氨酚待因片（Ⅱ）處方工藝研究及溶出度考察

吳曉盈　欒福成　徐增松　劉　麗　于　飛（.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院　上?！?0438；.揚(yáng)州諾瑞藥業(yè)有限公司　揚(yáng)州　55）

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氨酚待因片（Ⅱ）處方工藝研究及溶出度考察

吳曉盈1欒福成2徐增松2劉麗2于飛（21.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院上海200438；2.揚(yáng)州諾瑞藥業(yè)有限公司揚(yáng)州225252）

摘要：目的：篩選優(yōu)化氨酚待因片（Ⅱ）的處方工藝。方法：通過(guò)處方設(shè)計(jì)篩選填充劑、粘合劑和崩解劑，以濕法制粒制備氨酚待因片（Ⅱ），以市售制劑在不同介質(zhì)中的溶出曲線為指標(biāo)，確定處方工藝。結(jié)果：采用優(yōu)化處方工藝制備的氨酚待因片（Ⅱ）的溶出行為與市售制劑基本一致。結(jié)論：處方工藝合理，達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

關(guān)鍵詞：氨酚待因片（Ⅱ）對(duì)乙酰氨基酚磷酸可待因處方工藝溶出度

氨酚待因片（II）為中等強(qiáng)度鎮(zhèn)痛藥，適用于各種手術(shù)后疼痛、骨折、中度癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛、牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、全身痛、軟組織損傷及痛經(jīng)等，在癌癥治療中可作為“三階梯止痛療法”的第二階梯的復(fù)方麻醉鎮(zhèn)痛藥。本品鎮(zhèn)痛效果較好，副作用較輕，在臨床劑量下使用，不會(huì)產(chǎn)生明顯的身體依賴性和精神依賴性，成癮性相對(duì)較小，是一種安全、有效，質(zhì)量可控的治療性藥物[1]。

氨酚待因片（Ⅱ）為復(fù)方制劑，每片含對(duì)乙酰氨基酚300mg、磷酸可待因15mg；其中磷酸可待因?yàn)槁樽硭幤?，為?guó)家基本藥物、醫(yī)保目錄乙類藥品，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》2010年版二部。國(guó)外生產(chǎn)的對(duì)乙酰氨基酚與磷酸可待因復(fù)方制劑的產(chǎn)品較多，規(guī)格較多，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家主要有國(guó)藥集團(tuán)工業(yè)股份有限公司、汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠等企業(yè)。本文擬制備氨酚待因片（II）的處方工藝，并將自制制劑與市售制劑進(jìn)行對(duì)比。

1　儀器與材料

1.1儀器：快速攪拌制粒機(jī)（常州市孟河制藥化工機(jī)械廠，GSL-100）；搖擺顆粒機(jī)（無(wú)錫市榮偉制藥機(jī)械廠，YKL60）；三維混合機(jī)（江陰市鑫?？萍加邢薰荆琒BH-20）；旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海江南制藥機(jī)械有限公司，ZPY33E）；高效液相色譜儀（SHIMADZU， LC-20AD）；崩解時(shí)限測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠，LB-2B）；數(shù)字式酸度計(jì)（姜堰市新康醫(yī)療器械廠，PHs-29c）；硬度測(cè)試儀（上海黃海藥檢儀器有限公司，YPJ-200A）。

1.2材料：對(duì)乙酰氨基酚（天津博發(fā)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：Y120394）；磷酸可待因（青海制藥廠有限公司，批號(hào)：20120202）；淀粉（山東聊城華陽(yáng)醫(yī)藥輔料有限公司）；預(yù)膠化淀粉（湖州展望藥業(yè)有限公司）；聚維酮（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；羥丙基甲基纖維素（E50LV，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司）；硬脂酸鎂（浙江中維藥業(yè)有限公司）；滑石粉（廣西龍勝華美滑研發(fā)有限公司）。

2　方法與結(jié)果

2.1處方篩選及優(yōu)化：本品規(guī)格為含對(duì)乙酰氨基酚300mg、磷酸可待因15mg，市售對(duì)照制劑平均片重353mg，圓形平片，直徑10mm，厚度5mm，參照市售參比制劑片重設(shè)計(jì)為353mg，其中主藥為315mg、輔料為38mg。

參照國(guó)外相關(guān)制劑的處方組成資料，同時(shí)保證功效齊備，處方簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)的原則，擬定處方進(jìn)行篩選，見(jiàn)表1。對(duì)顆粒成形、顆粒流動(dòng)性、可壓性；片劑外觀、硬度、崩解時(shí)限、溶出度等項(xiàng)目進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1　處方設(shè)計(jì)

表2　處方篩選考察項(xiàng)目

表3　處方5溶出度考察

結(jié)果表明：處方1顆粒松散，流動(dòng)性差，不宜壓制成片；處方2顆粒流動(dòng)性差，崩解時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；處方3雖能壓制成片，但片劑崩解快于對(duì)照樣品；處方4、5各項(xiàng)考察結(jié)果均較理想，處方5的溶出度結(jié)果與市售制劑相比，相似因子（f2=72/60），略好于處方4（見(jiàn)表3及圖1）[2]，故選擇處方5進(jìn)一步進(jìn)行研究。

2.2制備工藝：提前將處方量的羥丙基甲基纖維素加水溶脹，待溶脹完全后加入處方量的聚維酮溶解制成粘合劑溶液，將稱量好的對(duì)乙酰氨基酚、磷酸可待因、淀粉和預(yù)膠化淀粉充分混勻后，加入適量的粘合劑制成軟材，16目篩制粒，于60℃干燥，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和滑石粉混勻。測(cè)定中間體顆粒的含量，壓制成片。

2.3溶出度考察

2.3.1按照優(yōu)化的處方工藝制備連續(xù)3批中試規(guī)模樣品，參照《中國(guó)藥典》2010年版二部“氨酚待因片（Ⅱ）”項(xiàng)下的溶出度檢查的方法[3]進(jìn)行考察，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3.2取1批次中試樣品，分別以水、HCl溶液（pH1.0）、pH4.5磷酸鹽緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液為溶出介質(zhì)[4]，考察自制制劑與市售制劑的溶出行為，將自制制劑與市售制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)圖3。

結(jié)果顯示，研制的氨酚待因片（Ⅱ）處方經(jīng)連續(xù)3批次中試試驗(yàn)，樣品溶出均符合要求，溶出行為一致。在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為與市售制劑基本一致，質(zhì)量與市售制劑相當(dāng)，因此研制的處方合理，工藝可行，達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

3　討論

本品主藥對(duì)乙酰氨基酚處方標(biāo)示含量為300mg，占片重的85%，而對(duì)乙酰氨基酚原料多為大型結(jié)晶單斜晶系，用前粉碎，如不加輔料粘合性較差，極易裂片，不易成形，且對(duì)乙酰氨基酚在熱水中易溶，冷水中略溶，屬于高溶解性低滲透性藥物（BCSⅢ），因此改善本品的崩解和溶出行為有利于獲得高品質(zhì)的產(chǎn)品。處方篩選中選用了淀粉和預(yù)膠化淀粉作為填充劑/稀釋劑，其中預(yù)膠化淀粉為淀粉的水解產(chǎn)物，既保持了淀粉的形狀，又改

善了其可壓性、流動(dòng)性，不改變其崩解性，制成的片劑硬度、崩解性較好，釋藥速度快，有利于提高生物利用度。試驗(yàn)證明其崩解作用已取代崩解劑[5]，從而使處方更為簡(jiǎn)潔。

采用聚維酮與羥丙基甲基纖維素的混合溶液為粘合劑顯著提高了本品的溶出度。聚維酮（PVP）的水溶液作粘合劑制成的顆粒由于滲透到顆粒的內(nèi)部，不僅表面具有親水性，壓片后水分易濕潤(rùn)而滲入片劑的內(nèi)部，崩解快，有利于藥物的溶出；而羥丙基甲基纖維素（HPMC）作為粘合劑可降低藥物的接觸角，使藥物易于潤(rùn)濕，故能有效地改變片劑的二次崩解，從而顯著提高藥物的溶出度[6]。

參考文獻(xiàn)

[1]林乃洛.新的鎮(zhèn)痛藥安度芬（氨酚待因2號(hào)片）[J].廣東醫(yī)學(xué)，1995，16（11）：770-772.

[2]謝沐風(fēng).溶出度相似性的評(píng)價(jià)方法[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（4）：308-311.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：838.

[4]張啟明，謝沐風(fēng)，寧保明，等.采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（12）：946-955.

[5]崔躍，焦曉升，張川，等.預(yù)膠化淀粉在固體制劑中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（15）：39-40.

[6]莊越，曹寶成，蕭瑞祥.實(shí)用藥物制劑技術(shù)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：73.

·臨床研究·

·綜述·

Formulation technology and Dissolution of Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）

Wu Xiaoying1Luan Fucheng2Xu Zengsong2Liu Li2Yu Fei2（1.School of Life Sciences Fudan University；2.Yangzhou Nuorui Pharmaceutical Co.,Ltd.）

Abstract：Objective:To optimize the formulation and technology of Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）.Methods: Screening fillers,adhesives and disintegrants,and wet granulation technology were finalized by comparing the tablets performance to the dissolution curves of the tablets in themarket in differentmediums as evaluation index.Results:Dissolution of the tablets prepared by the optimal formulation and technology is similar to the performance of the tablets in the market.Conclusions:The Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）prepared by optimized formulation technology are reasonable,and achieve the design requirements.

Keywords:Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）Paracetanmol Codeine Phosphate Formulation technology Dissolution

中圖分類號(hào)：R943

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1672-8351（2016）01-0088-03