肝素在心肺復(fù)蘇過程中對重要臟器保護作用的研究進(jìn)展

張 佳，劉靖圓，柯小娥，馮 晶

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肝素在心肺復(fù)蘇過程中對重要臟器保護作用的研究進(jìn)展

張 佳，劉靖圓，柯小娥，馮 晶

【摘要】心臟驟停是指心臟射血功能突然終止、大動脈搏動與心音消失、重要器官(如腦)嚴(yán)重缺血缺氧，從而導(dǎo)致生命終止的臨床綜合征，其病死率極高，近年來其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。心肺復(fù)蘇是心臟驟停的首選治療方法，但目前心肺復(fù)蘇成功率處于較低水平，且心肺復(fù)蘇后患者仍存在多個重要臟器功能損傷。臨床研究顯示心肺復(fù)蘇早期給予肝素抗凝可提高患者生存率，保護重要臟器免受損傷。本文就肝素在心肺復(fù)蘇過程中對心肌、腦、肺、腎等重要臟器的保護作用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】心臟驟停；心肺復(fù)蘇術(shù)；肝素；綜述

張佳，劉靖圓，柯小娥，等.肝素在心肺復(fù)蘇過程中對重要臟器保護作用的研究進(jìn)展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：4-6.[www.syxnf.net]

Zhang J，Liu JY，Ke XE，et al. Progress on protective effect to vital organs of heparin in CPR[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：4-6.

目前，心臟驟停的早期干預(yù)措施主要是立即進(jìn)行心肺復(fù)蘇[1]。心肺復(fù)蘇是心臟驟停后全身各組織器官經(jīng)歷有效灌流量急劇降低、停止而后恢復(fù)灌注的過程，缺血再灌注損傷會造成機體發(fā)生一系列變化，如組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而激活機體凝血系統(tǒng)，組織型纖溶酶原激活物減少、纖溶活性降低而導(dǎo)致促凝作用增強[2]。研究發(fā)現(xiàn)，心肺復(fù)蘇早期給予肝素抗凝可以提高患者的生存率[3]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)心肺復(fù)蘇過程中給予肝素不僅能抗凝、抗血栓，還可以抑制炎性反應(yīng)和氧自由基形成，從而保護心肌、腦、肺、腎等重要組織器官。本文就肝素在心肺復(fù)蘇過程中對心肌、腦、肺、腎等重要臟器的保護作用進(jìn)行綜述。

1肝素在心肺復(fù)蘇過程中對心肌的保護作用

心臟驟停-心肺復(fù)蘇可造成心臟缺血/再灌注損傷，引起心功能障礙，而肝素對心肺復(fù)蘇過程中的心肌損傷有保護作用。Fischer等[4]研究發(fā)現(xiàn)，肝素可明顯減輕心臟驟停-心肺復(fù)蘇導(dǎo)致的心肌損傷，且心肺復(fù)蘇開始到自主循環(huán)恢復(fù)時間明顯縮短。肝素在心肺復(fù)蘇過程中對心肌的保護作用機制如下。

1.1改善心臟缺血/再灌注損傷中血液的高凝狀態(tài)肝素通過抑制血小板的黏附聚集、加速凝血酶失活、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)等機制降低全血黏度，減少血栓形成，使血液流變學(xué)得到快速恢復(fù)，從而縮短心臟缺血/再灌注損傷的持續(xù)時間。

1.2抑制心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中心肌組織內(nèi)的炎癥心臟驟停-心肺復(fù)蘇可導(dǎo)致局部和全身炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞活化，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤。國外研究發(fā)現(xiàn)，心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中死亡組患者血清乳酸、白介素6(IL-6)等炎性因子明顯高于存活組，而以上炎性因子可造成心臟等器官損傷。Bro-Jeppesen等[5]對家兔窒息性心臟驟停-復(fù)蘇早期進(jìn)行肝素抗凝，發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇后血清白介素1β(IL-1β)、IL-6 水平明顯降低、心臟功能明顯改善。其實心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程就是一個心臟缺血/再灌注過程，炎癥是心臟缺血/再灌注損傷的一個重要的病理生理過程，炎癥可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中心臟損傷，心功能下降。大量研究發(fā)現(xiàn)，肝素可以抑制心臟缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的炎癥，保護心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞[6]。肝素保護心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞免受炎性損傷的機制主要是抑制心臟缺血/再灌注損傷后IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子的釋放[7]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和前列環(huán)素的表達(dá)[8]，抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥信號通路核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和P38的活化等[9-10]。

1.3抑制心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中心肌組織的氧化損傷心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中心肌組織會產(chǎn)生大量的氧自由基，同時自身抗氧化能力下降，產(chǎn)生氧化應(yīng)激。馬金孝等[11]研究發(fā)現(xiàn)，窒息性心臟驟停-心肺復(fù)蘇可導(dǎo)致大鼠心肌發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷，心肌丙二醛(MDA)含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性降低。心肺復(fù)蘇時給予肝素則可使心肌MDA含量降低，SOD活性升高[12]。Deepa等[13]研究發(fā)現(xiàn)，肝素可以通過提高SOD活性、還原型谷胱甘肽含量等途徑而增強機體內(nèi)源性抗氧化作用，從而拮抗氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞的損傷。目前，有關(guān)肝素抗心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中心肌氧化損傷作用機制的報道較少，因此肝素抗心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中心肌氧化損傷的確切作用機制尚需進(jìn)一步研究明確。

2肝素在心肺復(fù)蘇過程中對腦的保護作用

心肺復(fù)蘇的最終成功體現(xiàn)在腦功能的恢復(fù)，但實際恢復(fù)自主循環(huán)的患者均存在不同程度的腦損傷。研究發(fā)現(xiàn)，肝素在心肺復(fù)蘇過程中對腦組織具有保護作用。廖紅等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，心臟驟停-心肺復(fù)蘇可導(dǎo)致大鼠腦細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷，表現(xiàn)為神經(jīng)元細(xì)胞核異染色質(zhì)增多、致密，線粒體膜皺縮、嵴斷裂；而復(fù)蘇過程中給予肝素后，大鼠神經(jīng)元在電鏡下未發(fā)現(xiàn)明顯異常，僅見輕微損傷。分析原因可能與氧自由基損傷、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致的細(xì)胞損傷、細(xì)胞內(nèi)酸中毒、能量代謝障礙等有關(guān)[15]。心肺復(fù)蘇過程中給予肝素治療后腦組織SOD活性提高，MDA含量減少，同時腦組織損傷減輕[14]。此外，在心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中IL-lβ、IL-6 等炎性因子增多，加重了腦損傷的炎性反應(yīng)進(jìn)程，而使用肝素抗凝則可以降低復(fù)蘇后血清IL-1β、IL-6等炎性因子水平[16-17]。

近年來，有研究顯示肝素對興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性有拮抗作用，Yu等[18]發(fā)現(xiàn)肝素可抑制谷氨酸誘導(dǎo)的皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，且其對興奮性氨基酸神經(jīng)毒性的抑制作用與抑制神經(jīng)元內(nèi)Ca2+的超載有關(guān)。亦有研究顯示，肝素可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)促凋亡和抗凋亡蛋白基因的表達(dá)[19]。興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性和神經(jīng)元凋亡是心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中腦組織缺血/再灌注損傷的重要病理生理過程，肝素對上述病理生理過程的調(diào)節(jié)提示肝素在減輕心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中腦組織缺血/再灌注損傷扮演重要角色，值得進(jìn)一步研究證實。

3肝素在心肺復(fù)蘇過程中對肺的保護作用

心臟驟停-心肺復(fù)蘇可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，累及肺而引起急性肺損傷，進(jìn)而進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中使用肝素可以使心臟驟停-心肺復(fù)蘇大鼠動脈血氧分壓(PaO2)和堿剩余值(BE)明顯高于未給予肝素治療的心臟驟停-心肺復(fù)蘇大鼠[20]，提示肝素抗凝可減輕心肺復(fù)蘇后大鼠的肺損傷(肺水腫減輕及肺泡透明膜形成)。心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中機體促凝機制增強，而纖溶過程受到抑制，從而導(dǎo)致廣泛血栓形成和纖維蛋白大量沉積，引起表面活性物質(zhì)大量破壞，肺順應(yīng)性下降，肺泡塌陷，肺泡彌漫性損傷，氣體交換不良[21]。此外，心臟驟停-心肺復(fù)蘇過程中機體的高凝狀態(tài)可刺激外周血單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1、IL-6、白介素8(IL-8)等炎性因子，使機體炎性反應(yīng)增強，肺損傷加重[22]。

研究發(fā)現(xiàn)，動脈重塑是肺動脈高壓的主要病理改變，而肝素治療不但可以改變實驗動物全身血流動力學(xué)，且可以通過p38 MAPK途徑抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而減少肺動脈重構(gòu)[23]。Zhang等[24]通過對627例急性肺栓塞患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，長期(3個月)應(yīng)用低分子肝素治療可延長急性肺栓塞患者生存期，且較口服維生素K更有效。5項低分子肝素抗凝治療安全性隨機研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肝素較口服維生素K治療急性肺栓塞更有效，且兩種藥物相關(guān)出血發(fā)生率間無差異[25]，以上研究均證實了長期使用低分子肝素的安全性。

4肝素在心肺復(fù)蘇過程中對腎的保護作用

據(jù)臨床統(tǒng)計，12%～30%的心臟驟停后心肺復(fù)蘇成功患者會出現(xiàn)明確的急性腎衰竭[14]。Han等[26]通過觀察心肺復(fù)蘇成功的心臟驟?；颊甙l(fā)現(xiàn)，心肺復(fù)蘇后1 d患者血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)及尿紅細(xì)胞計數(shù)、尿蛋白陽性率均開始升高，在心肺復(fù)蘇后第2天達(dá)高峰，之后均逐漸下降，提示心肺復(fù)蘇早期即存在腎功能改變，且在1～3 d內(nèi)表現(xiàn)最明顯。另有研究發(fā)現(xiàn)，心臟驟停大鼠心肺復(fù)蘇后腎臟組織中MDA含量較對照組明顯升高，SOD及Na+-K+-ATP酶活性明顯降低[27]。有學(xué)者在心臟驟停大鼠心肺復(fù)蘇即刻應(yīng)用肝素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血BUN和Cr明顯下降，此外還發(fā)現(xiàn)大鼠腎臟組織中MDA含量的升高和SOD酶活性的降低均被有效抑制[6]。

5小結(jié)

心臟驟停后由于腦血流突然中斷，10 s左右患者即可出現(xiàn)意識喪失，如未及時救治可導(dǎo)致死亡。心肺復(fù)蘇是干預(yù)心臟驟停的有效方法，但心臟驟停后心肺復(fù)蘇成功患者常會出現(xiàn)心、腦、肺、腎等重要臟器功能衰竭，嚴(yán)重影響心臟驟停-心肺復(fù)蘇成功患者的預(yù)后。臨床已證實長期使用低分子肝素抗凝治療的安全性，且肝素可以提高心臟驟停-心肺復(fù)蘇患者成功率及生存時間，減輕心、腦、肺、腎臟等重要臟器的損傷[2]。但肝素對心臟驟停后心肺復(fù)蘇患者重要臟器保護作用的機制并不完全清楚，一方面限制了肝素在心臟驟停后心肺復(fù)蘇過程中的應(yīng)用，另一方面阻礙開發(fā)比肝素更高效的保護心臟驟停后心肺復(fù)蘇患者重要臟器的藥物。因此，進(jìn)一步深入研究肝素在心臟驟停后心肺復(fù)蘇過程中對重要臟器的保護作用機制具有重要意義。

【檢索策略】

檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)和PubMed。

檢索詞：(1)中文檢索詞包括“心肺復(fù)蘇”“肝素”“機制”；英文檢索詞包括“Cardio-pulmonary resuscitation”“Heparin”“Mechanism”。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究主題為肝素在心肺復(fù)蘇過程中對重要臟器保護作用的臨床試驗、基礎(chǔ)實驗及綜述類文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)發(fā)表年限為近10年內(nèi)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)樣本含量較小的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)試驗數(shù)據(jù)前后不一致的文獻(xiàn)。

局限性：檢索的數(shù)據(jù)較少，可能存在文獻(xiàn)檢索不夠系統(tǒng)、全面的問題；因以關(guān)鍵詞檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)較少，因此文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)行很嚴(yán)格的限制；關(guān)于肝素在心肺復(fù)蘇過程中對重要臟器保護作用的國外文獻(xiàn)較多，提示我國相關(guān)研究還有較大提升空間，但國外經(jīng)驗如何“本土化”仍需國內(nèi)醫(yī)生進(jìn)行積極探索。

參考文獻(xiàn)

[1]Wenzel V，Russo SG，Arntz HR，et al.Comments on the 2010 guidelines on cardiopulmonary resuscitation of the European Resuscitation Counci[J].Anaesthesist，2010，59(12)：1105-1123.

[2]Chen SQ.Advances in clinical studies of cardiopulmonary resuscitation[J].World J Emerg Med，2015，6(2)：85-93.

[3]Ichinose K，Okamoto T，Tashiro M，et al.The effects of pre-arrest heparin administration dose for cardiac arrest model using extracorporeal lung and a heart assist(ECLHA) in dogs[J].Resuscitation，2006，69(2):311-318.

[4]Fischer M，Breil M，Ihli M，et al.Mechanical resuscitation assist devices[J].Anaesthesist，2014，63(3):186-197.

[5]Bro-Jeppesen J，Kjaergaard J，Wanscher M，et al.Systemic Inflammatory Response and Potential Prognostic Implications After Out-of-Hospital Cardiac Arrest:A Substudy of the Target Temperature Management Trial[J].Crit Care Med，2015，43(6)：1223-1232.

[6]Mousavi S，Moradi M，Khorshidahmad T，et al.Anti-Inflammatory Effects of Heparin and Its Derivatives:A Systematic Review[J].Adv Pharmacol Sci，2015.doi:10.1155/2015/507151.

[7]Tyrell DJ，Kilfeather S，Page CP.Therapeutic uses of heparin beyond its traditional role as an anticoagulant[J].Trends Pharmacol Sci，1995，16(6)：198-204.

[8]Harada N，Okajima K，Uchiba M.Dalteparin，a low molecular weight heparin，attenuates inflammatory responses and reduces ischemia-reperfusion-induced liver injury in rats[J].Crit Care Med，2006，34(7)：1883-1891.

[9]Morrison AM，Wang P，Chaudry IH.A novel nonanticoagulant heparin prevents vascular endothelial cell dysfunction during hyperdynamic sepsis[J].Shock，1996，6(1)：46-51.

[10]Li X，Zheng Z，Li X，et al.Unfractionated heparin inhibits ipopolysaccharide-induced inflammatory response through blocking p38 MAPK and NF-κB activation on endothelial cell[J].Cytokine，2012，60(1)：114-121.

[11]馬金孝，?？巳?，胡紅玲.肝素對心肺復(fù)蘇后大鼠心肌MDA含量和SOD活性的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，35(2)：126-129.

[12]王白永，孫仁華，屈百鳴，等.肝素對家兔心肺復(fù)蘇后炎性因子的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(11)：3935-3938.

[13]Deepa PR，Varalakshmi P.Protective effect of low molecular weight heparin on oxidative injury and cellular abnormalities in adriamycin-induced cardiac and hepatic toxicity[J].Chem Biol Interact，2003，146(2)：201-210.

[14]廖紅，葉青山，施偉忠.肝素對大鼠心肺復(fù)蘇效果及腦組織SOD、MDA含量的影響[J].寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，30(3):291-292.

[15]Yao L，Wang P，Chen M，et al.Carbon monoxide-releasing molecules attenuate postresuscitation myocardial injury and protect cardiac mitochondrial function by reducing the production of mitochondrial reactive oxygen species in a rat model of cardiac arrest[J].Cardiovasc Pharmacol Ther，2015，20(3)：330-341.

[16]陳軍.低分子肝素聯(lián)合尿激酶溶栓治療心源性腦梗死的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(8)：87-88.

[17]Eastwood GM，Young PJ，Bellomo R.The impact of oxygen and carbon dioxide management on outcome after cardiac arrest[J].Curr Opin Crit Care，2014，20(3)：266-272.

[18]Yu TG，Zhang QZ，Zhang ZG.Protective effect of ultra low molecular weight heparin on glutamate-induced apoptosis in cortical cells[J].Yonsei Med J，2008，49(3)：486-495.

[19]Taha MO，F(xiàn)erreira RM，Taha NS.Heparin modulates the expression of genes encoding pro and anti-apoptotic proteins in endothelial cells exposed to intestinal ischemia and reperfusion in rats[J].Acta Cir Bras，2014，29(7)：445-449.

[20]Matyal R，Grinberg AO，Panzica PJ，et al.Heparin administration during cardiopulmonary resuscitation[J].Cardiothorac Vasc Anesth，2008，22(6)：861-863.

[21]Iwashita Y，Yukimitsu M，Matsuduki M，et al.Use of a fixed，body weight-unadjusted loading dose of unfractionated heparin for extracorporeal cardiopulmonary resuscitation[J].Intensive Care，2015，3(1)：33.

[22]Schneider A，Albertsmeier M，B?ttiger BW，et al.Post-resuscitation syndrome.Role of inflammation after cardiac arrest[J].Anaesthesist，2012，61(5)：424-436.

[23]Zhao G，Seng J，Beagle J，et al.Heparin reduces overcirculation-induced pulmonary artery remodeling through P38 MAPK in Piglet[J].Ann Thorac Surg，2015，99(5)：1677-1684.

[24]Zhang S，Zhai Z，Yang Y，et al.Long-term treatment with low-molecular-weight heparin prolonged the survival time for acute pulmonary embolism patients concurrent with malignancy：An observational analysis from a long-term follow-up study[J].Thrombosis Research，2015，135(4)：582-587.

[25]Laporte S，Bertoletti L，Romera A，et al.Long-term treatment of venous thromboembolism with tinzaparin compared to vitamin K antagonists：a meta-analysis of 5 randomized trials in non-cancer and cancer patients[J].Thromb Res，2012，130(6)：853-858.

[26]Han Y，Li CS，Su ZY，et al.Effects of norepinephrine on kidney in a swine model of cardiopulmonary resuscitation[J].Am J Emerg Med，2011，29(7)：731-737.

[27]Chua HR，Glassford N，Bellomo R.Acute kidney injury after cardiac arrest[J].Resuscitation，2012，83(6)：721-727.

(本文編輯：謝武英)

(收稿日期：2015-10-15；修回日期：2016-01-13)

【中圖分類號】R 541.78

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.002

通信作者：馮晶，710054陜西省西安市，解放軍第451醫(yī)院護理部；E-mail：guozhenjun@126.com

基金項目：蘭州軍區(qū)面上項目(CLZ14JB22)

者單位：710054陜西省西安市，解放軍第451醫(yī)院護理部