咖啡酸片治療食管癌放療后血細(xì)胞減少的療效觀察

劉雪茹

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咖啡酸片治療食管癌放療后血細(xì)胞減少的療效觀察

劉雪茹

【摘要】目的觀察咖啡酸片防治食管癌放療所致血細(xì)胞減少的療效。方法選擇收治的食管癌患者48例，隨機(jī)分為2組。所有患者均(60)Co常規(guī)照射，放療中每3天檢查血常規(guī)1次，治療組在血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少的第2天起開始口服咖啡酸片，對(duì)照組口服利血生和維生素B4片，應(yīng)用至4周。觀察2周患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板的變化，同時(shí)觀察肝功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)變化。結(jié)果治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板≥5×109例數(shù)比較，治療組明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論咖啡酸片可降低放療對(duì)血液系統(tǒng)的毒副作用，升高白細(xì)胞，升高血小板，并加速進(jìn)食恢復(fù)，觀察表明咖啡酸片治療食管癌放療所致血細(xì)胞減少療效明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】咖啡酸類;白細(xì)胞減少;放射療法，計(jì)算機(jī)輔助;食管腫瘤

食管癌是我國(guó)較常見的惡性腫瘤，惡性程度高且預(yù)后差，食管癌的死亡占全部惡性腫瘤死亡的16.05%，居第四位［1］。該病原發(fā)于黏膜上皮，大多為鱗癌，少數(shù)為腺癌，其治療的方法根據(jù)患者的病期、病變的部位、患者一般情況及有無轉(zhuǎn)移來決定是否手術(shù)、放療、化療或綜合治療。隨著社會(huì)老齡化的來臨，老年人口的比重逐漸增加，老年食管癌患者的比重也逐漸增加，因此對(duì)這類患者的治療相當(dāng)重要。在老年這個(gè)群體中，年齡相關(guān)的變化和心腦血管以及貧血等合并癥明顯增加，各臟器生理功能狀態(tài)相對(duì)低下，提示他們屬于異質(zhì)性群體，因此非手術(shù)治療已引起了相當(dāng)大的關(guān)注。放化療是目前公認(rèn)的兩大非手術(shù)治療方法。早期患者采用手術(shù)聯(lián)合放療，晚期食管癌的治療以放療為主，放療易導(dǎo)致骨髓造血系統(tǒng)功能抑制，白細(xì)胞、血小板下降，進(jìn)而誘發(fā)感染和出血。我院2010年3月至2011年10月份應(yīng)用咖啡酸片治療食管癌患者放療中白細(xì)胞減少48例，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2010年3月至2011年10月收治的食管癌患者48例，均為早、中期發(fā)現(xiàn)，行根治性手術(shù)治療成功。其中男31例，女17例;年齡49～71歲，中位年齡55歲;隨機(jī)分為2組。治療組:男17例，女7例;中位年齡58 (49～75)歲;中位病程3個(gè)月(22 d～13個(gè)月)。對(duì)照組:男16例，女8例;中位年齡56 (51～76)歲，中位病程3.5個(gè)月(5 d～11個(gè)月)。病變位置:頸段2例，胸上段12例，胸中段22例，胸下段12例。術(shù)后病理顯示:高、中分化鱗狀細(xì)胞癌40例，低分化鱗狀細(xì)胞癌8例。排除標(biāo)準(zhǔn):有放射治療禁忌證，如存在消化道出血或穿孔，一般情況極差，心力衰竭、重度營(yíng)養(yǎng)不良者。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方式:頸段及胸上段癌行食管內(nèi)翻拔脫術(shù)及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，左胸入路食管癌根治性切除術(shù)并胸腹二野淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2.2放療方法:患者在手術(shù)后2個(gè)月內(nèi)開始放射治療，采用X線照射食管床，60Co照射雙鎖骨上淋巴引流區(qū)。全縱隔照射野，先單前野垂直照射，中平面劑量30～40 Gy，再以兩側(cè)水平野或兩個(gè)前斜野照射，縱隔總劑量為45～60 Gy。照射方式為常規(guī)分割每次1.8～2.0 Gy，1次/d，每周5次，5周完成。

1.2.3常規(guī)治療:2組均給予易消化、富含營(yíng)養(yǎng)飲食，保證足夠的能量供給，并給予保持生活衛(wèi)生、氯己定漱口防治感染等措施。每3天復(fù)查血。

1.2.4藥物治療:治療組從發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞＜4.0×109/L 第2天開始予咖啡酸片3片，3次/d;對(duì)照組從發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞＜4.0×109/L第2天開始服用利血生片20 mg，3次/d;維生素B4片20 mg，3次/d。2、4周后評(píng)定療效。

1.3觀察指標(biāo)治療開始后每3天檢查外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等血分析指標(biāo)，并復(fù)查肝功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1咖啡酸對(duì)食管癌患者放療后對(duì)白細(xì)胞及血細(xì)胞的療效治療組治療2周后白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.327，P＜0.05)。治療4周后治療組亦明顯高于對(duì)照組(t=6.837，P＜0.01) ;咖啡酸治療4周后血小板≥5×109例數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.17，P＜0.05)。見表1、2。

表1　咖啡酸片對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響n=24，×109，±s

表1　咖啡酸片對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響n=24，×109，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別　治療前　治療2周后　治療4周后治療組　5.71±1.45　3.27±1.24* #　7.10±1.69*#對(duì)照組　5.55±1.46　2.45±1.17*　3.87±1.02*

表2　咖啡酸片對(duì)血小板的影響　n=24，例(%)

2.2治療組治療前后肝功能、腎功能結(jié)果指標(biāo)比較治療組肝功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)治療前后有不同程度升高(P＜0.05)。見表3。

表3　治療組治療前后肝功能、腎功能結(jié)果指標(biāo)比較n=24，±s

表3　治療組治療前后肝功能、腎功能結(jié)果指標(biāo)比較n=24，±s

注: AST，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; ALP，堿性磷酸酶; ALB，白蛋白; CR，肌酐; UA，尿酸

指標(biāo)　治療前　治療后　P值A(chǔ)ST(U/L)31.15±4.18　34.15±4.18?。?.05 ALT(U/L)　32.50±3.34　33.61±3.64　＜0.05 ALP(U/L)　79.00±11.45　82.00±12.36?。?.05 ALB(g/L)　42.50±5.128　41.61±4.89?。?.05 CR(μmol/L)　105.20±14.75　112.60±11.98?。?.05 BUN(mmol/L)　7.86±2.12　7.64±1.96?。?.05 UA(μmol/L)312.01±24.15　326.15±21.45?。?.05

2.32組療效比較治療組放療完成率為95.8% (23/24)，其中1例中斷，中斷率為4.2%;對(duì)照組放療完成率為79.1%(19/24)，中斷5例，中斷率為20.8%，對(duì)照組放療完成率低于治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.71，P＞0.05)。

2.4治療過程中出現(xiàn)的反應(yīng)2組患者在治療中均未出現(xiàn)肝、腎功能減退、心力衰竭、放射性肺炎、食管穿孔等并發(fā)癥，血紅蛋白無明顯下降。放療至2～3周時(shí)2組部分患者出現(xiàn)食管黏膜水腫，吞咽困難加重，其中對(duì)照組患者癥狀的更為明顯且伴進(jìn)食疼痛和胸骨后隱痛，其中4例患者因不良反應(yīng)未完成放療，而治療組均完成放療療程。1例患者口服咖啡酸片第2周出現(xiàn)一過性肝酶升高(Ⅰ度)，2周后自行好轉(zhuǎn)。1例患者服藥1周后出現(xiàn)輕度惡心(Ⅰ度)。48例患者均未因不良反應(yīng)停藥或減量。

3　討論

食管癌是常見、難治的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，病死率高達(dá)90%［1］。在亞洲，主要的病理類型為鱗癌，占90%以上［2］。對(duì)早、中期食管癌患者主要采用以手術(shù)或放療為主、化療為輔的綜合治療模式;對(duì)晚期食管癌患者則采用以化療、放療為主的綜合治療。放射治療在食管癌治療中占有重要位置，適應(yīng)證的范圍較寬。但是由于食管癌患者年齡較大，放療不良反應(yīng)特別是骨髓抑制導(dǎo)致出血和感染風(fēng)險(xiǎn)增加，使部分患者難以堅(jiān)持完成整個(gè)療程，使得病變部位往往無法取得足夠的照射量，5年生存率較低。

放療作為傳統(tǒng)的治療方法在食管癌中被廣泛應(yīng)用，但由此所造成的造血干細(xì)胞DNA損傷以及其他影響細(xì)胞增殖性代謝的毒性作用甚至引起骨髓抑制，血細(xì)胞下降是目前需解決的問題。骨髓抑制主要治療方法包括成分輸血補(bǔ)充缺失的血細(xì)胞成分、應(yīng)時(shí)應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子減輕并發(fā)癥、骨髓移植或外周造血干細(xì)胞移植作為放化療后的拯救治療等。對(duì)于血小板減少的藥物藥物治療包括TPO及TPO受體激動(dòng)劑和利妥昔單抗療效確切且相對(duì)安全［1，2］。

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子因價(jià)格昂貴，療效不能持久，臨床應(yīng)用受到限制?？Х人嵊址Q3，4-二羥基肉桂酸或3，4-二羥基苯丙烯酸，廣泛存在于多種植物中，具有抗氧化、抗炎、止血、升白細(xì)胞及升血小板等作用［3］。目前已經(jīng)有大量基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)為咖啡酸片的應(yīng)用提供了可靠的依據(jù):咖啡酸片是血液系統(tǒng)用藥，具有止血，提升白細(xì)胞和血小板以及利膽、降血脂等作用。有學(xué)者報(bào)告，給予咖啡酸片300 mg·kg－1·d－1，可顯著降低小鼠平均血小板體積(MPV)，明顯減少阿糖胞苷誘發(fā)的小鼠血小板損傷，結(jié)果表面咖啡酸片對(duì)化療藥物對(duì)血小板破壞增多及生成減少具有預(yù)防和治療作用［3］?？Х人崞嵘“濉准?xì)胞的途徑主要有: (1)刺激巨核細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，增加巨核細(xì)胞數(shù)量進(jìn)而增加血小板的生成，促進(jìn)粒細(xì)胞DNA合成; (2)刺激粒細(xì)胞增殖、成熟、分化、釋放，進(jìn)而增加白細(xì)胞的生成。實(shí)驗(yàn)研究表明它可抑制蛋白質(zhì)激酶和酪氨酸激酶活性，抑制大鼠脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的肝損傷［2］，降低動(dòng)物AST、ALT、ALP，乳酸脫氫酶(LDH)和膽紅素水平?？Х人峋哂锌鼓[瘤功效，可通過激活caspase-3和PARP降解誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞株U937細(xì)胞凋亡［4］?？Х人峥赏ㄟ^抑制炎性細(xì)胞因子如IL-1β，IL-8和TNF-α表達(dá)，而增加抗炎性細(xì)胞因子如IL-10的表達(dá)，從而抑制人肝癌細(xì)胞系生長(zhǎng)［5］。Zhang等［6］研究表明咖啡酸對(duì)阿糖胞苷致小鼠白細(xì)胞、血小板減少有預(yù)防和治療作用。利血生、維生素B4作為臨床常用的升白細(xì)胞藥物，有增強(qiáng)機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的功能，刺激白細(xì)胞生成作用。咖啡酸片治療免疫性血小板減少性紫癜的研究［7，8］較多，其中林文遠(yuǎn)等［7］的研究表明，咖啡酸片治療51例PLT＜30×109/L的ITP患者的總有效率為51.0%，中位起效時(shí)間4周，不良反應(yīng)輕微。并且咖啡酸的療效與患者性別、年齡以及疾病分期無關(guān)，而與患者治療前的血小板計(jì)數(shù)有關(guān)。治療前PLT ≥20×109/L的患者咖啡酸治療的總有效率顯著高于血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L的患者。

病例資料中，大部分患者在2周內(nèi)起效，與其他研究［9，10］類似?？Х人崞委熡行У幕颊呃^續(xù)服用至4周療效可以維持。另外，本研究中48例完成4周療程的患者，僅1例患者在用藥第2周出現(xiàn)Ⅰ度肝酶升高，另有1例患者服藥1周后出現(xiàn)Ⅰ度惡心，患者均自行好轉(zhuǎn)。

綜上所述，本研究顯示咖啡酸升白細(xì)胞、血小板療效明顯優(yōu)于利血生、維生素B4片縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，提高機(jī)體免疫功能，減少各種感染機(jī)會(huì)，總體效果較好，服藥過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。咖啡酸片不不僅對(duì)放療和化療所致白細(xì)胞、血小板減少療效顯著，且療效持久，基礎(chǔ)研究證明有抗腫瘤作用，對(duì)腫瘤患者延緩復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存可能有一定的治療作用，服用方便易被接受，值得推廣應(yīng)用。

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·論著·

(收稿日期:2015－10－21)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.011

【中圖分類號(hào)】R 735.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 05－0678－03

作者單位: 055550河北省寧晉縣醫(yī)院藥劑科