褐色脂肪及其產(chǎn)熱功能的研究進(jìn)展

張光磊，肖芝萍，王勤華，歐陽富龍，吳　信，范志勇*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)飼料安全與高效利用教育部工程研究中心，動物營養(yǎng)研究，長沙　410128；2.中國科學(xué)院亞熱帶研究所，長沙　410128）

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褐色脂肪及其產(chǎn)熱功能的研究進(jìn)展

張光磊1,2，肖芝萍1，王勤華1,2，歐陽富龍1，吳信2，范志勇1*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)飼料安全與高效利用教育部工程研究中心，動物營養(yǎng)研究，長沙410128；2.中國科學(xué)院亞熱帶研究所，長沙410128）

摘要：褐色脂肪組織作為一種“燃燒脂肪”，外觀呈褐色，細(xì)胞內(nèi)含有大量的脂肪小滴及高濃度的線粒體，細(xì)胞間含有豐富的毛細(xì)血管和大量的交感神經(jīng)纖維末梢，組成了一個完整的產(chǎn)熱系統(tǒng)，其在一定的條件下，可以通過細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的非耦聯(lián)氧化磷酸化分解將人體內(nèi)多余的脂肪“燃燒”產(chǎn)生熱量，可有效的減少脂肪的沉積。文章主要對褐色脂肪的產(chǎn)熱功能進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞：褐色脂肪；產(chǎn)熱；白色脂肪

哺乳動物體內(nèi)的脂類是一個復(fù)雜龐大的家族，包括脂肪、油脂、蠟等基本組成單元。同時脂類作為生命體的主要構(gòu)成物質(zhì)之一，除了具有保溫、營養(yǎng)和代謝調(diào)節(jié)等諸多基本功能外，在能量儲存、動員和轉(zhuǎn)化的過程中也發(fā)揮著十分重要的作用。

根據(jù)脂類在哺乳動物體內(nèi)對能量利用的特點(diǎn)，將其劃分為白色脂肪（WAT）和褐色脂肪組織（BAT）兩大類。WAT是體內(nèi)分布最廣泛、最常見的脂肪組織，主要集中在皮下和內(nèi)臟器官等處，以甘油三酯的形式儲存能量或通過一些激素和細(xì)胞因子參與能量代謝。BAT主要集中在體內(nèi)鎖骨周圍、脊柱附近和腎上腺等組織部位（人）或肩胛處（嚙齒動物），因其脂肪細(xì)胞呈多室小脂滴狀態(tài)，細(xì)胞質(zhì)中線粒體數(shù)量較多，解偶聯(lián)蛋白（UCP1）含量豐富，顏色呈褐色而得名。與WAT相比，BAT組織中血管更為豐富，且多受交感神經(jīng)支配，因此在維持動物體溫和產(chǎn)熱中具有重要作用[ 1-10 ]。本文介紹了BAT的生物學(xué)功能、作用機(jī)制及影響其產(chǎn)熱的因素，以期為BAT在生產(chǎn)中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1　褐色脂肪組織及其生物學(xué)特性

BAT是瑞典自然學(xué)家Konrad Gessner在土撥鼠的肩胛部首次發(fā)現(xiàn)的，最初僅被看作是小型哺乳動物的冬眠腺體。隨著研究的深入，研究對象逐漸由鼠擴(kuò)大到其他哺乳動物，對其生物學(xué)特性也有更為深入的認(rèn)識。Polimanti在1912年推測BAT有體溫調(diào)節(jié)功能，但直到1958年，Johansson才得出結(jié)論，BAT在某些哺乳動物上似乎是重要的調(diào)節(jié)體溫的組織。20世紀(jì)70年代，一些研究確定了BAT在新生兒中廣泛存在并且分布均勻。有研究表明，人類新生兒暴露寒冷環(huán)境中，新生兒的皮膚溫度下降最少的頸部位置與BAT的存在位置相吻合。有研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒受到寒冷刺激時，耗氧量增加，并且血漿甘油水平升高，但血漿游離脂肪酸沒有隨之增加。而這些結(jié)果表明，脂解作用發(fā)生在BAT內(nèi)，說明BAT通過釋放游離脂肪酸來產(chǎn)熱。試驗數(shù)據(jù)表明，BAT隨著年齡的增長而逐漸消失。這個觀點(diǎn)支持當(dāng)時的主流意見：BAT在人類嬰兒期是常見的，但隨著年齡的增長，成年人留下很少或沒有BAT[ 8 ]。然而隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，2009年，3個獨(dú)立的研究機(jī)構(gòu)通過正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像PET-CT與示蹤劑的技術(shù)，對癌癥患者分期監(jiān)視，證明了BAT在成年人體內(nèi)也存在[11]。此后，許多研究認(rèn)為大多數(shù)成年人有新陳代謝活躍的BAT[12]。目前BAT被認(rèn)為是一個潛在的目標(biāo)療法，能夠治療肥胖以及肥胖相關(guān)的疾病。

2　褐色脂肪及其調(diào)節(jié)機(jī)制

作為交感神經(jīng)的主要遞質(zhì)——去甲腎上腺素（NE）是產(chǎn)熱的生理基礎(chǔ)。在外界寒冷條件刺激下，NE由脂肪細(xì)胞周圍交感神經(jīng)末梢釋放，作用于BAT細(xì)胞上的受體，激活A(yù)C-cAMP-PKA通路，從而改變細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，進(jìn)而使甘油三酯分解為甘油和脂肪酸[13]。

腎上腺素能受體（AR）主要分為α、β兩種，β 分β1、β2、β3，成熟的BAT組織中主要表達(dá)是β1；在BAT組織中不能表達(dá)的是β2。BAT和WAT組織中都有表達(dá)的是β3，并且其有著不同的作用方式和機(jī)理。β3腎上腺素能受體是NE控制產(chǎn)熱的主要影響因素。當(dāng)BAT細(xì)胞上的β3腎上腺素能受體收到NE信號的刺激，與Gs蛋白偶聯(lián)，激活的Gs蛋白能夠活化腺苷酸環(huán)化酶（AC），從而使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加，進(jìn)而激活cAMP依賴的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最終促進(jìn)脂滴中貯存的甘油三酯分解為甘油和脂肪酸；此外活化的PKA能夠通過磷酸化激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB），進(jìn)而誘導(dǎo)PPAR促進(jìn)UCP 1和PGC- 1α的表達(dá)。這種通過β3腎上腺素能受體發(fā)揮作用使UCP1激活產(chǎn)熱是大多數(shù)哺乳動物的主要生熱方式。但是有的動物產(chǎn)熱方式是通過β1腎上腺素能受體作用的，例如豬，其BAT中腎上腺素能受體主要是β1，缺乏β3。當(dāng)BAT受到NE刺激，β1腎上腺素受體表達(dá)增加，使交感神經(jīng)緊張，從而產(chǎn)熱。β腎上腺素能受體能夠激活UCP1使BAT產(chǎn)熱，而α受體（特別是α2）則抑制BAT產(chǎn)熱。BAT細(xì)胞上的α2腎上腺素能受體受到NE信號的刺激，與Gi蛋白偶聯(lián)，激活的Gi蛋白則使腺苷酸環(huán)化酶（AC）受到抑制，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度降低，抑制產(chǎn)熱。此外在受到NE刺激或冷暴露時，α1腎上腺素能受體增加，提高線粒體中Ca2+濃度，進(jìn)而增加產(chǎn)熱，這種產(chǎn)熱可能與cAMP也有關(guān)。

3　影響褐色脂肪產(chǎn)熱的因素

3.1外在因素

3.1.1環(huán)境溫度

對寒冷的耐受能力與BAT的潛在產(chǎn)熱能力相關(guān)，許多冷訓(xùn)化嚙齒類動物的非顫抖性產(chǎn)熱能力隨著BAT的變化而提高。可通過對重量、細(xì)胞中α受體的數(shù)量、細(xì)胞數(shù)量、線粒體蛋白的含量、UCP含量以及解耦聯(lián)蛋白mRNA的數(shù)量的增加研究BAT的變化。但是在脫冷過程中，BAT的這些變化表現(xiàn)出的卻是相反的結(jié)果。除卻這些因素，BAT線粒體內(nèi)各種酶的含量和活性也會隨著冷馴化時間的延長而增加。BAT的變化主要表現(xiàn)為重量、細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞中α受體數(shù)量、線粒體蛋白含量、解偶聯(lián)蛋白mRNA數(shù)量及UCP含量的增加。除此之外，BAT線粒體內(nèi)各種酶的活性和含量也隨著冷訓(xùn)化時間的增加而增加。

3.1.2日照時間

在某些季節(jié)性繁殖的嚙齒類動物中可得到證實：BAT重量、DNA和蛋白質(zhì)含量的增加可通過短日照來誘導(dǎo)實現(xiàn)。在短日照下，松果體的完整性有利于BAT的增加，此作用效果可用褪黑激素處理進(jìn)行模擬。目前人們對褪黑激素是如何作用于BAT的機(jī)理還不是很清楚，一般認(rèn)為其受一個作用中心位點(diǎn)的作用影響。當(dāng)把褪黑激素注入到黑線毛足鼠的下丘腦后，黑線毛足鼠體內(nèi)BAT線粒體蛋白的含量會相應(yīng)的增加。動物用褪黑激素處理，并將其放在短日照和長日照下作對比，發(fā)現(xiàn)BAT重量、BAT中線粒體蛋白含量并無顯著差異，短日照也沒有引起B(yǎng)AT線粒體中結(jié)合位點(diǎn)的增加，這與冷誘導(dǎo)的結(jié)果明顯不同。這一結(jié)果表明，不同環(huán)境條件對黑線毛足鼠的作用也不同，其不是通過同一條途徑來發(fā)揮作用的。而對于季節(jié)性繁殖的嚙齒類動物，日照和食物對BAT的影響可以通過NST產(chǎn)熱的季節(jié)性變化反映出來。松果體和由其產(chǎn)生的褪黑激素在很大程度上可以調(diào)節(jié)短日照對BAT的激活作用。褪黑激素對BAT的影響是通過另外一條不同于激活支配BAT交感神經(jīng)的途徑實現(xiàn)的，不同于冷誘導(dǎo)對BAT的刺激。

3.1.3飲食組成

對嚙齒動物的試驗研究表明，食物的組成成分和飲食結(jié)構(gòu)都可以引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱反應(yīng)，提高其代謝效率。給動物飼喂低蛋白或者高卡路里的食物均可以刺激BAT的產(chǎn)熱能力。研究不同的飼料構(gòu)成對大鼠BAT組織UCP1基因表達(dá)產(chǎn)生的影響，試驗結(jié)果表明，高能量的日糧UCP1基因表達(dá)增強(qiáng)，而相同能量的基礎(chǔ)組、高蛋白組與高脂肪組卻無明顯差異，這說明高能量的飲食結(jié)構(gòu)能促進(jìn)UCP1的表達(dá)。這種產(chǎn)熱能力的增加與交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增加和去甲腎上腺素的增加有關(guān)，從而促進(jìn)了UCPI產(chǎn)熱機(jī)制的表達(dá)。但如果攝入的能量過高，超過UCP1的代償能力，過多的能量沉積，就可能造成肥胖[14]。

3.2內(nèi)在因素

3.2.1去甲腎上腺素

BAT細(xì)胞營養(yǎng)功能很大程度上受NE的調(diào)節(jié)。在一定劑量條件下，NE能激活BAT細(xì)胞中相關(guān)mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而促進(jìn)UCP基因表達(dá)，影響B(tài)AT細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。當(dāng)NE由脂肪細(xì)胞周圍交感神經(jīng)末梢釋放，作用于BAT細(xì)胞上的受體，激活A(yù)C-cAMP-PKA通路，從而改變細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，進(jìn)而使甘油三酯分解為甘油和脂肪酸。脂肪酸能夠解除GDP與UCP1的結(jié)合，使線粒體實現(xiàn)由偶聯(lián)轉(zhuǎn)變非偶聯(lián)還可以直接作為線粒體內(nèi)β氧化的底物，經(jīng)三羧酸循環(huán)產(chǎn)熱。

3.2.1甲狀腺激素

甲狀腺激素（TH）主要有T3、T4兩種形式，并且其在能量代謝中扮演十分重要的角色[15]。T3主要的作用是能夠通過甲狀腺激素受體（TR）調(diào)控基因的表達(dá)，而T4不能直接發(fā)揮作用，需要轉(zhuǎn)化為T3才能發(fā)揮生物學(xué)作用，而脫碘酶基因（Dio2）在T4轉(zhuǎn)化成T3的過程中發(fā)揮著重要的作用。試驗已經(jīng)證實TH能夠影響UCP1的表達(dá)，特別是TH用在BAT前體細(xì)胞分化的過程。此外，當(dāng)小鼠受到冷暴露刺激后，BAT激活，能夠促進(jìn)Dio2的表達(dá)，催化BAT細(xì)胞內(nèi)的T4轉(zhuǎn)化為T3，激活TR的轉(zhuǎn)錄功能[16]。研究發(fā)現(xiàn)用NE灌注的正常大鼠能夠提高1 h內(nèi)能量的消耗，而用NE灌注甲減的大鼠不會增減BAT的產(chǎn)熱量；當(dāng)受到冷刺激后，甲減大鼠會死亡[17]。使用選擇性的TR配體處理的甲減小鼠，TH依賴的BAT腎上腺素能受體作用加強(qiáng)，兩個不同的TR異構(gòu)體能夠介導(dǎo)的UCP1表達(dá)水平升高。大量試驗表明，在BAT產(chǎn)熱過程中TH發(fā)揮著非常重要的作用。然而TR基因被敲除的小鼠在平衡溫度時UCP1的表達(dá)水平是正常的，受到冷刺激時能夠正常動員BAT，也能誘導(dǎo)UCP1表達(dá)。但是，受到一些未知因素的影響，這些小鼠對寒冷的耐受力下降[18]。由此可見，TR在BAT中發(fā)揮一定功能，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4　小　結(jié)

BAT近年來已成為研究熱點(diǎn)，科學(xué)家對BAT組織的研究主要集中在如何將WAT組織轉(zhuǎn)變成BAT組織。眾所周知，BAT組織通過生成熱量，消耗多余的能量，調(diào)節(jié)體溫。相比之下，WAT組織用于存儲能量，通常肥胖癥患者體內(nèi)蓄積著過量的WAT組織。WAT可在一定條件下向BAT轉(zhuǎn)化，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)相關(guān)藥物，幫助人體生成更多BAT或是激活現(xiàn)有的BAT組織，為防治肥胖癥及相關(guān)疾病尋找理論基礎(chǔ)和試驗依據(jù)。目前可以確定的是，BAT可以消耗多余的能量，從而達(dá)到減肥的目的；同時WAT可以轉(zhuǎn)變成BAT?；贐AT和WAT的功能及二者之間的聯(lián)系，未來可以嘗試研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品促進(jìn)WAT褐色化，達(dá)到治療肥胖的目的。

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前沿科技摘編

Development of Brown Fat and Its Heat Producing Function

ZHANG Guanglei1,2, XIAO Zhiping1, WANG Qinhua1,2, OUYANG Fulong1, WU Xin2, FAN Zhiyong1*

（1. Research Center of the Ministry of Education for The Safety and High Efficiency of Feed, Animal Nutrition Research, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China; 2. The Institute of Subtropical Agriculture, The Chinese Academy of Sciences, Changsha 410128, China）

Abstract:As a "fat burning", the appearance of brown adipose tissue is brown, cells contain a lot of fat drop?lets and high concentration of mitochondria. Cells contain abundant capillaries and a large number of sympathetic nerve terminals, which forming a complete system. Under certain conditions, the intracellular fatty acid uncoupling of oxidative phosphorylation decompose, the body of excess fat "burning" to generate heat. It can effectively reduce fat deposition. In this paper, the heat productingfunctions of brown fat were summarized.

Key words:brown fat; heat production; white fat

*通訊作者：教授，E-mail: fzyong04@163.com。

作者簡介：張光磊（1990-），男，山西太原人，碩士研究生，研究方向為動物營養(yǎng)生理代謝調(diào)控。

收稿日期：2015-12-13

中圖分類號：Q54；Q55

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-0084（2016）02-0011-04