衰老對冷引起體溫調(diào)節(jié)功能影響的研究進(jìn)展

衰老對冷引起體溫調(diào)節(jié)功能影響的研究進(jìn)展

楊永錄賴雁李博萍

(成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都610500)

關(guān)鍵詞〔〕衰老；體溫調(diào)節(jié)；溫度敏感性；散熱；產(chǎn)熱

中圖分類號〔〕R364.6〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30870901)；成都醫(yī)學(xué)院學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(No.CYXK2012003)

第一作者：楊永錄(1949-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事體溫調(diào)節(jié)和退熱機(jī)制的研究。

體溫調(diào)節(jié)不依賴于某一個(gè)器官或系統(tǒng)〔1~4〕。臨床和動物研究均證明，當(dāng)機(jī)體在熱中性溫度區(qū)以下和熱應(yīng)激條件下，維持體溫恒定幾乎涉及全身所有系統(tǒng)〔1，3，4〕。但隨著年齡的增加機(jī)體各系統(tǒng)的功能會自然衰退，包括體溫調(diào)節(jié)功能〔1，5〕。例如，骨骼肌的衰老不僅會出現(xiàn)力量和功能減退，也會出現(xiàn)戰(zhàn)栗產(chǎn)熱減少，可導(dǎo)致體溫降低；外周動脈硬化不僅危害心腦功能，同時(shí)由于其收縮力降低可引起體內(nèi)的熱量散發(fā)過多而致體溫降低；尤其是當(dāng)體溫低于35℃時(shí)，患者意識模糊，思維反應(yīng)遲鈍，動作不協(xié)調(diào)，呼吸和心跳減慢，此時(shí)若不及時(shí)采取升溫保暖等措施，極易造成心跳驟停而猝死〔6~9〕。本文綜述了衰老對冷引起正常體溫調(diào)節(jié)功能的影響以及某些生理功能的變化。

1衰老對皮膚溫度敏感性的影響

1.1衰老能降低皮膚溫度敏感性機(jī)體通過溫度感受器感知體內(nèi)外溫度的變化，溫度感覺分子通道幾乎都屬于瞬時(shí)感受器電位(TRP)通道〔10，11〕。準(zhǔn)確感知環(huán)境溫度對啟動冷和熱暴露引起的生理反應(yīng)非常重要，特別是皮膚溫度感覺能為維持體溫的最佳恒定狀態(tài)提供調(diào)節(jié)輸入信號〔10〕。但老年人的溫度敏感性以及其他感覺系統(tǒng)功能隨年齡增加而降低，尤其是熱感覺比冷感覺降低的更明顯〔1，12〕。當(dāng)老年人所處的環(huán)境溫度降低到熱中性溫度區(qū)以下，并且允許將室內(nèi)溫度調(diào)節(jié)到自我感覺舒適的溫度時(shí)，其反應(yīng)所需要的時(shí)間比青年人長〔8〕。正常情況下，青年人能夠分辨1℃左右的環(huán)境溫變化，而老年人通常則不能分辨小于4℃的環(huán)境溫度變化，這樣就不能及時(shí)將環(huán)境溫度變化信號傳入到體溫調(diào)節(jié)中樞,因而也不能快速做出防御性體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)〔1，12〕。老年人溫度敏感性和溫度感知能力降低的特點(diǎn)是由軀體的遠(yuǎn)端逐漸發(fā)展到近端〔13〕。

1.2衰老降低皮膚溫度敏感性的機(jī)制衰老可導(dǎo)致皮膚功能降低達(dá)50%~60%，包括對機(jī)體的保護(hù)、排泄、分泌、吸收、感覺和體溫調(diào)節(jié)〔12〕。研究〔1，12〕證明，老年人溫度敏感性和溫度感知能力降低的原因，可能與皮膚老化而引起皮膚溫度感應(yīng)器的密度降低、皮膚的血流量減少、感覺神經(jīng)纖維的損耗以及傳導(dǎo)速度降低有關(guān)。

老年人皮膚的微血管密度明顯低于青年人〔14，15〕。在老年人非暴露部位皮膚觀察到，每3 mm2橫截面積的皮膚中，小血管數(shù)量較青年人減少達(dá)30%〔13〕。在靈長類動物中觀察到，冷感受器的功能活動高度依賴氧的供給〔12〕。所以，當(dāng)老年人皮膚微血管減少時(shí)，可引起皮膚血液供應(yīng)量降低，使其供氧不足，而明顯影響皮膚溫度感受器的功能，最終可導(dǎo)致與年齡相關(guān)的溫度敏感性降低。

在人體發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維支配表皮下真皮乳頭層的微血管，所以當(dāng)皮膚微血管循環(huán)功能降低，就會直接影響溫度敏感神經(jīng)纖維的功能〔16〕。目前認(rèn)為外周神經(jīng)纖維損傷以及傳導(dǎo)速度降低也是老年人溫度敏感性降低的兩個(gè)主要因素〔1〕。在老齡小鼠外周神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)，參與動作電位上升支80%內(nèi)向電流形成的電壓依賴性鈉離子通道Nav1.8和參與體溫調(diào)節(jié)的溫度敏感性陽離子通道TRPV1均明顯減少，而明顯影響了膜通道蛋白對外周傳入信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，并且下肢神經(jīng)Nav1.8和TRPV1減少的更明顯，這與前面提到的老年人下肢遠(yuǎn)端的溫度敏感性降低的臨床特點(diǎn)一致〔13，17〕。

2衰老對冷環(huán)境中機(jī)體產(chǎn)熱的影響

人體在冷環(huán)境中不斷散熱的情況下，要維持體溫恒定必須依靠機(jī)體完善的產(chǎn)熱機(jī)能，而骨骼肌的戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱和棕色脂肪組織(BAT)的非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱發(fā)揮了重要的作用。

2.1衰老對冷環(huán)境中骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的影響骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱在維持體溫恒定中有重要的作用。在冷環(huán)境中的產(chǎn)熱量大約占機(jī)體總熱量的1/3〔18〕，但這種產(chǎn)熱功能隨著機(jī)體的衰老逐漸降低〔1，8〕。老年人骨骼肌產(chǎn)熱減少主要是由于在自然增齡過程中，多因素作用于神經(jīng)-肌肉一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)引起骨骼肌質(zhì)量減少、力量和功能減退〔1，19〕。體育鍛煉能夠增加或保持中老年人的肌肉質(zhì)量，可防止冷環(huán)境下產(chǎn)熱量的降低〔8〕。另外，肌肉對葡萄糖的攝取及其代謝對冷環(huán)境中戰(zhàn)栗產(chǎn)熱有非常重要的作用，但老年人骨骼肌細(xì)胞對葡萄糖攝取降低、胰島素抗性增加和葡萄糖耐量降低，而降低骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱作用〔1，8〕。

2.2衰老對冷環(huán)境中非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的影響非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱是恒溫動物體內(nèi)除骨骼肌以外，其他組織在代謝過程中所產(chǎn)生的熱量。雖然機(jī)體所有組織器官都有代謝產(chǎn)熱的功能,但BAT代謝產(chǎn)熱量最大,約占機(jī)體非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱總量的70%〔20，21〕。人和動物在冷環(huán)境中，BAT產(chǎn)熱量是基礎(chǔ)條件下的兩倍〔1〕。但以往認(rèn)為人類出生后不久BAT開始減少,成人體內(nèi)BAT沒有產(chǎn)熱的功能。近年來應(yīng)用正電子發(fā)射體層攝影技術(shù)(PET)探查發(fā)現(xiàn)，成年人頸部、胸部、腋下、肩胛間、肩胛下、腎臟周圍、主動脈周圍、心臟以及脊柱等區(qū)域均存在高代謝的BAT，這種組織在人體能量平衡和維持體溫恒定中發(fā)揮重要作用〔20，21〕。

在冷環(huán)境中，嚙齒動物中體內(nèi)BAT含量高的個(gè)體，維持體核溫度穩(wěn)定的能力較強(qiáng)。將嚙齒類動物暴露在10℃環(huán)境中5~10 d，BAT及解耦聯(lián)蛋白(UCP)1含量顯著增加；在同樣環(huán)境中，如果切斷支配BAT的交感神經(jīng)或應(yīng)用腎上腺素能神經(jīng)拮抗劑，BAT增生及UCP1增加的水平則大大降低〔3〕。近年來發(fā)現(xiàn)，這一過程是通過交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素與BAT細(xì)胞膜β3-腎上腺受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP生成3',5'-環(huán)磷酸腺苷(cAMP),觸發(fā)BAT胞內(nèi)脂滴中甘油三酯水解為甘油和脂肪酸，并在線粒體中氧化〔1〕。但在這種情況下，BAT線粒體內(nèi)分布的UCP1通過促進(jìn)氧化呼吸鏈驅(qū)出的質(zhì)子重新進(jìn)入線粒體，而造成氧化磷酸化解耦聯(lián)，使能量繞過ATP合成，而生成熱量以增加體溫〔20，21〕。因此，BAT是冷環(huán)境下非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的主要來源，在維持體內(nèi)能量平衡和體溫調(diào)節(jié)中起重要作用。

在嚙齒類動物中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加動物體內(nèi)的BAT和UCP1的含量均減少，這些因素可能導(dǎo)致了老齡小鼠維持體核溫度的能力下降，而出現(xiàn)低溫現(xiàn)象〔22〕。去甲腎上腺素可增加BAT線粒體中UCP1的數(shù)量，說明BAT產(chǎn)熱能力在很大程度上受交感神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)〔23〕。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老齡大鼠交感神經(jīng)的活動不僅未減弱，而且出現(xiàn)活動增強(qiáng)的現(xiàn)象，說明交感神經(jīng)傳出到BAT的信號增多，但其引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱作用卻減弱〔8〕。給大鼠注射去甲腎上腺素后，青年大鼠耗氧量大于老齡鼠，說明同樣強(qiáng)度的刺激作用于老齡鼠和青年大鼠的交感神經(jīng)，青年大鼠產(chǎn)熱效應(yīng)大于老齡鼠〔8〕。所以，衰老后BAT非寒戰(zhàn)產(chǎn)熱減少的原因可能與BAT細(xì)胞的腎上腺素β受體有關(guān)〔24〕。另外，衰老能引起B(yǎng)AT細(xì)胞萎縮，BAT線粒體中UCP1的數(shù)量和β腎上腺受體減少是老年人在冷環(huán)境下產(chǎn)熱減少的主要原因之一。

3衰老對冷環(huán)境中機(jī)體散熱的影響

下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞可通過調(diào)節(jié)皮膚的血管收縮而控制體內(nèi)熱量的散失〔25〕。在冷環(huán)境中，外周血流量由皮膚向機(jī)體深部體組織分流，使皮膚表面的熱傳導(dǎo)和對流散熱量減少。

3.1衰老引起皮膚血管收縮的變化以及對散熱的影響正常情況下，交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素及其共存遞質(zhì)神經(jīng)肽Y與血管平滑肌細(xì)胞相關(guān)受體(腎上腺素α1、α2受體和神經(jīng)肽Y Y1受體)結(jié)合控制血管的舒縮。當(dāng)機(jī)體受到冷刺激時(shí)，交感神經(jīng)興奮引起血管平滑肌收縮而限制皮膚血液灌流量,使皮膚溫度降低到接近環(huán)境溫度,減少皮膚與環(huán)境之間的溫差,降低體熱的散失，這樣有利于在冷環(huán)境中體熱的保存〔1〕。皮膚血流量的變化是由動靜脈吻合通路開放和關(guān)閉所控制，特別是肢體遠(yuǎn)端無毛皮膚，不僅動靜脈吻合豐富，而且有豐富的交感神經(jīng)支配。

老年人由于皮膚血管硬化，使血管壁彈性和收縮力降低。因而，在冷環(huán)境中，皮膚散熱量過多而導(dǎo)致體溫降低〔1，2〕。通常將研究手指皮膚血流作為評價(jià)冷暴露時(shí)血管收縮的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)表明，老年人和青年人的血管收縮反應(yīng)幅度是相似的，但老年人血管收縮反應(yīng)慢，如要獲得與青年人同等血管收縮效應(yīng)，所用時(shí)間則是青年人的兩倍〔8〕。盡管在冷暴露的第1 min內(nèi),老年人和青年人都會出現(xiàn)血管收縮反應(yīng)，但老年人的血管對于冷反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間短，并且皮膚的血流量很快恢復(fù)到冷暴露前的水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，老年人不僅對冷引起皮膚血管交感神經(jīng)的放電率明顯降低，而且去甲腎上腺素合成和釋放也明顯減少〔25〕。推測后者可能是隨著年齡的增加，腎上腺素能神經(jīng)末梢中一種催化酪氨酸合成去甲腎上腺素的酪氨酸羥化酶的生物效率降低，而導(dǎo)致甲腎上腺素合成和釋放減少有關(guān)〔25〕。

3.2衰老對脂肪熱絕緣性的影響眾所周知，體內(nèi)脂肪組織是熱的不良導(dǎo)體，有助于防御老年人過多熱量的散熱。流行病學(xué)研究證明，身體脂肪量會隨著年齡的增大而增多，這樣能提高機(jī)體的熱絕緣性,有利于減少皮膚溫度與環(huán)境溫度之間的溫度梯度，減少冷暴露時(shí)熱量的散失。在10℃~20℃的環(huán)境下，肥胖老年人的皮膚溫度明顯低于體格瘦小的青年人，但皮膚溫度與環(huán)境溫度之間的溫差減少不能阻止冷環(huán)境中老年人直腸溫度的降低〔8〕。所以，在冷環(huán)境中老年人體溫降低可能主要是與年齡增大有關(guān)。在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，老齡大鼠脂肪比青年大鼠多，但暴露于冷環(huán)境中也能引起體核溫度降低反應(yīng)〔8〕。由此可見，機(jī)體脂肪含量影響冷環(huán)境中熱量保存的實(shí)驗(yàn)證據(jù)似乎還不充分，皮膚血管收縮力降低可能是冷環(huán)境中老年人散熱增加的主要原因。

4冷引起的體溫調(diào)節(jié)功能降低與衰老速率的變化

雖然有大量的關(guān)于衰老對體溫調(diào)節(jié)功能影響的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但對其生理機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

通常對衰老研究都是采用年齡時(shí)間，而并非生物學(xué)時(shí)間，采用年齡時(shí)間的缺點(diǎn)是會在某一特定的時(shí)間內(nèi)對動物可能會出現(xiàn)與年齡相關(guān)信息的丟失。由于不同的動物衰老速率不同，通常用24~26月齡的大鼠進(jìn)行評價(jià)年齡對冷引起體溫調(diào)節(jié)功能的影響，因?yàn)榇笫蟮钠骄鶋勖鼮?4月齡。26個(gè)月齡雄性老齡大鼠暴露在冷環(huán)境中，平均體核溫度較6個(gè)月和12個(gè)月的動物體核溫度低，但老齡大鼠對冷暴露的反應(yīng)具有明顯的異質(zhì)性，即一部分大鼠在冷環(huán)境中出現(xiàn)嚴(yán)重的體溫反應(yīng)，而另一部分的體溫則無明顯變化〔26〕。

通過對衰老引起體溫變化與體重相關(guān)性的分析發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)前體重越輕的動物，在冷環(huán)境中體溫降低越明顯。在實(shí)驗(yàn)研究中通常要淘汰體重過輕的大鼠，這是因?yàn)檠芯空甙堰@種動物視為“不健康”動物，不能代表正常的生物衰老過程。為了驗(yàn)證老齡動物在冷環(huán)境中體核溫度變化與體重的關(guān)系，有學(xué)者用24月齡的大鼠，每隔14 d將動物暴露于6℃冷環(huán)境中4 h，直至體重出現(xiàn)自發(fā)性快速降低，通常體重出現(xiàn)迅速降低的月齡是24.5~29個(gè)月。這種體重快速降低的大鼠暴露在冷環(huán)境中，均出現(xiàn)明顯的低溫反應(yīng)；但同月齡且體重恒定的大鼠暴露在冷環(huán)境中，體核溫度則維持正常水平〔26〕。體重快速降低與體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的明顯變化有關(guān)，其進(jìn)食量減少30%，BAT中UCP水平也明顯降低，而在體重恒定的動物中沒有觀測到進(jìn)食量減少和UCP水平明顯降低的現(xiàn)象〔8〕。這些數(shù)據(jù)表明，老齡大鼠對冷暴露引起體溫調(diào)節(jié)功能降低的影響主要與體重降低有關(guān)，而并非完全與實(shí)際年齡有關(guān)。此外，相同月齡和相同遺傳背景的大鼠可能因?yàn)椴煌纳砟挲g而呈現(xiàn)出不同的生理狀態(tài)。但是，有學(xué)者仍然推測生命結(jié)束前體重減輕可能是由緩慢衰老向快速衰老發(fā)展的一個(gè)重要特征。有人也提出將冷引起體溫調(diào)節(jié)功能變化作為研究衰老的模型，因?yàn)閺木徛ダ舷蚩焖偎ダ习l(fā)展的調(diào)節(jié)中樞可能位于下丘腦。例如，由冷引起體溫調(diào)節(jié)和能量平衡的變化(即體重和食物攝取量)均由下丘腦調(diào)節(jié)，這兩個(gè)系統(tǒng)大約同時(shí)出現(xiàn)快速衰老〔8〕。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，在下丘腦有一個(gè)信號通道，刺激或抑制該通道可以加速或延緩衰老，所以認(rèn)為下丘腦在控制衰老過程和壽命中有重要的生理作用〔27〕。眾所周知，體溫內(nèi)源性晝夜節(jié)律受下丘腦視交叉上核的調(diào)控。當(dāng)體重恒定時(shí)，大鼠體溫晝夜節(jié)律和節(jié)律幅度沒有明顯變化。但衰老動物或衰老引起體重快速降低時(shí)，體核溫度和節(jié)奏幅度均降低，且晝夜節(jié)律周期也顯著縮短。這些數(shù)據(jù)提示下丘腦可能在衰老速率中有重要的調(diào)節(jié)作用〔27，28〕。

5小結(jié)

總之，近年來衰老對冷暴露引起體溫調(diào)節(jié)功能降低的主要研究進(jìn)展可歸納如下：⑴老齡期對周圍環(huán)境溫度變化的感知能力降低，冷暴露引起皮膚血管收縮和皮膚血流量的變化較青年人明顯延遲。⑵老齡期動脈管壁硬化和彈性降低以及對神經(jīng)和激素的作用減弱，均能導(dǎo)致散熱增加。⑶老齡期冷暴露時(shí)戰(zhàn)栗產(chǎn)熱能力減弱與衰老伴隨骨骼肌質(zhì)量、血流量、代謝底物的吸收和利用降低有關(guān)。⑷老齡期BAT非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱能力減弱與BAT質(zhì)量和(或)UCP水平降低有關(guān)，BAT質(zhì)量減少可能與細(xì)胞增殖能力減弱有關(guān)?？傊?，衰老可導(dǎo)致機(jī)體在冷環(huán)境中散熱增加和產(chǎn)熱功能減弱而導(dǎo)致體溫降低。

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〔2013-07-18修回〕

(編輯滕欣航)