反常栓塞致心腦血管疾病研究進(jìn)展

馬守國

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反常栓塞致心腦血管疾病研究進(jìn)展

馬守國

［摘要］目前認(rèn)為反常栓塞是心腦血管疾病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制，心臟存在右向左分流是其主要原因，卵圓孔未閉是年輕患者發(fā)生心腦血管疾病的原因之一?，F(xiàn)就近年來反常栓塞與心腦血管疾病關(guān)系的研究新進(jìn)展做一綜述。

［關(guān)鍵詞］反常栓塞；缺血性卒中；卵圓孔未閉；心血管疾病；腦血管疾病

［作者單位］463000河南駐馬店，解放軍159醫(yī)院心內(nèi)科（馬守國）

Advances in the study on paradoxical embolism resulted in cardiocerebrovascular diseases

MA Shouguo.Cardiovascular Department，the 159th Central Hospital of Chinese PLA，Zhumadian，Henan 463000，China

［Abstract］Paradoxical embolism is an important clinical pathogenesis mechanism of cardio-cerebrovascular diseases.Right－to－left intracardiac shunt is majority of pathogenesis of paradoxical embolism.Patent foramen ovale （PFO）is the most common intracardiac shunt，and the most frequent cause of cardiocerebrovascular diseases in young patients.This article has summaried the advances in the study on the relationship of paradoxical embolism and cardiocerebrovascular diseases.

［Key words］Paradoxical embolism；Ischemic strokes；Patent foramen ovale；Cardiovascular diseases；Cerebrovascular diseases

反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是指起源于靜脈系統(tǒng)或右心房的血栓經(jīng)過心內(nèi)或肺動(dòng)靜脈分流進(jìn)入體循環(huán)，從而引起心腦血管疾病的臨床現(xiàn)象。其診斷需要滿足三個(gè)條件：（1）靜脈系統(tǒng)的血栓證據(jù)；（2）存在可引起分流的心內(nèi)缺損或肺動(dòng)靜脈瘺；（3）體循環(huán)動(dòng)脈栓塞證據(jù)。常見的疾病包括房間隔缺損、室間隔缺損、房間隔瘤、肺動(dòng)靜脈畸形、卵圓孔未閉合并靜脈血栓等。反常栓塞是年輕患者發(fā)生隱源性卒中、心肌梗死及外周動(dòng)脈栓塞的常見原因。現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制及預(yù)防做一綜述。

1　引起反常栓塞的解剖異常

1.1卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）缺血性腦卒中患者中有30%的不能查明病因，尤其是年輕患者，即所謂的隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）。目前已知的隱源性卒中的病因主要包括：卵圓孔未閉合并靜脈栓子，主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊脫落，感染、中毒和血管痙攣等，其中卵圓孔未閉是隱源性卒中的常見因素，其主要發(fā)病機(jī)制就是反常性栓塞［1］。卵圓孔是胚胎期正常血液循環(huán)的組成部分，位于原發(fā)房間隔上緣與繼發(fā)房間隔下緣的交界處。正常情況下，胚胎期胎兒的血液循環(huán)是來自下腔靜脈的部分血液通過卵圓孔從右房進(jìn)入左房，出生后隨著自身肺循環(huán)的建立，左房壓力大于右房，迫使原發(fā)房間隔的薄片壓貼在繼發(fā)房間隔上，從而使卵圓孔功能上閉合。2歲之前基本上達(dá)到卵圓孔永久性閉合。大約20%～30%的成年人并未完全閉合，當(dāng)右房壓力大于左房時(shí)就能使卵圓孔重新開放，稱為PFO。

研究發(fā)現(xiàn)，隱源性卒中患者中卵圓孔未閉的發(fā)生率是有明確病因的普通卒中患者的兩倍（OR：2.9，95%CI：2.1～4.0），并且年輕患者（＜55歲，OR：5.1，95%CI：3.3～7.8）與老年患者（≥55歲，OR：2.0，95%CI：1.0～3.7）之間的發(fā)生率也有差異［2］。臨床上，經(jīng)靜脈植入心內(nèi)起搏或除顫電極導(dǎo)線，并且存在心內(nèi)分流的患者，體循環(huán)栓塞發(fā)生率明顯增加（HR：3.3，95%CI：2.19～4.96，P＜0.0001），提示反常性栓塞是潛在原因。同樣，存在PFO的患者，當(dāng)發(fā)生深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞時(shí)，其在院死亡率比無PFO患者顯著升高（OR：11.35，95%CI：2.89～44.52）［3］。目前已知，PFO是心內(nèi)分流最常見的原因，其發(fā)現(xiàn)率達(dá)到30%，且隨年齡增加而降低，從30歲以下的34%降到80歲以上的20%［4］。生理狀態(tài)下，由于左心房內(nèi)壓力大于右心房，卵圓孔是關(guān)閉的，但在特定情況下，右心房壓力瞬間增高（如咳嗽、打噴嚏、快速下蹲、排便及排尿等），會(huì)導(dǎo)致卵圓孔開放，引起暫時(shí)的右向左分流。而肺動(dòng)脈栓塞、肺動(dòng)脈高壓疾病可以使長期持續(xù)的右向左分流存在，增加了反常栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［3］。另外，PFO的直徑和右向左分流的壓力差也決定著反常性栓塞的發(fā)生率［5］。但目前臨床上反常性栓塞的確切發(fā)生率很難確定，因?yàn)槠浯_診和預(yù)測發(fā)生的手段很少，很多都是推定診斷為反常性栓塞。

歐氏瓣是右心房下腔靜脈口的前緣胚胎期殘留下來的薄的半月形瓣膜，又稱下腔靜脈瓣。在胎兒期有導(dǎo)引血液經(jīng)卵圓孔流向左心房的作用，成年后可以殘存并且可能過長，當(dāng)與PFO共存時(shí)，可以引起右向左分流，誘發(fā)反常性栓塞［6］。Chiari網(wǎng)是位于右心房中的網(wǎng)狀或條索狀的胚胎殘存結(jié)構(gòu)，系胚胎發(fā)育過程中吸收不全的下腔靜脈瓣和冠狀竇瓣退化形成。人群中檢出率雖然只有2%～4%，但83%的患者合并PFO，55%合并右向左分流，24%合并房間隔瘤，并且都會(huì)促進(jìn)反常小栓塞的發(fā)生［7］。房間隔膨脹瘤（atrial septal aneurysm，ASA）由于先天性房間隔發(fā)育薄弱，在心臟負(fù)荷因素的作用下向低壓側(cè)膨隆而形成瘤樣膨出。超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)是膨出度＞10 mm，基底直徑＞15 mm。雖然ASA的檢出率只有2%，但其可以直接導(dǎo)致PFO，并且比不合并ASA的直徑要大，幾乎每次心跳都會(huì)合并卵圓孔的開放，增加反常栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

1.2房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）房間隔缺損是常見的先天性心臟病的一種，約占先心病的23%，男女之比約1∶3。根據(jù)病因及部位，分為原發(fā)房間隔缺損和繼發(fā)房間隔缺損，后者約占75%，又分為卵圓窩型缺損、靜脈竇型缺損、下腔靜脈型缺損和混合型缺損。由于存在心房水平的分流，可引起相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)異常，臨床出現(xiàn)發(fā)紺，運(yùn)動(dòng)耐力下降及房性心律失常等。ASD有誘發(fā)反常性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道，在需要封堵的ASD患者中反常栓塞的發(fā)生率達(dá)到14%［9］。隨著病情的進(jìn)展，右向左分流的加重，其反常性栓塞的發(fā)生率會(huì)更高。

1.3肺動(dòng)靜脈畸形（pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs）肺動(dòng)靜脈畸形是典型的先天性發(fā)育異常所致的疾病，約70%的PAVMs合并有遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。也可由創(chuàng)傷、手術(shù)、肝硬化、血吸蟲和腫瘤等原因引起。PAVMs好發(fā)于兩肺的下葉，多為單側(cè)病變，50%～70%為單發(fā)，雙側(cè)受累約占8%～20%。雖然PAVMs屬于心外右向左分流，一般不影響心臟的血流動(dòng)力學(xué)、心輸出量。但隨著PAVMs直徑增大及數(shù)量增多，臨床上出現(xiàn)癥狀及并發(fā)癥的概率增高。反常性栓塞為并發(fā)癥之一，而出現(xiàn)卒中、腦膿腫，還包括偏頭疼及低氧血癥等。Horner等［10］對188例發(fā)生隱源性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的年輕患者觀察實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)93.6%的患者存在PFO右向左分流，5.3%存在PAVMs右向左分流。兩年內(nèi)復(fù)發(fā)性腦卒中總體發(fā)生率為1.3%，TIA為4.3%，PAVMs者居多，提示PAVMs是發(fā)生反常栓塞重要原因之一。

1.4其他解剖分流理論上，所有的心內(nèi)分流包括房間隔缺損、室間隔缺損，或發(fā)紺性先天性心臟病，都有引起反常性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。隨著病情的加重，存在心內(nèi)分流的先天性心臟病患者發(fā)生暫時(shí)或持續(xù)的右心系統(tǒng)內(nèi)壓力超過左心系統(tǒng)壓力，出現(xiàn)右向左分流，從而引起反常性栓塞的發(fā)生。

2　診斷方法

臨床上對反常性栓塞的診斷與預(yù)防，重點(diǎn)在于評估和檢出危險(xiǎn)因素。包括血栓史、家族史、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙及房顫史等。典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合臨床相關(guān)檢查及實(shí)驗(yàn)，并有相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參考。

2.1超聲檢查經(jīng)胸超聲檢查（TTE）和經(jīng)食管超聲檢查（TEE）是無創(chuàng)性檢查心內(nèi)心外異常分流的方法，可以評估分流的位置、面積、分流量及分流方向等。TEE還是評估主動(dòng)脈根部及主動(dòng)脈弓部斑塊的很好方法。通過彩色多普勒檢查，可以診斷靜息狀態(tài)下心房和心室的間隔缺損及左向右的分流。而應(yīng)用超聲診斷PFO，需要外周靜脈注射搖動(dòng)后的鹽水空氣混合物或者超聲對比劑，在患者做Valsalva動(dòng)作結(jié)束時(shí)檢查左房內(nèi)微泡情況，其標(biāo)準(zhǔn)是在右房出現(xiàn)混濁影像后三個(gè)心跳周期內(nèi)左房出現(xiàn)微泡，通過半定量評分，評估PFO的范圍［11］。一般情況下TEE 較TTE的敏感性高，但通過諧波成像使通過PFO的右向左分流的圖像可視化，提高成像質(zhì)量。TEE測的PFO的范圍與侵入球囊測得的心內(nèi)缺損相比可能被低估［12］。

2.2經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）經(jīng)顱多普勒（TCD）是非侵入性高敏感性的床旁檢測心內(nèi)右向左分流的方法，也即是微泡試驗(yàn)。外周靜脈注射震蕩的鹽水空氣混合物后，Valsalva動(dòng)作的末期TCD檢測大腦中動(dòng)脈是否有微泡存在來鑒別是否有右向左分流。同時(shí)應(yīng)用TEE檢測心內(nèi)缺損的位置和大小，包括房間隔膨脹瘤，歐氏瓣，或Chari網(wǎng)和心內(nèi)血栓。TCD可以檢出各種右向左分流，包括肺動(dòng)脈分流，微栓也可以在外周動(dòng)脈或肢體動(dòng)脈檢測到［13］。

2.3多排CT和核磁共振多排螺旋CT（MSCT）和核磁共振對心臟內(nèi)結(jié)構(gòu)缺損和分流的檢出率在靜止?fàn)顟B(tài)下很高，特異性也高，有時(shí)優(yōu)于經(jīng)胸超聲。但由于其不能同時(shí)在Valsalva動(dòng)作時(shí)檢測，其臨床應(yīng)用受到限制。

2.4耳氧飽和度測定耳氧飽和度測定是一項(xiàng)非侵入性檢查技術(shù)，與TEE比較有很高的敏感性（85%，95%CI：72%～93%）和特異性（100%，95%CI：88%～100%）。其原理是有心內(nèi)分流的患者在Valsalva動(dòng)作結(jié)束的前幾秒鐘，靜脈血進(jìn)入左心系統(tǒng)，瞬間氧飽和度會(huì)下降，可以通過外周動(dòng)脈檢測到氧飽和度的下降，耳朵就是很好的一個(gè)檢測部位。診斷的可靠性結(jié)果要求Valsalva動(dòng)作的精確性［14］。

3　臨床表現(xiàn)

反常性栓塞的臨床表現(xiàn)多樣，其中最常見的是缺血性卒中、TIA、偏頭痛、心肌梗死及外周動(dòng)脈栓塞等。

3.1缺血性卒中已有研究支持缺血性卒中與心內(nèi)存在分流的相關(guān)性，特別是隱源性卒中［15，16］。年輕的隱源性卒中患者與PFO有更高的相關(guān)性（OR：2.9；95%CI：2.4～10.4），患卒中的ASA的患者PFO檢出率比無卒中的ASA患者高（OR：23.3；95%CI：5.2～103.2）。老年隱源性卒中患者比已知病因的卒中患者的PFO檢出率高（OR：2.9；95%CI：1.7～5.0），PFO合并ASA的檢出率也明顯增高（OR：3.9；95% CI：1.8～8.5）。一項(xiàng)總結(jié)了1988年—2008年度29項(xiàng)隊(duì)列研究薈萃分析結(jié)果，其中27項(xiàng)顯示PFO與隱源性卒中有明顯的相關(guān)［17］。近年來的幾項(xiàng)研究結(jié)果也支持PFO是卒中的重要危險(xiǎn)因素。盡管如此，也有人對PFO與隱源性卒中的關(guān)系提出質(zhì)疑，甚至否定了PFO與隱源性卒中的相關(guān)性，這與研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷有一定的關(guān)系。也有假說解釋PFO與卒中關(guān)系時(shí)認(rèn)為，PFO合并房顫率高，房顫本身就是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素之一。另外，血栓也可能是在PFO通道內(nèi)形成［18］。理論上，只有當(dāng)PFO、靜脈栓子和右向左分流同時(shí)存在時(shí)，才可能發(fā)生反常性栓塞。PFO的存在是固定的，而靜脈栓子和右向左分流的存在都是動(dòng)態(tài)的，不確定的，尤其是同時(shí)發(fā)生，概率并不是很高。這也是人群中PFO發(fā)生率并不低，而PFO相關(guān)性的缺血性卒中發(fā)生率并不高的原因之一。

3.2偏頭痛偏頭痛的發(fā)病機(jī)制目前有多重學(xué)說，如血管舒縮功能障礙，皮層擴(kuò)布性抑制，三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說及血管活性物質(zhì)異常等。而能引起右向左分流的PFO目前被認(rèn)為與偏頭痛有關(guān)。其機(jī)制包括右心系統(tǒng)來的微栓子通過右向左分流，進(jìn)入腦循環(huán)引起腦栓塞，誘發(fā)偏頭痛。靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血管活性物質(zhì)如5－羥色胺、降鈣素基因相關(guān)肽等進(jìn)入腦循環(huán)，積累到一定程度可誘發(fā)偏頭痛。正常情況下，這類物質(zhì)經(jīng)過肺循環(huán)可以被過濾和代謝掉的。有研究，通過封堵PFO可以治療和緩解偏頭痛的發(fā)作［19］。一個(gè)隨機(jī)對照的MIST研究中，入選藥物治療緩解不明顯的偏頭痛合并心內(nèi)右向左分流患者，分手術(shù)封堵PFO組和假手術(shù)組。結(jié)果兩組的偏頭痛痊愈率卻無明顯差異，而兩組只在頭痛癥狀緩解率上有差異。MIST研究顯示，PFO封堵治療并不能治愈偏頭痛，卻可以明顯緩解癥狀［20］。

3.3心肌梗死臨床上，通過心內(nèi)右向左分流反常栓塞引起的急性心肌梗死往往是致命性的，而且很容易被忽略［21，22］。能夠確定急性心肌梗死時(shí)栓塞冠狀動(dòng)脈的栓子來源具有重要意義。對從梗死冠脈血管抽吸出來的栓子進(jìn)行組織病理檢查，進(jìn)一步明確栓子的來源，有利于反常性栓塞的二級預(yù)防。這些栓子可以是血栓、粥樣硬化性斑塊、黏液瘤栓子及血小板聚集體等。

4　反常栓塞的二級預(yù)防

反常栓塞的二級預(yù)防是指通過介入或外科手術(shù)的方式封閉反常栓塞的通路。藥物預(yù)防主要是通過抗血小板和抗凝治療預(yù)防靜脈血栓的形成。外科手術(shù)預(yù)防反常性栓塞由于創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高，臨床上應(yīng)用比較局限，適合于特殊情況患者。而藥物與介入封堵的應(yīng)用則比較容易接受，兩者之間的比較結(jié)果目前也有新的觀點(diǎn)。

4.1藥物治療藥物對反常性栓塞復(fù)發(fā)的二級預(yù)防療效并不十分肯定，臨床上主要是應(yīng)用阿司匹林和口服抗凝藥，單用或聯(lián)合應(yīng)用。但出血風(fēng)險(xiǎn)也要考慮。幾項(xiàng)觀察研究顯示，單用阿司匹林或華法令預(yù)防，每年仍有3.4%～14.4%的腦血管病復(fù)發(fā)率。合并PFO和ASA的患者缺血性卒中和TIA的復(fù)發(fā)率會(huì)更高，而單用阿司匹林作為二級預(yù)防是不夠的［23－25］。WARSS試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的對比阿司匹林和華法林預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的試驗(yàn)［26］。不考慮PFO的存在時(shí)，阿司匹林和華法林的預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中有效性上無明顯區(qū)別。同樣，一項(xiàng)多中心的隨機(jī)的PFO與隱源性卒中的PICCS研究中，觀察了阿司匹林與華法林對卒中復(fù)發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)兩者的有效性無明顯差別。但是，在合并PFO的亞組患者中，華法林組比阿司匹林組可以減少一半的死亡風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)率［27］。WARSS和PICCS研究中阿司匹林和華法林兩組的嚴(yán)重出血率并無明顯差異，而小量出血的發(fā)生率在華法林組均有所增加。非維生素K拮抗藥的口服抗凝藥在PFO復(fù)發(fā)性卒中的二級預(yù)防的應(yīng)用尚無臨床研究結(jié)果。

4.2經(jīng)皮介入治療PFO PFO是反常栓塞的常見機(jī)制之一，又是隱源性卒中最重要的危險(xiǎn)因素。人群中約有25%的個(gè)體存在PFO，對數(shù)相對靜止，是否需要行封堵術(shù)封閉以預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生或復(fù)發(fā)一直存在爭議。臨床試驗(yàn)研究藥物治療與封堵術(shù)預(yù)防缺血性卒中的優(yōu)勢，早期多是觀察性、非隨機(jī)性研究，臨床終點(diǎn)不一，其結(jié)果也不一致。如Windecker等［28］研究了308例隱源性卒中合并PFO患者卒中復(fù)發(fā)，隨訪4年發(fā)現(xiàn)封堵較藥物治療在死亡及卒中復(fù)發(fā)率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。Wahl等［29］納入了308例PFO患者，對其封堵和藥物分組治療，并進(jìn)行了長達(dá)15年的隨訪。結(jié)果顯示封堵預(yù)防組卒中復(fù)發(fā)率顯著低于藥物治療組。

新近的3項(xiàng)隨機(jī)對照研究對PFO是行封堵術(shù)還是藥物治療進(jìn)行了比較［30－32］。其中CLOSURE I試驗(yàn)是第一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)，采用STARFlex封堵器治療隱源性卒中或TIA合并PFO，結(jié)果顯示PFO封堵在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)上并不優(yōu)于藥物治療（HR：0.78，95%CI：0.45～1.35，P＝0.37），且術(shù)后的新發(fā)房顫率很高，不過多集中在術(shù)后第1周（5.7%比0.7%，P＜0.001）。RESPECT試驗(yàn)納入了980例不明原因卒中的PFO患者，患者平均年齡46歲，隨機(jī)分為PFO封堵（Amplatzer封堵器）或藥物治療組隨訪2.6年。結(jié)果顯示手術(shù)封堵組與藥物治療組的終點(diǎn)事件統(tǒng)計(jì)無顯著性差異（HR：0.49，95%CI：0.22～1.11，P＝0.08）。PC試驗(yàn)研究了414例60歲以下的卒中、TIA伴腦缺血病變或顱外血栓事件的患者。結(jié)果顯示PFO封堵組與藥物治療組的栓塞復(fù)發(fā)和死亡終點(diǎn)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性差異。也就是相對藥物治療來說，PFO封堵并未顯著降低卒中復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。在對后兩項(xiàng)研究的進(jìn)一步分析顯示，PFO封堵術(shù)更有助于降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，可減少中、重度腦卒中的發(fā)生。亞組分析中發(fā)現(xiàn)合并房間隔膨脹瘤或分流量大者更容易從PFO封堵治療中獲益。且手術(shù)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)極低，安全性好。試驗(yàn)結(jié)果公布后的爭議很大，主要是對樣本量及試驗(yàn)設(shè)計(jì)等因素提出質(zhì)疑。對大規(guī)模更好設(shè)計(jì)的相關(guān)臨床研究值得期待。

綜上所述，反常栓塞是臨床上隱源性心腦血管病發(fā)病機(jī)制之一，PFO是反常栓塞發(fā)生的最常見因素。而PFO不但是單一的心臟疾病，而且涉及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸及血液系統(tǒng)等，對其認(rèn)識及臨床的意義還需要進(jìn)一步深入。

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［2015－07－10收稿，2015－08－12修回］

［本文編輯：張鴻瑫］

醫(yī)學(xué)信息研究

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.01.034

［中圖分類號］R364.1+7

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A