弱精癥相關(guān)基因、蛋白及酶學(xué)研究進(jìn)展

焦瑞寶綜述，唐吉斌，姚余有審校

（1、銅陵市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽銅陵244009；2、安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 合肥230032）

·質(zhì)量控制·

弱精癥相關(guān)基因、蛋白及酶學(xué)研究進(jìn)展

焦瑞寶1綜述，唐吉斌1，姚余有2審校

（1、銅陵市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽銅陵244009；2、安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 合肥230032）

弱精癥主要表現(xiàn)為精子活動(dòng)力低下，《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》第5版 （以下簡(jiǎn)稱WHO五版手冊(cè)）定義為前向運(yùn)動(dòng)率低于32%［1］。弱精癥的病因很多，早些年比較關(guān)注微生物感染、精索靜脈曲張、免疫學(xué)因素、微量元素缺乏等。近年來國(guó)內(nèi)外都在研究精子基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及酶學(xué)在弱精癥中作用與意義，本文擬就弱精癥與相關(guān)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及酶學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

弱精癥；基因；蛋白；酶學(xué)

不孕不育是全世界關(guān)注的研究熱點(diǎn)課題，發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，男方因素約占40%～50%。男性不育患者常見致病因素包括少精子癥、弱精子癥等。WHO五版手冊(cè)規(guī)定，弱精子癥是指連續(xù)3次精液常規(guī)檢查，精子前向運(yùn)動(dòng)率均小于32%，弱精子癥占所有男性不育致病因素的50%。精子活動(dòng)主要靠精子尾部鞭毛擺動(dòng)，而鞭毛外周致密纖維和纖維鞘在這過程中發(fā)揮著主要作用，鞭毛外周致密纖維和纖維鞘異常即可導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)能力的下降［2］。弱精子癥病因較為復(fù)雜，早期的研究結(jié)果認(rèn)為其包括微生物感染、精液凝固及液化異常、免疫性不育、內(nèi)分泌紊亂、精子本身結(jié)構(gòu)異常、染色體異常及精索靜脈曲張等［3］。近些年來關(guān)于弱精子癥的機(jī)制研究向縱深方向發(fā)展，本文將國(guó)內(nèi)外關(guān)于弱精子癥相關(guān)的基因及蛋白質(zhì)組學(xué)、酶學(xué)等相關(guān)最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　基因組學(xué)

1.1SEPT4 SEPT4基因定位于人染色體17q23，為Septin家族成員之一。SEPT4蛋白具有三磷酸鳥苷（GTP）酶活性，是高度保守的細(xì)胞骨架蛋白，它通常表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞和男性生殖細(xì)胞。李玉山等［4］采用免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)SEPT4蛋白定位于精子環(huán)，在正常生育力男性和弱精癥患者的精子中均有表達(dá)，但是弱精癥患者精子中SEPT4表達(dá)量顯著低于正常生育力男性，由此可見SEPT4低表達(dá)可能是精子活力低下的原因之一，但其具體機(jī)制尚未完全明確，可能是在精子形成過程中，SEPT4低表達(dá)可導(dǎo)致線粒體缺失和異常，從而影響精子活動(dòng)能力所致［5］。此外，在精子獲能過程中，SEPT4可阻礙蛋白的準(zhǔn)確定位，抑制酪氨酸磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響精子獲能，從而引起男性不育癥［6］。

1.2TEKT4 TEKT4蛋白在海膽精子鞭毛中首次發(fā)現(xiàn)，是Tektins蛋白家族的成員之一，而Tektins是一個(gè)在纖毛和鞭毛軸絲中與微管相關(guān)的蛋白家族。人類睪丸、精子鞭毛中包含5種Tektins家族成員，主要參與精子鞭毛的軸絲微管構(gòu)成。武文斌等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在成熟精子中均有TEKT4 mRNA和蛋白表達(dá)，而弱精癥患者精子中兩者表達(dá)水平明顯下降。TEKT4作為精子鞭毛外周致密纖維（out dense fibers，ODFs）的主要組成成分之一，其表達(dá)下降可能是弱精癥的病因之一。

1.3T復(fù)合體相關(guān)睪丸表達(dá)3（TCTE3）TCTE3首先發(fā)現(xiàn)于小鼠精子鞭毛中段軸絲外側(cè)雙聯(lián)微管，是精子鞭毛和纖毛中段軸絲動(dòng)力蛋白輕鏈家族成員之一。精子鞭毛異常包括軸絲畸形、線粒體異常、外周致密纖維異常等。精子正常運(yùn)動(dòng)依靠微管的動(dòng)力蛋白臂結(jié)構(gòu)、排列方式、表達(dá)量等因素。李玉山等［8］研究發(fā)現(xiàn)，TCTE3分布于精子尾部的整個(gè)長(zhǎng)度，與正常生育男性相比，弱精癥患者精子中TCTE3 mRNA和蛋白表達(dá)顯著下降，TCTE3表達(dá)降低可能會(huì)引起精子鞭毛軸絲雙聯(lián)微管內(nèi)側(cè)輕鏈缺失，導(dǎo)致男性不育癥。

1.4ATP合成酶6亞基 （ATPase-6）ATPase-6是線粒體多肽復(fù)合酶Ⅴ的一個(gè)亞基，主要構(gòu)成氧化磷酸化過程中的質(zhì)子通道。ATPase-6異?？梢l(fā)質(zhì)子通道結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能改變，從而影響線粒體氧化磷酸化過程，降低精子運(yùn)動(dòng)能力。莫毅等［9］研究弱精癥患者及精子活力正常者的ATPase-6基因（+ 9052bp）HaeⅡ酶切片段多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)弱精子癥組的突變基因（h）頻率顯著高于正常精子活力組，這提示（+9052bp）HaeⅡ酶切位點(diǎn)改變可引起ATPase-6基因中相應(yīng)的氨基酸結(jié)構(gòu)或功能變異，導(dǎo)致質(zhì)子傳遞通道失調(diào)和細(xì)胞氧化磷酸化供能不足，引發(fā)男性不育癥。

1.5附睪蛋白酶抑制劑（EPPIN）EPPIN是一種睪丸和附睪分泌的特異性蛋白質(zhì)，富含半胱氨酸，同時(shí)含有乳清酸蛋白（WAP）、牛胰蛋白酶抑制蛋白（BPTI）結(jié)構(gòu)域。人類精子和精漿中EPPIN含量極為豐富，它對(duì)保持附睪液體環(huán)境平衡起到重要作用。當(dāng)精子進(jìn)入輸精管后，EPPIN通過結(jié)合精囊蛋白（Sg）、纖連蛋白（Fn），在精子表面形成外殼蛋白，抑制精子獲能、影響精子的活動(dòng)力。于艷等［10］研究發(fā)現(xiàn)，精子中均存在EPPIN蛋白表達(dá)，弱精癥患者精子中EPPIN蛋白表達(dá)量均高于正常組，而高表達(dá)量的EPPIN蛋白可能結(jié)合Sg，調(diào)節(jié)精子內(nèi)部的酸堿度及Ca2+水平，進(jìn)而影響精子的活動(dòng)率，導(dǎo)致男性不育癥。EPPIN在精子獲能后仍然存在，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，可通過Ca2+載體-A23187誘導(dǎo)頂體反應(yīng)［11］。

2　蛋白類

2.1葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）GRP78又名免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（BIP），其定位在真核生物細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。GRP78參與蛋白質(zhì)的折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)，也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種應(yīng)激蛋白，在應(yīng)激狀態(tài)下可在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上表達(dá)，以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)定，保護(hù)細(xì)胞。申樹林等［12］研究證實(shí)，GRP78在正常精子蛋白中高表達(dá)，而在弱精子蛋白中低表達(dá)。進(jìn)一步研究表明外源性GRP78作為分子伴侶，可能是通過調(diào)節(jié)精子細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平影響精子的運(yùn)動(dòng)。Visconti等［13］研究認(rèn)為蛋白質(zhì)磷酸化是精子獲能相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)的重要條件之一，GRP78可能作為蛋白質(zhì)磷酸化激活因子通過CAMP信號(hào)途徑使精子獲能，結(jié)論認(rèn)為GRP78是維持精子活力的重要調(diào)節(jié)因子。

2.2CATSPER1（cationchannelofsperm1）CATSPER家族包括四種類型，CATSPER1是近年發(fā)現(xiàn)的一種精子特異的電壓門控陽(yáng)離子通道蛋白，參與環(huán)腺苷酸（cAMP）介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，并參與精子運(yùn)動(dòng)、受精。武文斌等［14］采用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)檢測(cè)CATSPER1蛋白在特發(fā)性弱精子癥患者精子中的定位及表達(dá)變化，同時(shí)用蛋白印跡技術(shù)檢測(cè)CATSPER1蛋白在正常對(duì)照組及輕度、中度、重度弱精癥組中表達(dá)的差異，結(jié)果顯示CATSPER1蛋白定位于精子鞭毛主段；與正常對(duì)照組相比，CATSPER1在弱精子癥患者中的表達(dá)顯著下降；且在各弱精子癥組均存在不同程度的下降。前向運(yùn)動(dòng)精子（a+b級(jí)）百分率與CATSPER1蛋白的含量成正相關(guān)。CATSPER1蛋白表達(dá)下降或異?？赡苁菍?dǎo)致特發(fā)性弱精子癥發(fā)生的一個(gè)環(huán)節(jié)。

2.3富含胱氨酸分泌蛋白2（cystine-rich secretory protein 2，CRISP2）CRISP2位于6號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，屬于CRISP家族。周俊豪等［15］報(bào)道精子活力低下男性不育患者 CRISP2蛋白表達(dá)降低，但CRISP2基因mRNA表達(dá)水平未見改變，CRISP2蛋白表達(dá)水平與形態(tài)正常精子率及前向運(yùn)動(dòng)能力呈明顯正相關(guān)。江莉等［16］報(bào)道，CRISP2在正常組中的相對(duì)表達(dá)量明顯高于弱精組，且CRISP2在不同精子障礙男性中的表達(dá)顯著不同，CRISP2表達(dá)的減少可能導(dǎo)致精子活力下降。景曉偉等［17］報(bào)道，弱精子癥患者精子中CRISP2基因表達(dá)量明顯低于正常對(duì)照組，Western印跡發(fā)現(xiàn)弱精子癥患者精子中CRISP2蛋白亦明顯低于正常對(duì)照組。

2.4鈣粘蛋白1（CIB1）CIB1是CIB蛋白家族成員之一，主要功能是抑制細(xì)胞遷移。Ca2+信號(hào)是頂體反應(yīng)、精子超活化、趨化作用和精子獲能的重要調(diào)節(jié)因子，其損傷可導(dǎo)致男性不育癥。CIB家族可結(jié)合Ca2+，激活靶蛋白，發(fā)揮其生物學(xué)功能。CIB1參與周期蛋白依賴性激酶1信號(hào)通路，其缺失會(huì)影響精原干細(xì)胞、支持細(xì)胞的細(xì)胞周期。于艷等［18］研究發(fā)現(xiàn)，弱精癥組CIB1 mRNA和蛋白表達(dá)量下降，且少弱精癥組低于弱精癥組，表明CIB1表達(dá)量變化與精子質(zhì)量存在相關(guān)性。CDK1 mRNA及蛋白表達(dá)量在少弱精癥組顯著增加，這可能與CIB1減少相關(guān)的補(bǔ)償性升高有關(guān)。

3　酶類

3.1乳酸脫氫酶C4（LDH-C4）乳酸脫氫酶C4 （LDH-C4）是精子特有的，該同工酶與糖的酵解活動(dòng)相關(guān)。LDH-C4主要分布在精子線粒體內(nèi)，在精子的發(fā)生和成熟過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［19］。郭瑞瑩等［20］研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，弱精子癥患者精液和精子內(nèi)LDH-C4活性均降低，且其活性下降程度與精子活力呈正相關(guān)。LDH-C4的合成受其相應(yīng)基因控制，其轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯開始于精母細(xì)胞粗線中期，直至精子形成。青春期后才可檢測(cè)LDH-C4活性，其活性與生精細(xì)胞的分裂增殖一致，其活性大小與精子的數(shù)量相關(guān)，代表著生精上皮細(xì)胞的完整性。LDH-C4與精子線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)結(jié)合并產(chǎn)生三磷酸腺苷 （ATP），并促使LDH氧化產(chǎn)生能量，是精子能量代謝的一個(gè)關(guān)鍵酶。

3.2蛋白激酶C（PKC）PKC是磷脂依賴性、Ca2+激活的蛋白激酶，PKC是細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)的重要通路，在細(xì)胞核內(nèi)反應(yīng)中亦起著重要作用。PKC可激活絲裂原活化蛋白激酶（MARK），與其他信號(hào)傳導(dǎo)途徑之間存在著聯(lián)系。PKC可以把精子尾部軸絲微管蛋白作為底物，通過磷酸化調(diào)節(jié)精子運(yùn)動(dòng)。丁玉芹等［21］研究發(fā)現(xiàn)，弱精癥患者精子PKCβⅠ含量明顯降低，精子活力低下的原因與PKC的含量降低有關(guān)，PKC可通過ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與調(diào)節(jié)精子活動(dòng)力。

3.3細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶1（Chk1）Chk1可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大，調(diào)節(jié)靶蛋白表達(dá)，使細(xì)胞周期出現(xiàn)阻滯［22］。劉德鳳等［23］研究發(fā)現(xiàn)，Chk1基因在正常組、少精子組、弱精子組、少弱精子組的精子中均有表達(dá)，且Chk1在各組中表達(dá)有差異，正常精子組Chk1基因表達(dá)明顯高于病例組，進(jìn)一步分析顯示Chk1在不同患者中的表達(dá)顯著不同，Chk1表達(dá)減少可能影響精子核DNA損傷修復(fù)，精子凋亡率增加，進(jìn)而引起男性不育癥。

3.4過氧化物酶1（PRDX1）過氧化物酶（PRDX）家族普遍存在于精子細(xì)胞內(nèi)，具有酶活性高、精漿中含量高等特性［24］，有希望作為抗氧化酶來保護(hù)精子免受氧化應(yīng)激損傷。PRDX1定位于細(xì)胞質(zhì)，主要功能是清除機(jī)體代謝產(chǎn)生的過氧化物和超氧化物，保護(hù)細(xì)胞免遭氧化應(yīng)激損傷。王海燕等［25］研究發(fā)現(xiàn)，PRDX1在特發(fā)性弱精子癥患者精子中表達(dá)顯著降低，而在正常健康對(duì)照男性精子中高度表達(dá)，結(jié)果認(rèn)為在兩組中存在明顯的表達(dá)差異，并推測(cè)PRDX1表達(dá)降低是由氧化應(yīng)激所致。

3.5過氧化物酶6（PRDX6）PRDX6是一種非硒依賴性過氧化物酶家族的成員之一，具有過氧化物酶和磷酸酶A2的雙重活性。PRDX6最初定位是在細(xì)胞質(zhì)溶膠中，但真正發(fā)揮作用位點(diǎn)是在細(xì)胞膜或酸性細(xì)胞器中。在氧化應(yīng)激過程中，PRDX6出現(xiàn)向膜移位，具有抗氧化損傷的作用［26］。郭穎等［27］研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)膜PRDX6表達(dá)率與精子活力呈顯著負(fù)相關(guān)，這提示PRDX6在精子膜上、精子全蛋白中的表達(dá)水平與精子活力呈負(fù)相關(guān)。在氧化損傷過程中，精子中的PRDX6實(shí)現(xiàn)從胞漿到膜的轉(zhuǎn)運(yùn)從而對(duì)抗外界的損傷作用［28］。

3.6對(duì)氧磷酶-1（PON-1）PON是肝臟產(chǎn)生的酶，包括三個(gè)亞型。PON-1可與載脂蛋白A1（APOA1）結(jié)合，水解脂質(zhì)過氧化物，防止低密度脂蛋白（LDC）氧化，其活性大小與脂質(zhì)過氧化相關(guān)［29］。龔道元等［30］研究發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組精漿PON-1活性顯著高于男性不育癥患者，且在各弱精子癥組中，精漿PON-1活性與精子活力呈正相關(guān)。PON-1是男性生殖道中發(fā)揮主要作用的酶類抗氧化劑，PON-1活性與活性氧（ROS）呈負(fù)相關(guān)，PON-1活性降低導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終引起精子運(yùn)動(dòng)能力下降，提高精漿中PON-1活性有助于提高精子活動(dòng)力，并抑制精子畸形的發(fā)生。

3.7碳酸酐酶Ⅱ（CA2）CA是一組含鋅金屬酶，參與體內(nèi)酸堿平衡調(diào)節(jié)、離子交換、上皮細(xì)胞分泌H+和HCO3-［31］。CA有14種亞型，存在于睪丸和附睪中，與精子運(yùn)動(dòng)相關(guān)，CA2是碳酸酐酶同工酶中的一種。趙純等［32］研究發(fā)現(xiàn)，CA2特異地表達(dá)在長(zhǎng)形精子的尾部，弱精癥患者CA2表達(dá)明顯高于生育男性。精子胞質(zhì)中CA2濃度增加破壞酸堿平衡，引起精子運(yùn)動(dòng)能力低下，CA2表達(dá)增加可能是精子運(yùn)動(dòng)低下的一個(gè)原因［33］。

4　結(jié)論與展望

弱精癥是男性不育患者的常見病因。本文綜述后可得知：基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、酶學(xué)的改變也可引起男性精子活力低下，與男性不育癥存在相關(guān)性。上述弱精癥發(fā)病機(jī)制的明確，對(duì)于男性不育癥的治療與預(yù)后具有重要意義。

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R256.56

A

1674-1129（2016）04-0473-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.019

安徽省銅陵市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（衛(wèi)科研2014［28］號(hào)）

焦瑞寶，男，1974年9月生，碩士，副主任檢驗(yàn)師，研究方向：檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的臨床、科研及教學(xué)工作，電話：0562-5838057。

（2016-03-24；

2016-05-15）