期惰性淋巴瘤患者的選擇。發(fā)生播散的Ⅱ～Ⅳ期，尤其是未經(jīng)治療的患者，可使用磷酸氟達(dá)拉濱作為一線用藥單獨(dú)使用。基于磷酸氟達(dá)拉濱的聯(lián)合治療包括磷酸氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺、磷酸氟達(dá)拉濱/米托蒽醌和（或）地塞米松，已被用于惰性NHL的一線和二線治療。

環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（CHOP）是當(dāng)前治療侵襲性NHL最常用的化療方案。Zinzani等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期及局限性的Ⅱ期多采用CHOP或ProMACE-MOPP（CTX+VP-16+ADM+MTX+CF+潑尼松）短期化療和（或）放療，后輔以局部放療，治愈率可達(dá)90%。Yang等[20]回顧性分析12例PTL，所有患者均在確診后給予CHOP方案聯(lián)合局部放射治療，達(dá)到完全緩解。一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)研究顯示，對于60歲以上的侵襲性淋巴瘤Ⅰ期及Ⅱ期患者，單獨(dú)的4個(gè)方案的CHOP治療與4個(gè)方案的CHOP聯(lián)合局部放療相比，5年無病生存率無明顯差異[21]。對于Ⅲ～Ⅳ期及復(fù)發(fā)患者多采用CHOP或ProMACE-MOPP和（或）放療，或單克隆抗體治療。雖然ProMACE-MOPP較CHOP療效高，但具有更高的毒性和費(fèi)用。

對于復(fù)發(fā)的NHL，現(xiàn)多采用化療、放療、單克隆抗體及放射免疫療法。利妥昔單抗（Rituxmiab，美羅華）作為美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的第1個(gè)針對B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20的基因工程人/鼠嵌合單克隆抗體，對于初治和復(fù)發(fā)的NHL同樣有效，且前者效果優(yōu)于后者，對于惰性NHL療效最好，DLBCL療效次之，與化療聯(lián)合具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，可明顯提高療效，且毒副作用無明顯增加[19，22]。現(xiàn)已有90Y-ibritumomab tiuxetan（ZevalinTM）和131I-tositumomab（Bexxar）通過FDA批準(zhǔn)，兩者均利用CD20單克隆抗體對B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行安全有效的靶向放療，90Y-ibritumomab tiuxetan是利妥昔單抗與同位素90銥的共價(jià)結(jié)合物。臨床研究顯示，Ibritumomab的有效率為80%，完全緩解率為30%，而利妥昔單抗分別為56%和16%，兩者相比均有明顯差異[23]。因此，許多利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)的患者改用Ibritumomab后取得了顯著的療效。

6 總結(jié)

綜上所述，PTL可能與長期受慢性炎癥的刺激和異常體細(xì)胞高突變有關(guān)，通過穿刺活檢或手術(shù)取得的組織病理檢查可明確診斷。FNA常作為首選檢查方法，必要時(shí)應(yīng)行切開或切除活檢，術(shù)中冰凍病理的作用受限，其確診常需依靠術(shù)后病理。PTL的治療逐漸趨向個(gè)性化，手術(shù)治療獲益有限，需避免盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍，化療和放療均能有效控制疾病，復(fù)發(fā)患者分子靶向治療和放射免疫療法能提高療效。

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