前泌通片對大鼠慢性非細菌性前列腺炎的治療作用機制研究*

李廣森 常德貴, 張培海 蔡劍 董潤標(biāo)畢明帥 俞旭君 陳帝昂 黃曉鵬 尤耀東**

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院男科（四川成都 610072）；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院男科；3. 四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院；4. 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬順德婦兒醫(yī)院；5.成都中醫(yī)藥大學(xué)

前泌通片對大鼠慢性非細菌性前列腺炎的治療作用機制研究*

李廣森1常德貴1,2張培海3蔡劍1董潤標(biāo)4畢明帥1俞旭君2陳帝昂1黃曉鵬5尤耀東5**

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院男科（四川成都 610072）；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院男科；3. 四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院；4. 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬順德婦兒醫(yī)院；5.成都中醫(yī)藥大學(xué)

目的探究前泌通片對大鼠慢性非細菌性前列腺炎（chronic nonbacterial prostatitis, CNP）的治療作用機制。方法60只SD大鼠隨機分為空白組、模型組、陽性對照組、前泌通片低中高劑量組，每組10只。除空白組，余各組建立慢性前列腺炎模型。建模成功后，各組灌胃相應(yīng)藥物或生理鹽水。免疫組織化學(xué)法檢測前列腺組織NGF和TNF-α蛋白的表達以及PCR檢測p38基因的表達。結(jié)果與模型組相比，前泌通片高、中劑量組NGF顯著降低（P＜0.01），前泌通片高劑量組TNF-α顯著降低（P＜0.01），前泌通片中劑量組有顯著降低（P＜0.05），前泌通片高、中、低劑量組p38基因的表達有顯著減?。≒＜0.05）。結(jié)論前泌通片對慢性非細菌性前列腺炎的治療作用可能與下調(diào)NGF和TNF-α蛋白以及p38基因有關(guān)。

前泌通片；前列腺炎；神經(jīng)生長因子；腫瘤壞死因子α

慢性前列腺炎（ChronicProstatitis，CP）是男性常見和多發(fā)的疾病，約占泌尿門診量的25%～30%［1］。其中慢性非細菌性前列腺炎（Chronic nonbacterial prostatitis，CNP）約占前列腺炎綜合征的90%～95%，其病因和發(fā)病機制尚不明確［2］，屬于祖國醫(yī)學(xué)“精濁”、“勞淋”范疇，臨床上以肝郁、氣滯、血瘀、濕熱等為主要病機［3］。前泌通片是經(jīng)我科室多年臨床經(jīng)驗總結(jié)，原名增瀑顆粒，由天臺烏藥散加減化裁而來，藥物組成有天臺烏藥、延胡索、川楝子、木香、青皮、檳榔、澤蘭、黃柏、川牛膝等，具有疏肝行氣、活血止痛、清熱利濕的作用，前期相關(guān)研究表明，前泌通片能有效改善慢性前列腺炎患者臨床癥狀，對疼痛癥狀的改善尤為突出，能降低前列腺炎性細胞因子的分泌，改善前列腺功能［4］，同時還能通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞平衡改善前列腺組織炎癥［5］，由此可見，前泌通片對慢性前列腺炎具有良好療效，其作用機制值得進一步深入研究。本研究通過建立慢性非細菌性前列腺炎大鼠模型，采用S-P免疫組化法檢測前列腺組織中NGF和TNF-α蛋白表達以及PCR檢測p38基因表達，以期探討前泌通片對慢性非細菌性前列腺炎的治療作用機制，為該制劑從臨床向新藥轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

資料與方法

一、資料

（一）實驗藥物

前列通瘀膠囊生產(chǎn)單位：珠海星光制藥有限公司，國藥準字219990060。前泌通片生產(chǎn)單位：成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，川藥制字：Z20070658。

（二）實驗動物

10周齡健康雄性、清潔級SD大鼠60只，體質(zhì)量200～250g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心（川實動管127號）提供，常規(guī)馴養(yǎng)1周后使用。

（三）儀器及試劑

RT-PCR擴增儀（PIKORed96，美國ThermoFisher儀器有限公司）、日本OLYMPUS生物顯微鏡、-80℃低溫冰箱、低溫離心機、恒溫水浴鍋、MicromHM 340E 石蠟切片機等。鼠抗人NGF（BA0766）、TNF-α（BA0798）單克隆抗體，均購自北京博奧森公司。p38和β-actin引物由北京博奧森公司合成。

二、方法

（一）實驗分組

將60只雄性SD大鼠，正常喂養(yǎng)1周，隨機分為6組：空白對照組（空白組）、CNP模型組（模型組）、CNP+前列通瘀膠囊組（陽性對照組）、CNP+前泌通片低劑量治療組（低劑量組）、CNP+前泌通片中劑量治療組（中劑量組）、CNP+前泌通片高劑量治療組（高劑量組），每組l0只。

（二）實驗造模

依據(jù)魏武然［6］建立的慢性非細菌性前列腺炎大鼠動物模型造模。具體方法是：模型組、對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組大鼠均用25%烏拉坦按1g/Kg量，經(jīng)腹腔注射麻醉，無菌條件下做去勢手術(shù)，術(shù)后放回鼠籠，密切觀察。于術(shù)后第2日皮下注射苯甲酸雌二醇0.25mg/kg，每日一次，連續(xù)30d?？瞻捉M不做任何處理，正常喂養(yǎng)。

（三）給藥方法

在最后一次皮下注射苯甲酸雌二醇后第二天，低劑量組、中劑量組、高劑量組分別每天給予1.9g/kg、3.8g/kg、7.6g/kg （分別相當(dāng)于推薦臨床試驗70kg成人日用劑量的5倍、l0倍、20倍）前泌通片灌胃；陽性對照組每天給予前列通瘀膠囊3.9g/kg（相當(dāng)于臨床試驗70kg成人日用劑量的20倍）灌胃；空白組給予灌服0.9%的生理鹽水。采用等容積不等濃度藥液法給藥0.1ml/10g體質(zhì)量，連續(xù)用藥4周。

（四）動物模型制備及標(biāo)本采集

末次給藥后24h，股動脈放血處死大鼠，剖取大鼠前列腺左葉迅速放置于10%福爾馬林液固定，24h后作冠狀面取材，石蠟包埋，以備切片用。另取部分組織與-80℃保存待測。

（五）檢測指標(biāo)及方法

1．前列腺組織NGF和TNF-α蛋白表達：采用S-P免疫組織化學(xué)法對前列腺組織NGF和TNF-α蛋白表達進行檢查。

2．p38基因表達檢測：Trizol法提取骨髓細胞總RNA。按試劑盒說明進行反轉(zhuǎn)錄和RT- PCR擴增。PCR反應(yīng)體系為20 μL，擴增條件：94℃預(yù)變性3min；94℃變性30s，55℃退火30s，72℃復(fù)性30s，共36個循環(huán)，最后72℃延伸7min。RT-PCR數(shù)據(jù)收集由Piko Real2.0軟件完成，通過軟件計算所有樣品的Ct值，以β-actin作為內(nèi)參照基因進行校準，采用2-△△Ct方法對p38基因表達進行相對定量：2-△△Ct表示通過參照基因校準的p38基因的相對表達水平。p38和β-actin引物信息見表1。

三、統(tǒng)計方法

表1 引物序列和長度

結(jié) 果

一、一般狀態(tài)觀察

從大鼠灌胃的第一天開始，各組大鼠在造模過程中都不同程度的出現(xiàn)了攝食減少，精神萎靡等癥狀，3～5d后癥狀逐漸消失，一直到實驗結(jié)束存活大鼠39只，其中空白組9只，模型組6只，陽性對照組6只，低劑量組6只，中劑量組6只，高劑量組6只；死亡21只，死亡原因可能是造模失敗、造模手術(shù)術(shù)后感染、操作失誤、灌胃方法操作不當(dāng)及大鼠之間相互斗咬致死等。

二、前泌通片對大鼠前列腺組織NGF蛋白表達的影響

各實驗組大鼠前列腺組織NGF免疫組織化學(xué)檢測平均分光密度（MD）結(jié)果見表2。

由表2可知，與空白組比較，模型組大鼠前列腺組織NGF平均分光密度（MD）極顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，前泌通片高劑量組、前泌通片中劑量組大鼠前列腺組織NGF平均分光密度（MD）極顯著降低（P＜0.01），前泌通片低劑量組大鼠前列腺組織NGF平均分光密度（MD）無明顯變化（P＞0.05）。

三、大鼠前列腺組織TNF-α免疫組化檢測結(jié)果

各實驗組大鼠前列腺組織TNF-α免疫組織化學(xué)檢測平均分光密度（MD）結(jié)果見表2。

由表2可知，與空白組比較，模型組大鼠前列腺組織TNF-α平均分光密度（MD）極顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，前泌通片高劑量組大鼠前列腺組織TNF-α平均分光密度（MD）極顯著降低（P＜0.01），前泌通片中劑量組有顯著降低（P＜0.05），前泌通片低劑量組有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

四、前列腺組織細胞p38基因的表達

（一）RT-PCR溶解曲線分析

各實驗組p38熔解曲線中有單一的主峰，P38 Tm值均為86.12℃，相同擴增條件下重復(fù)多次，得到的p38熔解溫度上下浮動不超過1℃，融解曲線單一峰無非特異性熒光，說明產(chǎn)物特異性強，無引物二聚體，定量準確，見圖1。

（二）p38 基因的2-△△CT值

各實驗組大鼠前列腺組織p38 基因的2-△△CT值結(jié)果見表2。

由表2可知，與空白組比較，模型組大鼠前列腺組織p38基因的表達有顯著增大（P＜0.05）。與模型組比較，前泌通片高、中、低劑量組大鼠前列腺組織p38基因的表達有顯著減?。≒＜0.05）。

表2 各組大鼠NGF和TNF-α蛋白的MD值和p38基因的表達比較（±s）

表2 各組大鼠NGF和TNF-α蛋白的MD值和p38基因的表達比較（±s）

與模型組比較，*為P＜0.01，**為P＜0.05

NGF（MD）TNF-α（MD）p38基因（2-△△CT）空白組（n=9）0.0288±0.01020.0258±0.00680.1668±0.0452模型組（n=6）0.0735±0.01060.0885±0.01442.0260±0.5345陽性對照組（n=6）0.0350±0.00510.0216±0.00450.7629±0.1606前泌通片高劑量組（n=6）0.0385±0.00640.0383±0.01350.5033±0.1215中劑量組（n=6）0.0398±0.00900.0444±0.01100.6935±0.1357低劑量組（n=6）0.0775±0.01440.0753±0.02080.7165±0.2379

圖1 p38 RT-PCR溶解曲線

討 論

慢性非細菌性前列腺炎占前列腺炎所有類型中的95%［7］。CNP的主要臨床表現(xiàn)有：尿道刺激癥狀和膀胱會陰區(qū)疼痛。病因涉及病原體的入侵、尿液返流、前列腺液未能充分引流、神經(jīng)性炎癥等一個因素或者多個因素，它們單獨或共同作用于前列腺組織導(dǎo)致前列腺周圍敏感化和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，最終導(dǎo)致大腦皮質(zhì)中樞對盆腔神經(jīng)調(diào)節(jié)失控并出現(xiàn)慢性神經(jīng)病理性疼痛。其臨床治愈率低，復(fù)發(fā)率高，影響患者的身心健康，降低患者的生活質(zhì)量［8］。

目前醫(yī)學(xué)水平還不能完全闡明CNP的發(fā)病機制，可能與尿液反流、會陰部長期鈍性刺激、性生活不潔和過度攝入酒精等有關(guān)。其發(fā)病機制可能為：膀胱頸及其三角區(qū)的α受體被激動，平滑肌收縮，尿道阻力增加，造成排尿困難［9］。 尿液反流可引起或加重前列腺的炎癥，炎癥促進周圍組織釋放前列腺素和致痛物質(zhì)緩激肽，且前列腺素本身也是一種致痛物質(zhì)，對緩激肽的致痛有協(xié)同作用。有研究報道［10］，慢性前列腺炎與患者免疫功能下降及前列腺慢性充血密切相關(guān)，由于炎癥細胞浸潤，腺體周圍肌肉出現(xiàn)保護性痙攣，進而刺激神經(jīng)，導(dǎo)致局部疼痛，前列腺的腺小管水腫或狹窄，前列腺液引流不暢，相應(yīng)的腺泡被擴大，前列腺內(nèi)壓力增加，刺激低級神經(jīng)中樞產(chǎn)生反射性疼痛；病變后期，前列腺腺體周圍結(jié)締組織增生或肌肉痙攣，均可壓迫相應(yīng)的神經(jīng)，產(chǎn)生不適及疼痛。

對CNP機制的研究，既往的動物和臨床觀察實驗已經(jīng)從細胞功能水平上升到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)應(yīng)答機制水平。機體免疫異常是慢性非細菌性前列腺炎發(fā)病機制之一，其前列腺內(nèi)的炎癥反應(yīng)可能是針對泌尿生殖道自身特定抗原的免疫反應(yīng)引起的，即自身免疫過程［11］。其中神經(jīng)生長因子NGF和促炎性細胞因子TNF-α的高表達，慢性非細菌性前列腺炎的發(fā)病中屬于機體免疫應(yīng)答異常。許多研究已證明Ⅲ型前列腺炎患者體內(nèi) TNF-α、IL-6 等促炎性細胞因子的過高表達，證實了 TNF-α 參與了前列腺炎癥的形成。促炎性細胞因子通過各自的機制對前列腺組織造成損傷［12］。TNF-α可引起血管內(nèi)皮細胞與白細胞黏附，有助于炎癥局部聚集白細胞及活化炎性細胞殺傷微生物，并激活中性粒細胞和單核巨噬細胞，刺激它們合成 IL-1、IL-6、IL-8 等細胞因子，促進炎癥反應(yīng)［13］。而NGF在正常生理情況下屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，在炎癥性反應(yīng)中NGF濃度升高可引起疼痛加劇。在一些基礎(chǔ)實驗和對一些慢性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)促炎性細胞因子（IL-1β、TNF-α等）與NGF存在密切關(guān)聯(lián)，促炎性細胞因子可促進NGF表達上升；同時NGF可反過來作用于促炎性細胞因子。Manni等［14］從新生的Wistar鼠中分離出含神經(jīng)叢的肌肉層，培養(yǎng)出大量神經(jīng)膠質(zhì)細胞后，在TNF-α的刺激下，NGF及NGF受體（TrkA）的含量明顯增加，TNF-α對NGF的促進作用呈時間和劑量依賴性，因此TNF-α作用于神經(jīng)膠質(zhì)細胞可引起NGF表達升高。

因此，NGF和TNF-α在慢性非細菌性前列腺炎的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，兩者之間存在密切聯(lián)系和相互作用，在一些致病因素作用下， TNF-α增高，引起NGF表達上升，通過NGF直接或間接的作用于感覺神經(jīng)纖維，從而產(chǎn)生疼痛癥狀，這可能是慢性非細菌性前列腺炎發(fā)病機制中的一個重要環(huán)節(jié)［15］。另一方面NGF可能反過來作用于促炎性細胞因子，對促炎性細胞因子產(chǎn)生抑制作用，從而抑制炎癥反應(yīng)。因此，NGF和TNF-α在前列腺組織中的表達量減少，可減輕前列腺的炎癥反應(yīng)。

p38 MAPK是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要組成部分，可影響多種細胞因子的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)p38 MAPK參與了炎癥反應(yīng)的調(diào)控，與多種炎性疾病有關(guān)，它的激活能促進中性粒細胞的活化及單核巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α等炎性細胞因子［16］。對p38抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)，它能有效地抑制前炎癥細胞因子 TNF-α等的表達，在多種免疫炎性動物模型中能緩解炎癥改變。另一方面，p38 MAPK能誘導(dǎo)脊髓星形膠質(zhì)細胞活化，特別是L5～S2段脊髓星形膠質(zhì)細胞的活化，導(dǎo)致CP的局限及泛化性疼痛［17］。因此，下調(diào)p38基因的表達能改善前列腺的炎性反應(yīng)，改善其引起的疼痛癥狀。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)慢性非細菌性前列腺炎的臨床癥狀體征將其歸屬于“淋證”、“精濁”等范疇。對本病的成因，《諸病源候論》云：“勞傷于腎，腎氣虛冷故也 。腎主水而開竅在陰，陰為溲便之道，胞冷腎損，故小便白而濁也”?！督鹭乙浴吩唬骸傲苤疄椴?，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中”。張介賓在《景岳全書》中提出：“有濁在精者，必由相火妄動，淫欲逆精，以致精離其位，不能閉藏，則源流相繼，流溢而下，熱移膀胱，則溺孔澀痛，精濁至，此皆白濁之因熱也。及其久也，則有脾氣下陷，土不制濕，而水道不清者，有相火已殺，心腎不交，精滑不固，而遺濁不止者”。其發(fā)病與患者縱欲傷腎、手淫過頻、房事不節(jié)、陰虛體質(zhì)、久居濕地、飲食不節(jié)、喜食辣食、過度嗜酒、久坐壓迫局部有關(guān)，這些因素導(dǎo)致濕熱下注、氣血凝滯、正氣虧累，繼而傷及腎氣。

隨著對本病的研究不斷深入，現(xiàn)代的大多數(shù)醫(yī)家認為，氣滯血瘀和濕熱下注成為本病的主要原因。國內(nèi)的一項關(guān)于此病的證型調(diào)查研究顯示，氣滯血瘀證、肝氣郁結(jié)證和濕熱下注證在臨床患者中出現(xiàn)的頻率最多［18］，并且此三證型大多相互夾雜合并出現(xiàn)，所以在治則上以理氣活血、清熱利濕通淋為主。

前泌通片正是以疏肝理氣、活血化瘀、清熱利濕為治法，其中天臺烏藥辛溫，功專行氣，治胸腹諸痛和尿頻遺尿；延胡索辛苦溫，活血行氣止痛，善治氣血瘀滯諸痛。二者配伍，共奏行氣止痛、活血化瘀之功，共為君藥。木香乃三焦氣分之藥，能升降諸氣，青皮疏肝理氣、消積化滯，檳榔行氣利水，三藥配合，助君藥以行氣止痛，共為臣藥。澤蘭活血祛瘀、利水消腫，助延胡索活血，兼以行水利濕；黃柏具有清熱燥濕、瀉火解毒作用，善治濕熱下注之小便頻數(shù)、淋瀝澀痛，二藥共為佐藥。川牛膝活血通經(jīng)、補肝腎、強筋骨、利水通淋、引火下行，善引諸藥下行，以使藥達病所，為使藥。以上諸藥合用，結(jié)合慢性非細菌性前列腺炎疾病發(fā)展的過程，具有疏肝行氣、活血止痛、清熱利濕的作用。

本研究證實，慢性前列腺炎大鼠的前列腺組織中NGF、TNF-α、p38基因的表達高于正常大鼠。與模型組比較，中、高劑量的前泌通片能有效降低慢性前列腺炎大鼠前列腺組織中NGF、TNF-α的表達，而低劑量組的變化則無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，高、中、低劑量的前泌通片均能下調(diào)大鼠前列腺組織p38基因。前泌通片可顯著下調(diào)慢性非細菌性前列腺炎大鼠前列腺組織p38基因、NGF及TNF-α蛋白的表達，從而改善前列腺組織炎癥，為慢性非細菌性前列腺炎的治療提供了新的理論和實驗依據(jù)。

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5 李廣森, 常德貴, 張培海, 等. 前泌通片基于Th1/Th2細胞平衡對大鼠慢性非細菌性前列腺炎的作用機理研究.中國男科學(xué)雜志 2015；29（8）: 13-17

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（2015-12-23收稿）

Theraputic effects of Qian Mi Tong on chronic non bacterial prostatitis in rats and its mechanism＊

Li Guangsen1, Chang Degui1,2, Zhang Peihai3, Cai Jian1, Dong Runbiao4, Bi Mingshuai1, Yu Xujun2,Chen Di'ang1, Huang Xiaopeng1, You Yaodong4**
1. The Department of Andrology, Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610072, China；2. By the Second Aff i liated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine；3. Sichuan Integrative Medicine Hospital；4. Shunde Maternal and Children Health Hospital Aff i liated to Jinan University；5.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

You Yaodong, E-mail:yyd110@163.com

Objective To investigate therapeutic effects ofQian Mi Tongon chronic non bacterial prostatitis in rats and explore its mechanism treated by.MethodsTotal of 60 SD rats were randomly divided into the control group, the model group, the positive group,Qian Mi Tonghigh /medium/low dose group, each group10 rats. Except rats in the blank group, rats in other groups were fi rst induced to be models of chronic nonbacterial prostatitis. The rats with chronic nonbacterial prostatitis in each group were intragastrically administrated with corresponding drugs or saline. The expressions of NGF and TNF-α protein in prostate tissue were detected by immunohistochemistry, and p38 gene expression were analyzed by PCR.ResultsCompared with that of the model group, NGF expression inQian Mi Tonghigh, middle dose group decreased signi fi cantly （P＜0.01）, and TNF-α expression in Qian Mi Tong high dosage group （P＜0.01） and inQian Mi Tongmiddle dose group also decreased signi fi cantly （P＜0.05）. p38 gene expressions inQian Mi Tonghigh, medium and low dose group all signi fi cantly decreased （P＜0.05）.ConclusionThe therapeutic effect of theQian Mi Tongon the non bacterial chronic prostatitis may be related to downregulation of NGF, TNF-α and p38 gene.

Qian Mi Tong；prostatitis；Nerve Growth Factor；Tumor Necrosis Factor-alpha

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.003

R697.33

資助：成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院科技基金項目（編號：2011-D-YY-22）

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