血管外膜與血管穩(wěn)態(tài)和重構(gòu)

李軍綜述，丁文惠、唐朝樞審校

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血管外膜與血管穩(wěn)態(tài)和重構(gòu)

李軍綜述，丁文惠、唐朝樞審校

摘要血管結(jié)構(gòu)與功能的自穩(wěn)態(tài)平衡是機(jī)體生命活動(dòng)的重要基礎(chǔ)。其中，血管外膜可能是血管病變的起始部位，是疾病發(fā)生和進(jìn)展的“積極參與者”。在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管活性因子和氣體信號(hào)分子等作用下，血管外膜在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)再狹窄、肺動(dòng)脈高壓等血管重構(gòu)性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用。

關(guān)鍵詞綜述；血管疾病

血管是一個(gè)由內(nèi)膜、中膜和外膜及其附屬結(jié)構(gòu)組成的并通過(guò)自-旁分泌作用相互偶聯(lián)形成的主動(dòng)整合性器官，它負(fù)責(zé)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)、氣體、激素、細(xì)胞等在組織器官間的傳輸和交換，并產(chǎn)生多種活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)，是人體內(nèi)最大的網(wǎng)絡(luò)組織與內(nèi)分泌器官。血管結(jié)構(gòu)與功能的自穩(wěn)態(tài)平衡是機(jī)體生命活動(dòng)的重要基礎(chǔ)，在維持機(jī)體的正常生理功能中發(fā)揮重要作用。各種物理、化學(xué)、生物因素及內(nèi)外環(huán)境改變等致病因素的作用，造成血管穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致血管功能或結(jié)構(gòu)改變與損傷；血管通過(guò)感知內(nèi)環(huán)境變化并經(jīng)由細(xì)胞間“交叉對(duì)答（Cross-Talking）”將這些信號(hào)加以整合，通過(guò)局部活性物質(zhì)的產(chǎn)生使血管自身發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變，即血管重構(gòu),它是血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的主動(dòng)過(guò)程，取決于局部生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)以及血液動(dòng)力學(xué)之間動(dòng)態(tài)的相互作用，涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、死亡、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解。血管重構(gòu)既是維持血管穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性生理過(guò)程和方式，又是許多重要血管疾病共同的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[1]。血管外膜是血管的重要組成部分，它是維持血管穩(wěn)態(tài)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但既往對(duì)它的認(rèn)識(shí)僅停留在支持和營(yíng)養(yǎng)層面，本文擬對(duì)血管外膜在血管穩(wěn)態(tài)和重塑中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　血管外膜在維持血管穩(wěn)態(tài)作用中的再認(rèn)識(shí)

血管外膜是位于血管最外層的組成結(jié)構(gòu)，主要包括外彈力層、滋養(yǎng)血管、神經(jīng)末梢及周?chē)杷山Y(jié)締組織（含成纖維細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞），某些部分有特殊的感受器如頸動(dòng)脈體，支配血管收縮的交感及副交感神經(jīng)纖維從外膜進(jìn)入血管，滋養(yǎng)血管也從外膜進(jìn)入為外膜層提供養(yǎng)料。血管外膜過(guò)去長(zhǎng)期被認(rèn)為僅起營(yíng)養(yǎng)中膜和血管支持作用，血管病變起于內(nèi)膜，同時(shí)有中膜層參與，而外膜是血管病變中“旁觀者”，疾病起始順序?yàn)椤坝蓛?nèi)向外”。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，血管外膜不僅僅是血管壁的一層支持結(jié)構(gòu)，而是可以通過(guò)和血管壁其他成分復(fù)雜的交互效應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用[2]。血管外膜通過(guò)分泌活性因子、參與細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、增殖、凋亡、遷移、內(nèi)膜增生以及膠原合成分泌，從而在血管生長(zhǎng)、功能調(diào)節(jié)、維持血管穩(wěn)態(tài)以及血管重構(gòu)、鈣化和纖維化等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄等血管重構(gòu)性疾病中，血管外膜是血管病變起始部位，是疾病發(fā)生和進(jìn)展的“積極參與者”，血管疾病發(fā)生順序應(yīng)該是“由外向內(nèi)”。血管外膜現(xiàn)已成為治療血管功能異常的新靶點(diǎn)。

2　經(jīng)外膜途徑影響血管穩(wěn)態(tài)的機(jī)制和方式

血管外膜與炎癥反應(yīng)：“外膜炎癥”是指血管外膜中有較多炎細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“血管外膜三級(jí)淋巴樣器官”（ATLO），除具有炎癥最具特征性的滲出改變外，外膜還有明顯的巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化[3]。新近的觀念認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種血管壁的炎癥反應(yīng)，且“外膜炎癥”是AS的始動(dòng)環(huán)節(jié)，是炎癥細(xì)胞侵入血管壁引起AS的門(mén)戶(hù)[4]。2009年Gr?bner等[3]即發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（ApoE-/-）基因敲除小鼠腹主動(dòng)脈外膜中可見(jiàn)ATLO，且其尺寸與大小與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)中，多種活性物質(zhì)可使大鼠胸主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞上炎癥介質(zhì)表達(dá)上調(diào)，并增加大鼠血管外膜成纖維細(xì)胞的遷移能力和炎癥反應(yīng)[5]。這些研究提示，動(dòng)脈外膜炎癥與AS的發(fā)生相關(guān)，外膜炎癥在AS發(fā)生的早期即被激活，且外膜炎癥程度與血管病變的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)。

血管外膜與氧化應(yīng)激：血管穩(wěn)態(tài)的維持與血管壁產(chǎn)生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）密切相關(guān)[6, 7]，當(dāng)氧自由基的產(chǎn)生和消除失衡或外源性氧化物質(zhì)攝入過(guò)量，導(dǎo)致ROS和RNS在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)過(guò)量蓄積，出現(xiàn)細(xì)胞損傷，即氧化應(yīng)激（OS）。血管外膜OS水平的增加參與了血管重構(gòu)的發(fā)生，ROS主要來(lái)源于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），而血管外膜的NOX是ROS的主要來(lái)源，中膜和內(nèi)膜也可以產(chǎn)生NOX，但量比外膜少，OS誘導(dǎo)炎癥與血管壁成分活化，促進(jìn)外膜成纖維細(xì)胞的增殖，抑制凋亡，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換，最終出現(xiàn)血管壁功能障礙，導(dǎo)致高血壓、AS等心血管疾?。▓D1）[8]。

外膜與血管活性肽：血管活性多肽具有分子量小、種類(lèi)繁多、分布廣泛、調(diào)節(jié)靈活和生物作用復(fù)雜等特點(diǎn)，它們以?xún)?nèi)分泌和旁分泌/自分泌的方式，通過(guò)其靶細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，在血管局部發(fā)揮其調(diào)節(jié)血管舒縮、細(xì)胞增殖、遷移和分泌等復(fù)雜的生物學(xué)作用，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)功能進(jìn)行復(fù)雜調(diào)節(jié)，以維持心血管穩(wěn)態(tài)[8]。脂肪細(xì)胞因子是近年關(guān)注比較多的血管活性肽，它們具有脂肪組織特異性，其種類(lèi)包括瘦素、脂聯(lián)素（ADI）、抵抗素、內(nèi)臟脂肪素、網(wǎng)膜素、Chemerin、內(nèi)臟脂肪組織來(lái)源的絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）和鐵調(diào)素等。其中ADI是體內(nèi)的一種重要負(fù)性調(diào)控因子，除脂肪細(xì)胞外，ADI在心肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞以及血管外膜成纖維細(xì)胞均有表達(dá)和分泌，它通過(guò)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）、p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）等信號(hào)通路來(lái)抑制AS過(guò)程中的炎癥反應(yīng)、抑制泡沫細(xì)胞的形成、抑制血管平滑肌的增殖和遷移、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放一氧化氮（NO）、促進(jìn)脂肪酸氧化、改善胰島β細(xì)胞功能、促進(jìn)葡萄糖攝取并抑制糖異生等多種機(jī)制參與調(diào)控高血壓、冠心病和糖尿病等疾病[9-13]，在血管穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用。

圖1　血管外膜在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激中的作用[8]

尾加壓素Ⅱ（urotensinⅡ，UⅡ）是血管活性肽的另一個(gè)重要代表，UⅡ在血管外膜成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，膠原合成和細(xì)胞遷移方面都起到了重要的作用，UⅡ能夠以濃度方式促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SM-actin），向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌I型膠原。UⅡ也是一種新的促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞遷移的活性因子，其作用可通過(guò)蛋白激酶C（PKC）、MAPK、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶、Rho 激酶途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)[14]。UⅡ還能刺激血管外膜成纖維細(xì)胞分泌骨橋蛋白，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素（IL）-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌，參與血管外膜的炎癥反應(yīng)過(guò)程和穩(wěn)態(tài)的維持[15-17]。

血管外膜與氣體小分子：氣體小分子可以充作信號(hào)分子，在血管的穩(wěn)態(tài)和重構(gòu)中發(fā)揮作用。它們可以在酶催化下內(nèi)源性產(chǎn)生，不依賴(lài)于相應(yīng)的質(zhì)膜受體自由通過(guò)細(xì)胞膜，受體內(nèi)代謝途徑的調(diào)控，在生理濃度下有明確特定的功能，其細(xì)胞學(xué)效應(yīng)可以依賴(lài)或不依賴(lài)第二信使介導(dǎo)，具有特定的細(xì)胞和分子作用的靶點(diǎn)，具有連續(xù)產(chǎn)生、傳播迅速、快速?gòu)浬⒌忍攸c(diǎn)。 目前體內(nèi)已知的氣體信號(hào)分子包括NO、一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）、二氧化硫（SO2）等。其中NO在血管外膜中的作用機(jī)制認(rèn)識(shí)比較深入。研究發(fā)現(xiàn)血管外膜成纖維細(xì)胞存在獨(dú)立的一氧化氮合酶（NOS）/ NO系統(tǒng)，具有獨(dú)立的 L-Arg/ iNOS/NO通路，是血管壁NO的重要來(lái)源之一，參與血管功能的調(diào)節(jié)，在自發(fā)性高血壓大鼠中，醛固酮受體拮抗劑可以通過(guò)iNOS/NO通路而發(fā)揮抗AS作用[18]。此外，外膜產(chǎn)生的NO可降低血管平滑?。╒SM ）對(duì)縮血管物質(zhì)（如去甲腎上腺素）的反應(yīng)性，引起血管舒張，提示外膜生成的NO有血管內(nèi)皮源舒張因子（EDRF）樣作用，對(duì)血管的舒縮功能具有重要調(diào)節(jié)作用。CO、H2S 、SO2也在外膜介導(dǎo)的血管穩(wěn)態(tài)和重構(gòu)中起到了重要的作用，其生理與病理生理意義值得更進(jìn)一步的研究。

3　外膜穩(wěn)態(tài)失衡與心血管疾病

高血壓：高血壓是血管穩(wěn)態(tài)失衡的一種表現(xiàn)形式，發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，新近研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者全身均存在低度炎癥反應(yīng)，炎癥和氧化應(yīng)激協(xié)同參與了高血壓的發(fā)病機(jī)理，炎癥還參與了高血壓并發(fā)癥的發(fā)生[19]。高血壓可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，稱(chēng)為高血壓血管重構(gòu)，表現(xiàn)為管壁增厚、血管壁/腔比值增高、血管阻力增加等。既往的研究多集中于內(nèi)膜損傷后內(nèi)膜增生和中膜平滑肌細(xì)胞的增殖和肥大等方面。針對(duì)外膜在高血壓中的作用，國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行了一系列研究，在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）和普通大鼠的對(duì)比試驗(yàn)中，SHR血管外膜成纖維細(xì)胞增殖加快，對(duì)多種生長(zhǎng)因子的反應(yīng)增強(qiáng)，并通過(guò)合成Ⅰ、Ⅲ型膠原參與血管重構(gòu)[20]。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)高血壓動(dòng)物模型中，病變血管外膜巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與血管壁肥厚一致，機(jī)械應(yīng)力刺激血管平滑肌細(xì)胞可引起MCP-1表達(dá)增加。CC家族趨化因子受體-2 基因缺陷的的高血壓小鼠外膜巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少，血管增厚顯著減輕。血管外膜滋養(yǎng)血管在維持血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，在腎動(dòng)脈狹窄的高血壓模型中，高血壓不僅誘導(dǎo)中膜和外膜增厚，對(duì)滋養(yǎng)血管的外膜也有顯著的作用，且外膜病變先于內(nèi)膜和中膜[21]。上述研究提示外膜通過(guò)分泌活性因子，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集，與中膜和內(nèi)膜發(fā)生交互作用，導(dǎo)致高血壓血管重塑，在這一過(guò)程中，滋養(yǎng)血管也起到了一定的作用。

AS：AS的本質(zhì)是血管壁的炎癥反應(yīng)，且外膜是AS的起點(diǎn)，外膜炎癥過(guò)程中成纖維細(xì)胞活化，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，分泌和遷移能力增加，所表達(dá)的細(xì)胞因子發(fā)生cross-talking，上調(diào)趨化因子和黏附分子的表達(dá)，呈級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，進(jìn)一步刺激炎癥因子的表達(dá)，與AS的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。鏈霉素誘導(dǎo)的豬糖尿病模型中，冠狀動(dòng)脈外膜IL-6、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、MCP-1、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）表達(dá)增加。晚期糖基化終末產(chǎn)物AGEs可上調(diào)大鼠胸主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞上IL-6、VCAM-1、MCP-1表達(dá)[22]。UⅡ刺激大鼠血管外膜成纖維細(xì)胞，骨橋蛋白、TGF-β、IL-6、MCP-1、白三烯c4 （LTC4）的分泌增加[15-17, 23]。大鼠的主動(dòng)脈移植血管病模型中，同種異體移植物組與對(duì)照組相比，血管外膜在新生內(nèi)膜出現(xiàn)前就表達(dá)TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶-7 （MMP-7）、MCP-1、TNF-α和IL-1β等炎癥因子，并且隨時(shí)間延長(zhǎng)炎癥因子的表達(dá)顯著增加[24]。

血管損傷后再狹窄：損傷是血管穩(wěn)態(tài)失衡的一個(gè)重要原因，損傷的種類(lèi)包括血液動(dòng)力學(xué)異常、機(jī)械力作用、病毒感染、免疫反應(yīng)等。血管損傷后，除病變起始部位出現(xiàn)抗損傷反應(yīng)，外膜也出現(xiàn)相應(yīng)變化。在球囊過(guò)度拉伸引起豬冠狀動(dòng)脈損傷模型中發(fā)現(xiàn)，血管拉傷0.5 h后，外膜就可檢測(cè)到中性粒細(xì)胞，而在拉傷2 h到3天之后，內(nèi)膜/中膜的彈力板上才可檢測(cè)到黏附的中性粒細(xì)胞，且外膜的中性粒細(xì)胞比內(nèi)膜、中膜要多，外膜同時(shí)增加的還有巨噬細(xì)胞，提示血管在局部損傷之后，最先出現(xiàn)抗損傷反應(yīng)的部位不是受損部位，而是外膜，其形式為分泌血管活性物質(zhì)及趨化作用。Li等[25]在大鼠頸動(dòng)脈球囊拉傷模型中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，拉傷早期外膜顯著表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），晚期新生內(nèi)膜、中膜和外膜均有表達(dá)。當(dāng)血管外膜注入VEGF的受體抗Flt-1后，VEGF表達(dá)下調(diào)，外膜巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，新生內(nèi)膜形成減少。

肺動(dòng)脈高壓：肺動(dòng)脈高壓（PH）是一種漸進(jìn)性疾病，以肺動(dòng)脈重構(gòu)與肺動(dòng)脈狹窄為表現(xiàn)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，最終出現(xiàn)右心衰竭。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在PH的病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。Barman 等[26]擬評(píng)估通過(guò)NADPH NOX4產(chǎn)生ROS與增加PH壓力的關(guān)系，在PH大鼠模型和PH患者的血管中，使用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) （PCR）、蛋白免疫印跡（Western blot）、免疫熒光的方法檢測(cè)血管表達(dá)NOX4的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NOX4在血管外膜成纖維細(xì)胞顯著表達(dá)，它改變了成纖維細(xì)胞的行為，參與了PH血管重塑，與PH的發(fā)展密切相關(guān)。

4　結(jié)語(yǔ)與展望

血管結(jié)構(gòu)與功能的自穩(wěn)態(tài)平衡是機(jī)體生命活動(dòng)的重要基礎(chǔ)，血管穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致各類(lèi)心血管疾病的發(fā)生。對(duì)血管穩(wěn)態(tài)維持及血管重構(gòu)的分子機(jī)制的深入研究，對(duì)于血管相關(guān)重大疾病的防治至關(guān)重要。血管外膜是血管的重要組成部分，隨著研究的深入，現(xiàn)在認(rèn)為在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、自由基作用、興奮性氨基酸、細(xì)胞內(nèi)鈣超載等作用下，血管外膜屏障功能喪失，局部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，通過(guò)增殖、遷移、活化等重構(gòu)性反應(yīng)，產(chǎn)生一系列適應(yīng)性變化，此為高血壓、AS、血管內(nèi)再狹窄、PH等血管重構(gòu)性疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，外膜在維持血管穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。進(jìn)一步闡明血管外膜結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)態(tài)和疾病過(guò)程中重構(gòu)調(diào)控的關(guān)鍵信號(hào)通路和網(wǎng)絡(luò)模式，對(duì)尋找心血管疾病防治的新靶點(diǎn)與新藥開(kāi)發(fā)具有重要意義。

（路丹和羅麗敏為本文也做出了貢獻(xiàn)，特此致謝！）

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（編輯：梅平）

(收稿日期：2015-03-23)

中圖分類(lèi)號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）01-0101-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.023

作者簡(jiǎn)介:李軍 主治醫(yī)師 博士研究生 研究方向?yàn)檠芑钚晕镔|(zhì)在血管穩(wěn)態(tài)和重構(gòu)中的作用機(jī)制 Email：1411110201@bjmu.edu.cn 通訊作者：丁文惠Email：dwh_rd@126.com

基金項(xiàng)目:湖北省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2011CDC049）；國(guó)家自然科學(xué)基金培育基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：B20102104）

作者單位：100034 北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院 心內(nèi)科（李軍、丁文惠）；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理與病理生理學(xué)系（唐朝樞）