乳酸脫氫酶與前列腺癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析*

田躍軍 劉星辰 胥蕓蕓 孟瑞霞胡微薇 盧建中 洪梅 王羽含 王志平**

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730000）；2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤科

乳酸脫氫酶與前列腺癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析*

田躍軍1△劉星辰1△胥蕓蕓2孟瑞霞1胡微薇1盧建中1洪梅1王羽含1王志平1**

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730000）；2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤科

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)乳酸脫氫酶（LDH）對(duì)前列腺癌患者預(yù)后作用的價(jià)值。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang Data），搜集國(guó)內(nèi)外2016年3月1日前發(fā)表的關(guān)于乳酸脫氫酶對(duì)前列腺癌患者預(yù)后影響的文獻(xiàn)；由2位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)、提取資料、評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量后，運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（Meta分析），合并值為風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（95% CI）。結(jié)果共入選17篇文獻(xiàn)，累計(jì)前列腺癌患者4390例。當(dāng)納入研究采用單因素分析時(shí)，Meta分析結(jié)果顯示高水平乳酸脫氫酶的前列腺癌患者的總生存率（OS）短于低水平患者［HR = 2.93, 95% CI （2.41，3.56），P＜0.00001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示亞洲人群［HR = 3.33, 95% CI（2.16，5.16），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.86, 95% CI（2.29，3.57），P＜0.00001］高水平乳酸脫氫酶患者OS均短于低水平乳酸脫氫酶患者。當(dāng)納入研究采用多因素分析時(shí)，Meta分析結(jié)果顯示高水平乳酸脫氫酶的前列腺癌患者的OS 短于低水平患者 ［HR = 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］，亞組分析結(jié)果顯示亞洲人群［HR = 2.50, 95% CI（1.85，3.38），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.37, 95% CI （2.12，2.65），P＜0.00001］高水平乳酸脫氫酶患者OS均短于低水平乳酸脫氫酶患者。結(jié)論LDH是前列腺癌的不良預(yù)后因素，檢測(cè)LDH有助于進(jìn)行合理的預(yù)后評(píng)估，并制定個(gè)體化治療方案。

前列腺腫瘤；乳酸脫氫酶；預(yù)后；Meta分析

前列腺癌（prostate cancer, PCa）在全球男性惡性腫瘤中發(fā)病率居于第2位，每年全球新發(fā)病例數(shù)近110萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)30萬(wàn)［1］。在我國(guó)，近幾年P(guān)Ca的發(fā)病率呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)，嚴(yán)重影響著老年男性的健康和生存質(zhì)量［2,3］。前列腺特異性抗原（prostate-specif i c antigen, PSA）作為公認(rèn)的前列腺癌腫瘤標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床，但其只對(duì)前列腺組織存在較高特異性，而對(duì)前列腺癌缺乏特異性，尤其當(dāng)總PSA（total PSA, tPSA）在（4～10 ng/mL）時(shí)，其診斷價(jià)值顯著降低，因而尋找一些新的生物指標(biāo)對(duì)于前列腺癌的診斷和治療意義重大［4］。

乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）作為糖酵解途徑的關(guān)鍵酶，LDH酶促反應(yīng)產(chǎn)生氧化狀態(tài)的輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide trihydrate, NAD）維持癌細(xì)胞的氧化還原平衡，使癌細(xì)胞的有氧糖酵解得以持續(xù)［5］。它是一類(lèi)NAD+依賴的四聚體同工酶家族，主要催化丙酮酸和乳酸之間的相互轉(zhuǎn)換，同時(shí)伴隨NAD+再生，從而維持糖酵解ATP的持續(xù)生成［6,7］。已有研究證實(shí)，LDH的表達(dá)在腫瘤的代謝、增殖、維持與侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著積極作用，并與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，其在前列腺癌中的過(guò)表達(dá)影響著前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，其可能成為前列腺癌臨床治療的一個(gè)生物指標(biāo)［8-10］。目前已有較多研究報(bào)道乳酸脫氫酶與前列腺癌關(guān)系的研究，但其樣本量偏小，而且結(jié)論不盡相同。為此，我們通過(guò)Meta分析（meta-analysis）的方法對(duì)已有的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，以期進(jìn)一步明確乳酸脫氫酶在前列腺癌中的作用。

資料與方法

一、檢索策略

檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang Data），并追溯所有初步納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。搜索年限從建庫(kù)到2016年3月1日。英文檢索式為（prostate OR prostate cancer）AND（prognosis OR prognose OR prognostic OR multivariate analysis）AND（LDH OR l-lactate dehydrogenase OR l-lactate OR dehydrogenase OR lactate OR dehydrogenase OR lactate dehydrogenase）。中文檢索式為（前列腺癌 or 前列腺腫瘤）and（預(yù)后 or 多因素分析）and（脫氫酶 or 乳酸脫氫酶）。

二、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1．納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型為隊(duì)列研究且必須以全文形式發(fā)表。（2）提供詳細(xì)信息來(lái)提取危險(xiǎn)度比值（HR）和95%CI區(qū)間的文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。（3）納入文獻(xiàn)必須是關(guān)于LDH與前列腺癌患者預(yù)后關(guān)系。

2．排除的標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報(bào)告、綜述、會(huì)議記錄、講座、述評(píng)等；（2）未提供病例及對(duì)照來(lái)源，病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；（3）動(dòng)物或者細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；（4）重復(fù)報(bào)告、質(zhì)量較差等無(wú)法利用的文獻(xiàn)，且對(duì)重復(fù)發(fā)表或資料雷同的研究?jī)H納入方法學(xué)質(zhì)量較好者。

三、數(shù)據(jù)提取

由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第3位研究者協(xié)助裁定或討論解決。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、招募年限、研究地區(qū)、樣本量大小等；（2）研究對(duì)象的基本特征，包括患者年齡、隨訪時(shí)間等；（3）研究的結(jié)局指標(biāo)為生存資料，包括總生存期（OS），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），血清中高濃度LDH的前列腺癌患者為陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)組，血清中低濃度LDH的前列腺癌患者為陰性對(duì)照組。納入研究采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分為9分，得分≥6分被認(rèn)為質(zhì)量較好，可納入研究。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析，各研究的異質(zhì)性由Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)價(jià)。當(dāng)P＜0.05且I2＞50%時(shí)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α = 0.05。Stata 14.0軟件通過(guò)Egger's test和Begg's test方法檢測(cè)發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索的結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)98篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入17篇文獻(xiàn)［11-27］，其中中文文獻(xiàn)1篇［22］，英文文獻(xiàn)16篇［11-21,23-27］。累計(jì)樣本量為4390例，10項(xiàng)來(lái)自于歐美人群，其余7項(xiàng)來(lái)自于亞洲人群。16項(xiàng)納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，除1項(xiàng)研究質(zhì)量評(píng)分為6分之外，其余研究質(zhì)量評(píng)價(jià)均≥6分（篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)基本資料見(jiàn)表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入Meta分析的文獻(xiàn)基本特征

二、Meta分析結(jié)果

1．總生存期：當(dāng)提取數(shù)據(jù)來(lái)源于單因素校正分析研究時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性（I2＞50%, P＜0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：較高表達(dá)乳酸脫氫酶的PCa患者的總生存期顯著短于乳酸脫氫酶低表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR = 2.93, 95% CI（2.41，3.56），P＜0.00001］（圖2和表2）。當(dāng)提取數(shù)據(jù)來(lái)源于多因素校正分析研究時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)各研究間不存在異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：高表達(dá)乳酸脫氫酶的PCa患者的總生存期明顯短于低表達(dá)乳酸脫氫酶患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR= 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］（圖3和表2）。

2．無(wú)進(jìn)展生存期：在無(wú)進(jìn)展生存期中乳酸脫氫酶的高表達(dá)與低表達(dá)存在明顯的差異［HR = 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］（表2）。

圖2 納入研究為單因素分析LDH高表達(dá)與低表達(dá)的前列腺癌患者總生存期的比較

圖3 納入研究為多因素分析LDH高表達(dá)與低表達(dá)的前列腺癌患者總生存期的比較

3．亞組分析：當(dāng)提取數(shù)據(jù)來(lái)源于單因素校正分析研究時(shí)，根據(jù)種群不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群［HR = 3.33, 95% CI（2.16，5.16），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.86, 95% CI（2.29，3.57），P＜0.00001］乳酸脫氫酶表達(dá)較高的患者總生存期均短于乳酸脫氫酶表達(dá)較低的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2和表2）。當(dāng)提取數(shù)據(jù)來(lái)源于多因素校正分析研究時(shí)，根據(jù)種群不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群［HR = 2.50, 95% CI（1.85，3.38），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.35，95% CI（2.08，2.65），P＜0.00001］乳酸脫氫酶表達(dá)較高的患者總生存期均短于乳酸脫氫酶表達(dá)較低的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3和表2）。

表2 LDH在前列腺癌中預(yù)后作用的亞組分析

三、發(fā)表偏倚評(píng)估

當(dāng)納入研究為多變量分析研究時(shí)，采用Egger's檢驗(yàn)和Begg's檢驗(yàn)方法分別評(píng)價(jià)乳酸脫氫酶與前列腺癌總生存期關(guān)系的發(fā)表偏倚。Begger漏斗圖圖形對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚（P = 0.913＞0.05）（圖4）。Egger線性回歸模型也證實(shí)納入研究無(wú)顯著發(fā)表偏倚（P = 0.971＞0.05）（圖5）。說(shuō)明我們的結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

圖4 納入研究為多因素分析LDH表達(dá)水平與前列腺癌患者總生存期關(guān)聯(lián)性的 Begger漏斗圖

圖5 納入研究為多因素分析LDH表達(dá)水平與前列腺癌患者總生存期關(guān)聯(lián)性的Egger漏斗圖

討 論

異常活躍的糖酵解代謝是腫瘤細(xì)胞顯著的生物學(xué)特征，惡性腫瘤細(xì)胞的生存則通過(guò)Warburg效應(yīng)產(chǎn)生自身增殖所需的生物能量基礎(chǔ)。LDH位于糖酵解過(guò)程的最后一步，催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸這一可逆過(guò)程，在癌細(xì)胞的有氧糖酵解代謝途徑中發(fā)揮著不可替代的作用［5］。研究顯示無(wú)氧細(xì)胞產(chǎn)生乳酸后被有氧細(xì)胞所利用，作為能量供應(yīng)的主要來(lái)源。乳酸的大量產(chǎn)生導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境局部酸性增高，這對(duì)正常細(xì)胞是有害的，而對(duì)腫瘤細(xì)胞則是有益的。從代謝組學(xué)角度分析，腫瘤細(xì)胞最主要的特點(diǎn)就是糖酵解增強(qiáng)，進(jìn)而使乳酸含量增加，而氧化磷酸化水平減弱。在糖酵解過(guò)程中發(fā)揮重要作用的是LDH-5，LDH-5含有A亞基，在LDH同工酶中催化能力最強(qiáng)，主要參與細(xì)胞質(zhì)的糖代謝。也有文獻(xiàn)報(bào)道LDH乙?；軌蚪档推浯呋钚?，繼而被溶酶體水解，研究報(bào)道在腫瘤中發(fā)生乙?；腖DH含量會(huì)降低，這也為我們?cè)谀[瘤治療中提供了一個(gè)新的思路［28］。

我們的Meta分析通過(guò)從納入研究為單因素和多因素分析兩方面進(jìn)行評(píng)估，LDH的過(guò)表達(dá)預(yù)示著前列腺癌患者有一個(gè)更加低的總生存期，在種族和人群中沒(méi)有差異性，敏感性分析也顯示我們研究的穩(wěn)定性和可靠性。其中一個(gè)研究也證明了乳酸脫氫酶的過(guò)表達(dá)伴隨了前列腺癌患者更低的無(wú)進(jìn)展生存期。這也預(yù)示LDH在前列腺癌中可能會(huì)是一種新的生物標(biāo)記。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，納入文獻(xiàn)過(guò)少可能影響本Meta分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，故仍需大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。其次，作為回顧性研究，Meta分析可能存在選擇性偏移，從而影響本研究結(jié)果的可信度。再次，由于無(wú)法獲取納入研究的原始數(shù)據(jù)，因而限制了LDH檢測(cè)對(duì)PCa患者預(yù)后價(jià)值的深入探討。盡管納入研究均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在未發(fā)現(xiàn)的潛在因素影響分析結(jié)果。因此，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)探討LDH對(duì)PCa患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，我們的Meta分析顯示在前列腺癌中高表達(dá)的LDH與低表達(dá)相比在總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。它是一個(gè)關(guān)于前列腺癌預(yù)后的生物標(biāo)記，在腫瘤的代謝中發(fā)揮著重要的作用。降解LDH表達(dá)，有效抑制腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解過(guò)程有望成為前列腺癌乃至多種腫瘤的新的治療方案。

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（2016-04-05收稿）

Prognostic value of lactate dehydrogenase in prostate cancer patients: a Meta-analysis＊

Tian Yuejun1△, Liu Xingchen1△, Xu Yunyun2, Meng Ruixia1, Hu Weiwei1, Lu Jianzhong1, Hong Mei1, Wang Yuhan1, Wang Zhiping1**
1. Institute of Urology, Lanzhou University Second Hospital, Key Laboratory of Gansu Province for Urological Diseases, Clinical Center of Gansu Province for Nephro-urology, Lanzhou 730030, China；2. Department of Oncology, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China

Wang zhiping, E-mail:erywzp@lzu.edu.cn

Objective To systematically review the correlation between lactate dehydrogenase （LDH） and prognosis of prostate cancer （PCa）.MethodsUsing databases including PubMed, EMbase, Chinese CNKI, and WanFang, we collected the published literatures related to the correlation between LDH level and prognotic features of prostate cancer from inception to March 1 st, 2016. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the risk of bias of included studies. Then we used RevMan 5.3 software to perform meta-analysis.ResultsA total of 17 retrospective cohort studies involving 4390 cases of prostate cancer were included. In the univariate analysis, of the 11 studies investigating the association between LDH level and overall survival （OS）, 3 involved Asian patients and 8 involved European-American patients. The overall HR and 95 % CI for PCa patients was 2.93 （95 % CI 2.41～3.56, P ＜ 0.00001）. Subgroup analyses showed that the risk was signi fi cant in both Asian and European-American patients （Asian: HR = 3.33,95 % CI 2.16～5.16, P ＜ 0.00001；European-America: HR = 2.86, 95 % CI = 2.29～3.57, P ＜ 0.00001）. In the multivariate analysis, of the 14 studies investigating the association between LDH level and OS, 7 involved Asian patients and 7 involved European-American patients. The overall HR and 95 % CI for PCa patients was 2.37 （95 % CI 2.12～2.65, P ＜ 0.00001）. A subgroup analysis by ethnicity suggested that elevated lactate dehydrogenase level patients showed worse prognosis than low lactate dehydrogenase level patients among both Asian and European-American populations （Asian: HR = 2.50, 95% CI = 1.85～3.38, P ＜ 0.00001；European-America: HR=2.35, 95% CI = 2.08～2.65, P ＜ 0.00001）.ConclusionusionOur metaanalysis results suggest that lactate dehydrogenase may be a prognostic predictor in prostate cancer, which is helpful for rational prognosis prediction and personalized medicine design.

prostatic neoplasms；lacate dehydrogenases；prognosis；meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.004

R737.25

△為共同第一作者

資助： 國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81302240）；國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81372733/H1619）；十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2012BAI10B01）

**通訊作者，E-mail:erywzp@lzu.edu.cn