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      替格瑞洛用于老年急性ST段抬高型心肌梗死急診PCI治療患者的臨床研究

      2016-04-21 03:01:56郭金成朱芙麗蔡宜婷陳文明柳子靜郝明輝
      中華老年多器官疾病雜志 2016年10期
      關(guān)鍵詞:格瑞洛拮抗劑氯吡

      郭金成,朱芙麗,蔡宜婷,陳文明,柳子靜,郝明輝

      (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院心血管內(nèi)科,北京 101149)

      急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)前、術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy,DAPT)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。新的P2Y12(血小板ADP受體)受體拮抗劑替格瑞洛(ticagrelor)是2014年和2015年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology,ESC)和美國心臟病學(xué)學(xué)會(American College of Cardiology,ACC)、美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)指南推薦急診PCI 優(yōu)先選用的抗血小板藥物[1-3],但替格瑞洛在我國患者中的使用處于起步階段,用于老年STEMI急診PCI患者的臨床經(jīng)驗(yàn)不足。本研究旨在評估替格瑞洛在老年STEMI急診PCI患者中應(yīng)用的臨床療效。

      1 對象與方法

      1.1 研究對象

      連續(xù)入選2012年11月至2014年12月北京潞河醫(yī)院心血管內(nèi)科急性STEMI接受急診PCI手術(shù)患者240例,其中男性147例,女性93例,年齡60~91(71.93±6.87)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)年齡≥60歲,發(fā)病時間≤12 h;(3)簽署PCI知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心源性休克;(2)既往出血性腦卒中或中重度肝?。?3)大出血活動期;(4)替格瑞洛或氯吡格雷過敏;(5)6個月內(nèi)有重大手術(shù)或外傷、腦血管疾?。?6)凝血疾病和血小板減少癥。

      1.2 方法

      根據(jù)應(yīng)用P2Y12受體拮抗劑不同,分為替格瑞洛組和氯吡格雷(clopidogrel)組,所有患者術(shù)前均嚼服阿司匹林300 mg,維持量每天100 mg。替格瑞洛組(倍林達(dá),阿斯利康制藥有限公司),術(shù)前頓服180 mg,術(shù)后90 mg,2次/d,服用至少1 年;氯吡格雷組(波立維,賽諾菲制藥公司)術(shù)前頓服600 mg,術(shù)后75 mg,1次/d,服用至少1 年。使用更換藥物前需接受負(fù)荷劑量(如替格瑞洛更換為氯吡格雷,需服用300 mg的氯吡格雷)。

      兩組患者術(shù)前給予肝素100 U/kg,靜脈注射,如給予血小板糖蛋白(glycoprotein,GP) Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,劑量為50~70 U/kg。PCI按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。

      1.3 觀察指標(biāo)

      PCI手術(shù)前后心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級以及術(shù)后心電圖ST段回落(ST segment resolution,STR)情況。ST段抬高回落分為完全回落(STR >70%)、部分回落(STR 31%~69%)、無回落(STR≤30%)。主要心臟不良事件(major adverse cardiac events,MACE)包括死亡、腦卒中、再次心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓形成。出血分級采用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium,BARC)定義[5]:1級為無需治療的非活動性出血;2級為需要處理的活動性出血,但不滿足3~5級出血標(biāo)準(zhǔn);3a級為血紅蛋白降低3~5 g/dl且需要輸血的出血;3b級為血紅蛋白降低≥5 g/dl,或心包壓塞,或需要外科止血,或需要使用血管活性藥物輔助治療的出血;3c級為腦出血或眼底出血;4級為與冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG)相關(guān)的出血;5級為致死性出血。替格瑞洛或氯吡格雷相關(guān)的呼吸困難[6]。需置入永久起搏器的緩慢心律失常。記錄隨訪12個月時停用替格瑞洛/氯吡格雷的時間、原因以及換藥情況。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

      2 結(jié) 果

      2.1 兩組患者基線資料、冠狀動脈造影和介入特點(diǎn)

      兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05;表1)。兩組患者操作通路從橈動脈更換到股動脈的比例、術(shù)前TIMI血流分級、梗死相關(guān)動脈、置入支架、主動脈內(nèi)氣囊反搏、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及造影劑使用等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),替格瑞洛組介入術(shù)后TIMI 3級血流患者比例明顯高于氯吡格雷組(91.5%vs80.8%,P=0.024;表2)。

      表1 兩組間基線資料的比較

      SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; LVEF: left ventricular ejection fraction; CK: creatine kinase; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.1 mmHg=0.133 kPa

      表2 兩組患者造影和介入特點(diǎn)比較

      LAD: left anterior descending artery; LCX: left circumflex; RCA: right coronary artery; PCI: percutaneous coronary intervention; IABP: intra-aortic balloon pump; GPⅡb/Ⅲa: glycoprotein Ⅱb/Ⅲa; STR: ST segment resolution

      2.2 兩組患者出血并發(fā)癥和不良反應(yīng)

      兩組患者BARC 1~3級出血發(fā)生率分別為28.7%和24.0%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。BARC 3型出血患者4例均發(fā)生在住院期間,術(shù)前、術(shù)后均應(yīng)用低分子肝素。替格瑞洛組消化道出血患者2例,BARC 3a出血患者1例,女性,75歲,有尿毒癥病史,住院期間死亡。BARC 3b出血患者1例,男性,82歲,腎功能不全4期,術(shù)后3天黑便,經(jīng)處理好轉(zhuǎn)出院。氯吡格雷組BARC 3a出血患者1例,男性,77歲,消化道出血經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。BARC 3c型出血患者1例,女性,66歲,既往高血壓,3年前腦梗死并有后遺癥,急診處理前降支,第7天擇期處理右冠狀動脈時出現(xiàn)無復(fù)流,應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑并置入主動脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP),第2天腦出血后死亡。兩組患者呼吸困難差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.8%vs6.8%,P=0.121)。兩組患者均無藥物相關(guān)心動過緩而需置入起搏器。

      2.3 兩組患者堅(jiān)持服藥情況及停換藥原因

      替格瑞洛組院內(nèi)停藥患者1例(1.1%),該患者服用后2 h即出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難,因此停藥,換用氯吡格雷。出院時、出院后30 d、6個月和12個月內(nèi)堅(jiān)持服藥情況見表3,兩組患者堅(jiān)持服藥方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。相比氯吡格雷組,替格瑞洛組12個月內(nèi)易停藥或更改抗栓方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),主要原因是醫(yī)師更改抗栓方案、經(jīng)濟(jì)原因和呼吸困難。具體停藥原因見表4。替格瑞洛組患者12個月內(nèi)堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy,DAPT)者占85.1%(80/94),氯吡格雷組占88.4%(129/146),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

      表3 兩組患者堅(jiān)持服藥情況

      2.4 院內(nèi)、術(shù)后12個月MACE

      兩組患者院內(nèi)和術(shù)后12個月MACE發(fā)生率相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.3%vs5.5%,8.5%vs8.9%,P>0.05;表5)。

      表412個月內(nèi)停換藥原因

      Table 4 Reasons for drug withdrawal or discontinuation within 12 months [n(%)]

      Item Ticagrelorgroup(n=94)Clopidogrelgroup(n=146)PvalueDyspnea5(5.3)1(0.7)0.025Doctor’spreference47(50.0)2(1.4)<0.001Cost12(12.8)2(1.4)<0.001Death7(7.4)11(7.5) 0.979SurgeryorCABG1(1.1)3(2.1)0.558Othersideeffects?2(2.1)1(0.7)0.08

      *other side effects include high serum uric acid level in ticagrelor group and allergic to clopidogrel in clopidogrel group. CABG: coronary artery bypass grafting

      表5院內(nèi)及出院后12個月MACE

      Table 5 MACE during hospital staying and 12-month’s follow-up [n(%)]

      MACE Ticagrelorgroup(n=94)Clopidogrelgroup(n=146)PvalueMACEduringhospitalstaying5(5.3)8(5.5)0.957 Cardiacdeath4(4.3)6(4.1) Non?cardiacdeath0(0.0)0(0.0) Re?MI1(1.1)2(1.4) TVR1(1.1)2(1.4) Definitestentthrombosis1(0.6)2(1.4)MACEat12?month’sfollowup8(8.5)13(8.9)0.916 Cardiacdeath5(5.3)8(4.4) Non?cardiacdeath2(2.1)3(2.1) Re?MI1(1.1)2(1.4) TVR1(1.1)2(1.4) Definitestentthrombosis1(0.6)2(1.4)

      MACE: major adverse cardiac events; Re-MI: recurrent myocardial infarction; TVR: target vessel revascularization

      3 討 論

      本研究發(fā)現(xiàn),與氯吡格雷相比,替格瑞洛用于老年STEMI患者急診PCI治療能改善術(shù)后TIMI 3級血流且不增加出血,是有效和安全的。兩組院內(nèi)和12個月MACE發(fā)生率相似,臨床替格瑞洛停換藥常見,原因多見醫(yī)師更改抗栓方案、經(jīng)濟(jì)原因和呼吸困難。

      老年STEMI患者急診PCI治療能夠明顯改善預(yù)后,但成功率低、出血發(fā)生率高[7]。與氯吡格雷相比,新一代本身具有活性的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛能明顯降低患者的血管性死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生,同時并不增加主要出血的發(fā)生且獲得指南推薦用于急性冠脈綜合征患者[8-10]。但替格瑞洛在國內(nèi)應(yīng)用時間短,尤其在老年急診PCI患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足。本研究中發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組術(shù)后TIMI 3級血流比例高于氯吡格雷組,其原因是替格瑞洛抗血小板作用強(qiáng),通過抑制紅細(xì)胞對腺苷的攝取增加血漿腺苷濃度,從而發(fā)揮腺苷介導(dǎo)的冠狀動脈血流增加,抑制血小板聚集[11,12]。

      雖然替格瑞洛在療效方面優(yōu)勢明顯,但老年人因常合并其他系統(tǒng)疾病,器官儲備功能差,出血發(fā)生率高,應(yīng)引起臨床重視[13,14]。本研究中兩組總的BARC出血分型發(fā)生率分別為28.7%和24.0%(P>0.05)。BARC 3型出血發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.2%vs1.8%,P=0.654),替格瑞洛組消化道出血2例均有腎功能不全病史。氯吡格雷組腦出血死亡1例患者與GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的應(yīng)用、置入IABP有關(guān)。本研究嚴(yán)重出血發(fā)生率均低于PLATO心肌梗死亞組報(bào)道的替格瑞洛4.1%和氯吡格雷3.8%的非搭橋相關(guān)的嚴(yán)重出血發(fā)生率[15],可能與本組研究病例數(shù)少有關(guān)。

      本研究分析了老年STEMI患者PCI出院時、術(shù)后1個月、3個月、6個月和12個月內(nèi)停服替格瑞洛的原因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛停換藥常見原因是醫(yī)師更改抗栓方案、經(jīng)濟(jì)原因和呼吸困難,與國內(nèi)報(bào)道基本一致[6]。提高心血管醫(yī)師對替格瑞洛的理解有助于減少抗栓方案的更改。

      除急診PCI即刻的效果外,術(shù)后心肌梗死復(fù)發(fā)和支架血栓形成也是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素。本研究兩組死亡率、支架內(nèi)血栓形成等無差異可能與回顧性研究樣本量小、采用ITT分析方法使替格瑞洛降低MACE的作用被換成氯吡格雷所稀釋等有關(guān)。

      隨著替格瑞洛在老年STEMI患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累,將有更多的老年STEMI患者從中獲益。但也需要大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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