去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的研究進展

王 靜，劉德敏，崔 煒

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)一科

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去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的研究進展

王 靜，劉德敏，崔 煒

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)一科

【摘要】高血壓作為一種“心血管綜合征”已逐漸成為全球因疾病死亡原因的主要組成部分。大量文獻顯示，高血壓的發(fā)生、發(fā)展與交感神經(jīng)過度激活有關(guān)。而針對頑固性高血壓患者，傳統(tǒng)的藥物治療不能有效改善血壓。近幾年去腎交感神經(jīng)術(shù)已成為治療頑固性高血壓的新方法。本文就腎交感神經(jīng)的解剖及生理特點、藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)治療高血壓及去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】高血壓；腎上腺素能纖維；交感神經(jīng)切除術(shù)；綜述

王靜，劉德敏，崔煒.去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：1-3.[www.syxnf.net]

Wang J，Liu DM，Cui W.Progress on renal sympathetic denervation for treatment of hypertension[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：1-3.

高血壓是一種“心血管綜合征”，在全球范圍內(nèi)病死率約為13%。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有34%的成年人患有高血壓[1]，且預(yù)測2025年高血壓患者將增至15.4億~15.8億[2]。近幾十年，藥物治療高血壓發(fā)展迅速，但仍有相當一部分患者血壓控制不佳。頑固性高血壓的定義為接受包括利尿劑在內(nèi)的3種及以上優(yōu)化劑量降壓藥物治療后血壓仍≥160/100 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)，并排除腎血管性高血壓、慢性腎疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、鹽皮質(zhì)激素分泌增多等疾病[3]。交感神經(jīng)激活后會促進早期臨床階段高血壓的形成并在后期進一步維持[4]；除此之外，大量的臨床試驗及動物實驗顯示，許多高血壓相關(guān)性疾病，如庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、重度子癇前期均與腎交感神經(jīng)激活相關(guān)。因此，交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用。

交感神經(jīng)激活是高血壓的重要發(fā)病原因，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)是其中之一。已有研究證實，交感神經(jīng)系統(tǒng)在動脈血壓的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，但交感神經(jīng)如何長時間維持動脈血壓平衡的機制尚未明確。因此，本文就腎交感神經(jīng)的解剖及生理特點、藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)治療高血壓及去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的進展作一綜述。

1腎交感神經(jīng)的解剖及生理特點

17世紀由Thomas Willis首先發(fā)現(xiàn)了腎交感神經(jīng)系統(tǒng)，19世紀歐洲生理學家將這些神經(jīng)命名為“升壓神經(jīng)”。Esler[5]研究證實腎交感神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素。腎交感神經(jīng)分為腎傳入神經(jīng)和腎傳出神經(jīng)，兩種神經(jīng)均位于腎動脈外膜[6]。腎交感神經(jīng)激活后刺激兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增多，是高血壓形成的關(guān)鍵因素。

1.1腎傳入神經(jīng)腎交感神經(jīng)的傳入纖維主要位于腎骨盆區(qū)域，傳遞來自腎內(nèi)機械及化學感受器興奮時的傳入信息，沿同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)(T6~L4)進入脊髓后，向腦干、下丘腦等多個部位投射，對心血管功能起著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。這些纖維通過P物質(zhì)及降鈣素相關(guān)基因肽神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用[8]。腎傳入神經(jīng)激活后會促進神經(jīng)垂體釋放血管緊張素和催產(chǎn)素，通過調(diào)節(jié)體循環(huán)阻力直接促進高血壓形成。尤其當腎臟處于缺血或缺氧狀態(tài)時，腎傳入神經(jīng)激活后會使外周血管收縮，血壓升高；腎傳出神經(jīng)通過激活α1腎上腺素受體(α1-ARs)和α2腎上腺素受體(α2-ARs)調(diào)節(jié)腎傳入神經(jīng)的活性而刺激機體釋放腎素，進一步促進血壓升高[9-10]。

1.2腎傳出神經(jīng)腎交感神經(jīng)的傳出纖維來自胸、腰交感干(T8~L1)的節(jié)后神經(jīng)纖維，與腎動脈伴行，進入腎臟后主要分布在腎小球入球動脈、出球動脈、近端腎小管、遠端腎小管、髓袢升支粗段以及球旁器。腎交感神經(jīng)傳出纖維將刺激信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到腎臟，進而影響腎血流動力學、腎小管對水鈉的重吸收、腎素的釋放等[1]。腎傳出神經(jīng)介導(dǎo)腎素釋放主要可引起：(1)腎傳出神經(jīng)刺激腎小球旁顆粒細胞β1腎上腺素受體(β1-ARs)釋放腎素，從而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活；(2)通過增強腎小管的重吸收作用，減少鈉和水的排泄；(3)通過收縮腎血管，減少腎血流量和腎小球濾過率[10]。腎傳出神經(jīng)的活性呈劑量依賴性，對腎血流量和腎小球濾過率、腎小管鈉和水的重吸收、腎素分泌均存在一定影響，且已被證實參與高血壓的形成、維持和惡化[11]。Roman等[12]研究顯示，刺激腎傳出神經(jīng)后壓力尿鈉排泄曲線右移，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

2藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)治療高血壓

鑒于交感神經(jīng)系統(tǒng)在血壓的形成及維持方面的生理作用，加之大多數(shù)高血壓患者常伴隨交感神經(jīng)的過度激活，使得交感神經(jīng)系統(tǒng)成為高血壓藥物治療及手術(shù)治療的重要靶點。以往抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要包括中樞性交感神經(jīng)抑制劑，如可樂定；交感神經(jīng)節(jié)阻滯劑，如咪噻芬；交感神經(jīng)節(jié)后阻滯劑，如利血平；腎上腺素受體阻滯劑，如哌唑嗪、酒石酸美托洛爾等。腎素系統(tǒng)成為高血壓治療的靶目標起源于1977年第一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑——卡托普利及1988年第一種血管緊張素受體拮抗劑——氯沙坦的發(fā)現(xiàn)[13]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活進而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而降低血壓。目前減少交感神經(jīng)活性的標準治療包括改善生活方式(如減肥、增加體育鍛煉和戒煙)和藥物治療(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素1型受體阻滯劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑和中樞α2受體激動劑)。盡管藥物能成功治療高血壓并減少心血管不良反應(yīng)，但在全世界經(jīng)藥物治療后血壓達標的患者比例仍然很低。全國健康與營養(yǎng)調(diào)查顯示，在隨機對照試驗中，接受3種及以上降壓藥物治療后血壓仍然未達標者仍占三分之一[14]。

3去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓

3.1去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的進展20世紀中期，去腎交感神經(jīng)術(shù)是治療高血壓的重要方法。這種方法雖可明顯降低血壓，但其圍術(shù)期卻伴隨較高的并發(fā)癥發(fā)生率，包括術(shù)后心悸、無汗癥、直立性低血壓、腸道紊亂等，隨著大量有效降壓藥物的研發(fā)，此種方法的應(yīng)用已減少[15]。但是上述方法證實了交感神經(jīng)系統(tǒng)在血壓控制方面的作用，降低交感神經(jīng)活性有利于降低血壓。有臨床研究顯示，在肥胖型高血壓及原發(fā)性高血壓的早期階段，去甲腎上腺素分泌增加，同時也是交感神經(jīng)活性增強的間接表現(xiàn)。Esler[16]研究結(jié)果顯示，雙側(cè)去腎交感神經(jīng)術(shù)可延緩高血壓的發(fā)展或減弱高血壓的嚴重程度，進一步說明腎交感神經(jīng)參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展。不同的實驗?zāi)Ｐ脱芯孔C實，去腎交感神經(jīng)術(shù)可降低多種類型高血壓[17]，均證明交感神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓之間聯(lián)系密切。近年來以交感神經(jīng)系統(tǒng)為治療靶點的新技術(shù)層出不窮，其中最有前景的是經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)[18]。治療頑固性高血壓的新技術(shù)及設(shè)備的發(fā)展并不是基于藥物治療的失敗，而是與藥物治療相比，此種方法不影響全身系統(tǒng)，是對藥物治療的補充[15]。對于經(jīng)生活方式改善及藥物聯(lián)合治療后血壓仍不能達標的頑固性高血壓患者，經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)是一種新選擇。SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2研究的2年隨訪結(jié)果均顯示，經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)具有較好的安全性和長期療效[19]。最近歐洲高血壓學會(European Society of Hypertension，ESH)/歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)動脈高血壓管理指南明確去腎交感神經(jīng)術(shù)作為真正的頑固性高血壓患者的Ⅰ類推薦[20]。去腎交感神經(jīng)術(shù)除了可以降低血壓外，還對糖代謝、心力衰竭、慢性腎衰竭、睡眠呼吸暫停綜合征存在積極影響[4，21]。然而目前尚無足夠的證據(jù)證明去腎交感神經(jīng)術(shù)除治療頑固性高血壓外，還存在其他非降壓效應(yīng)[10]。SYMPLICITY HTN-3研究運用前瞻、隨機、單盲方法評估頑固性高血壓患者經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的有效性和安全性，雖然滿足主要安全終點要求，但未能同時滿足主要療效終點要求。但隨后的全球SYMPLICITY注冊研究結(jié)果顯示，頑固性高血壓患者腎交感神經(jīng)去除化術(shù)后的診室血壓和動態(tài)血壓均明顯降低[22]。

3.2去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓存在的問題到目前為止，去腎交感神經(jīng)術(shù)的研究一直局限于頑固性高血壓，而這些研究結(jié)果不能簡單地外延至其他類型高血壓。目前完成的關(guān)于去腎交感神經(jīng)術(shù)的臨床試驗存在較多局限性，因此去腎交感神經(jīng)術(shù)的有效性和安全性仍需臨床研究進一步證實[23]。

3.2.1頑固性高血壓患者的篩選Krum等[24]在關(guān)于去腎交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的臨床研究中，研究對象的納入標準為接受了包括利尿劑在內(nèi)的3種以上降壓藥治療后收縮壓仍≥160 mm Hg或藥物治療不能耐受同時腎小球濾過率≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者；排除標準為繼發(fā)性高血壓、1型糖尿病、腎血管異常(重度腎動脈狹窄、腎動脈支架植入術(shù)后、雙腎動脈)。20%的高血壓患者存在副腎動脈，副腎動脈同樣受交感神經(jīng)支配[23]；而存在雙腎動脈及副腎動脈或者腎動脈狹窄的患者不適合行去腎交感神經(jīng)術(shù)，因該類患者同時存在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等因素，會導(dǎo)致高血壓維持及持續(xù)惡化[25]。

3.2.2去腎交感神經(jīng)術(shù)完整性驗證方法去腎交感神經(jīng)術(shù)的主要目標是降低腎交感神經(jīng)活性，但目前臨床中缺乏評估去腎交感神經(jīng)術(shù)完整性的統(tǒng)一和可重復(fù)方法。

3.2.3血壓測量許多關(guān)于去交感神經(jīng)術(shù)的臨床試驗采用診室血壓，但這種方法會產(chǎn)生白大衣效應(yīng)，導(dǎo)致假陽性結(jié)果。動態(tài)血壓測量被認為是診斷高血壓和評估心血管風險的金標準[26]，多被建議選用。

3.2.4長期有效性雖然目前報道經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)后隨訪時間長達3年，但不足以確定其長期有效性，且其對腎臟結(jié)構(gòu)的長期影響需要進一步評估。

3.2.5腎神經(jīng)再生腎臟和心臟移植模型表明腎神經(jīng)在損傷后有結(jié)構(gòu)再生的可能性，表明去腎交感神經(jīng)的生理效應(yīng)維持時間有限。但也有研究表明人類腎神經(jīng)的再生并不能達到功能上的恢復(fù)，若腎神經(jīng)可實現(xiàn)功能上的恢復(fù)則會導(dǎo)致血壓再次升高，反復(fù)去腎交感神經(jīng)治療的問題需要進一步探討[27]。

4小結(jié)與展望

全國健康和營養(yǎng)調(diào)查的最新數(shù)據(jù)顯示，僅有12.8%的頑固性高血壓患者經(jīng)藥物治療后達到血壓控制標準[28]。最近有調(diào)查顯示對頑固性高血壓患者行去腎交感神經(jīng)術(shù)后血壓下降，生命質(zhì)量明顯改善[29]。盡管目前去腎交感神經(jīng)術(shù)只適用于具有合適的腎動脈解剖結(jié)構(gòu)且藥物難以控制的頑固性高血壓患者，但去腎交感神經(jīng)術(shù)正在朝著更簡單、更安全的方向發(fā)展。

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(本文編輯：毛亞敏)

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-09)

【中圖分類號】R 544.1

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.001

基金項目：河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃(20150207)