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    劑量敏感的性別反轉(zhuǎn)先天性腎上腺發(fā)育不良基因DAX-1的研究現(xiàn)狀

    2016-04-04 01:36:22楊麗華綜述桂耀庭審校
    中國男科學(xué)雜志 2016年6期
    關(guān)鍵詞:性腺下丘腦垂體

    楊麗華綜述 桂耀庭審校

    1. 金華市人民醫(yī)院生殖中心(金華 321000);2. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院男性生殖與遺傳重點實驗室

    ·綜 述·

    劑量敏感的性別反轉(zhuǎn)先天性腎上腺發(fā)育不良基因DAX-1的研究現(xiàn)狀

    楊麗華1綜述 桂耀庭2審校

    1. 金華市人民醫(yī)院生殖中心(金華 321000);2. 北京大學(xué)深圳醫(yī)院男性生殖與遺傳重點實驗室

    下丘腦-垂體-腎上腺-性腺軸(HPAG軸)是人體重要的內(nèi)分泌軸之一,軸上相關(guān)基因的功能引起了研究學(xué)者們的普遍關(guān)注,由于大多數(shù)基因表達異??墒骨啻浩诎l(fā)育受損,隨后由于下丘腦-垂體對性腺或其基因有重要促進作用的因子缺乏,最終引起生殖系統(tǒng)發(fā)育異常。劑量敏感的性別反轉(zhuǎn)先天性腎上腺發(fā)育不良基因1(dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X gene 1,DAX-1)即屬于下丘腦-垂體-性腺軸上的基因,自1994年人類DAX-1基因克隆成功以來,越來越多的學(xué)者對DAX-1的功能、作用機制進行了研究,DAX-1作為一種轉(zhuǎn)錄因子對垂體促性腺細胞和腎上腺皮質(zhì)的發(fā)育起非常重要的作用。

    一、DAX-1基因及其蛋白結(jié)構(gòu)

    人類DAX-1基因位于X染色體 p21,結(jié)構(gòu)簡單,由兩個外顯子和一個內(nèi)含子組成[1],編碼一個由470個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。外顯子1編碼蛋白的N端和2/3的C端結(jié)構(gòu)域,外顯子2編碼余下的C端和3’非編碼區(qū)。DAX-1蛋白是核受體家族的成員[2-4]。核受體家族蛋白均有一個特征性的結(jié)構(gòu),即包含有六個功能的結(jié)構(gòu)域[5],如圖1A1A所示:N端的A/B區(qū)在基因序列和長度方面是變化最大的,該區(qū)具有一個激素依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)段,該區(qū)段具有通過結(jié)合核轉(zhuǎn)錄機制中的某些因子達到激活靶基因的目的;C區(qū)是蛋白中最保守的一個區(qū),含有兩個鋅指結(jié)構(gòu),又被稱為DNA結(jié)合區(qū)域(DNA-binding domain, DBD),該區(qū)能夠結(jié)合特異性的DNA,以達到轉(zhuǎn)錄靶基因的目的;D區(qū)又被稱為鉸鏈區(qū),該區(qū)的作用是給予DNA通過E區(qū)提供幫助,在有些情況下還會影響受體蛋白的DNA結(jié)合位點的結(jié)構(gòu);E區(qū)是第二保守區(qū)又名激素結(jié)合區(qū)(1igand-binding domain, LBD),是六個區(qū)中基因序列最長的區(qū)段,該區(qū)包含有另外一個激素依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(1iganddependent activation function 2, AF-2),當不同的激素和其進行結(jié)合時,AF-2會呈現(xiàn)出不同的構(gòu)像,并決定轉(zhuǎn)錄靶基因所需要結(jié)合的共激活因子和共抑制因子。DAX-1蛋白與家族蛋白特征性結(jié)構(gòu)相差甚遠[5,6],如圖1B1B所示:蛋白C端結(jié)構(gòu)域與家族蛋白LBD同源,也含有AF-2轉(zhuǎn)錄激活區(qū),但缺少A/B區(qū)、C區(qū)、D區(qū),取而代之的是DAX-1蛋白獨特的N端結(jié)構(gòu)域,該段包含三個半由65~70個氨基酸組成的重復(fù)區(qū)。且與其他核受體不同,DAX-1無典型的鋅指結(jié)構(gòu),依靠蛋白C端結(jié)合DNA發(fā)卡結(jié)構(gòu)調(diào)控下游基因的表達[6]。

    圖1 DAX-1與核受體家族成員功能域結(jié)構(gòu)比較

    二、DAX-1在HPAG軸發(fā)育中的作用及功能

    盡管DAX-1廣泛表達于HPAG軸上各組織,且在體外實驗證明DAX-1可作為輔助調(diào)節(jié)因子,在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用,但DAX-1在每個組織中的具體作用機制以及這些機制損傷后是如何引起先天性腎上腺發(fā)育不良(adrenal hypoplasia congenital, AHC)與低促性腺激素型性腺功能減退癥(hypogonadotropic hypogonadism, HH)的發(fā)生尚不完全清楚。各種體內(nèi)及體外實驗表明DAX-1在整個HPAG軸可能發(fā)揮著多向性作用(圖2)。

    圖2 DAX-1的多向性作用機制示意圖

    該基因主要在下丘腦、垂體、腎上腺以及性腺中表達,直接影響到類固醇激素的合成及相關(guān)器官發(fā)育。Zazopoulos等的研究表明,在小鼠腎上腺皮質(zhì)瘤細胞中,過量表達的DAX-1蛋白通過發(fā)夾結(jié)構(gòu)與類固醇激素靈敏調(diào)節(jié)蛋白(Steroidogenic acute regulatory protein, StAR)啟動子區(qū)域的DNA單鏈結(jié)合,從而抑制類固醇激素的合成[6]。他們進一步實驗證明,這種DAX-1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制作用發(fā)生在蛋白的C端結(jié)構(gòu)域[7]。1997年,Ito等研究證明DAX-1可以抑制Ⅰ型類固醇生成因子(steroidogenic factor 1, SF1)的轉(zhuǎn)錄活性,他們通過研究DAX-1截短突變體的活性也證實了該抑制結(jié)構(gòu)域位于蛋白的C端結(jié)構(gòu)域[8]。此外,DAX-1也可通過蛋白-蛋白的直接相互作用起到抑制作用,如DAX-1可抑制雄激素受體(androgen receptor, AR)、雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progestrone receptor, PR)、肝受體類似物-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)等[9-12]。

    三、DAX-1的作用機制及其在疾病發(fā)生、發(fā)展中的意義

    DAX-1蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄因子對垂體促性腺細胞和腎上腺皮質(zhì)的發(fā)育起非常重要的作用,已有研究證明AHC與HH的發(fā)病與DAX-1突變有關(guān)[13]。由于DAX-1基因位于Xp上的劑量敏感性性反轉(zhuǎn)(dosage sensitive sex reversal, DSS)區(qū),當DSS以雙倍劑量存在于未失活的X染色體上時,會引起核型46 XY的男性出現(xiàn)女性特征。所以起初DAX-1被認為是卵巢決定基因,但是隨后的條件敲除研究結(jié)果表明它在調(diào)節(jié)精子發(fā)生中起重要作用,敲除后的雄性小鼠表現(xiàn)為性腺機能減退、睪丸發(fā)育異常、生精障礙等[14]。

    (一)DAX-1功能受損與性別決定及分化異常

    1.性別決定:研究發(fā)現(xiàn),核型46 XY染色體的男性在Xp21的160kb 區(qū)域(該區(qū)域包含DAX1基因)出現(xiàn)雙拷貝時,患者出現(xiàn)性別反轉(zhuǎn),即男性女性化。因此,DAX-1一直被認為是在性腺發(fā)育過程中的一個抗睪丸或促卵巢因子[15]。在小鼠模型中,過表達DAX-1可削弱SRY基因的功能引起XY雄性小鼠性反轉(zhuǎn),也證明DAX-1確實是一個抗睪丸基因,能夠拮抗SRY基因及雄性發(fā)育[16]。研究表明DAX-1可通過拮抗SF1與Wilms腫瘤基因1(Wilms’ tumor gene 1,WT1)或心肌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子GATA-4的轉(zhuǎn)錄協(xié)同作用從而抑制苗勒氏管抑制物基因(Mullerian inhibiting substance,MIS)的轉(zhuǎn)錄[17,18]。MIS抑制后可阻止繆氏管的退化。這些發(fā)現(xiàn)與DAX-1發(fā)揮的抑制作用相一致。

    2.睪丸發(fā)育及功能:進一步研究DAX-1基因敲除的雄性小鼠發(fā)現(xiàn),DAX-1是睪丸正常發(fā)育及睪丸功能正常發(fā)揮所必需的,這一研究貌似違背了之前提出的DAX-1是一個抗睪丸因子。研究發(fā)現(xiàn),DAX-1敲除的雄性小鼠性腺機能減退、精子發(fā)生異常、生精上皮細胞退化,這些表現(xiàn)與HH患者下丘腦或垂體受損的癥狀不相吻合[19]。Meeks等[20]近來的研究發(fā)現(xiàn)DAX-1缺陷的XY雄鼠SRY功能減弱,出現(xiàn)雌鼠的表型,表明DAX-1是睪丸決定所必需的。在DAX-1敲除小鼠的Sertoli細胞和Leydig細胞中特異性表達DAX-1可恢復(fù)雄鼠的生育力及精子數(shù)量,說明DAX-1在精子發(fā)生過程中有重要的作用。有學(xué)者提出,胚胎時期Leydig細胞的發(fā)育即需要DAX-1和SF-1的協(xié)同作用[21]。MIS在成年睪丸中存在表達[22],DAX-1可能參與MIS在青春期和成年期的表達調(diào)控。研究表明,DAX-1在大鼠Sertoli細胞中的表達受FSH激素水平的調(diào)節(jié),進一步證明了在出生后水平DAX-1可以對精子發(fā)生產(chǎn)生影響[23],且睪丸中DAX-1在精子發(fā)生中的作用與觀察到的某些生精障礙的AHC/HH患者相一致[24]。

    3.卵巢的發(fā)育及功能:目前,DAX-1對卵巢發(fā)育的影響尚不明確。在胚胎發(fā)育的各個時期均可在卵巢中檢測到DAX-1的表達[25],但DAX-1基因敲除后的雌性純合小鼠,除有少許卵泡閉鎖外,卵巢發(fā)育基本正常,表明DAX-1可能不是卵巢發(fā)育必需的[1]。有學(xué)者認為,DAX-1可能參與調(diào)控成熟卵巢類固醇激素的生成。由于DAX-1在卵泡的各個時期均有表達[25,26],因此DAX-1可能調(diào)控卵泡發(fā)育各階段特定基因表達。性激素的周期性變化歸因于參與激素合成的關(guān)健酶的特異性時空定位,因此,DAX-1作為SF1或LRH-1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制因子可能參與這些關(guān)健酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[27]。在卵泡發(fā)育的早期階段,DAX-1可抑制SF1介導(dǎo)的類固醇合成酶的轉(zhuǎn)錄[27],該觀點已得到多數(shù)學(xué)者的認同。DAX-1也可抑制LRH-1介導(dǎo)的3βHSD2的轉(zhuǎn)錄[28],同時也抑制了顆粒細胞芳香化酶的轉(zhuǎn)錄[29]。研究發(fā)現(xiàn),DAX-1缺陷的雌鼠卵巢芳香化酶水平正常[30],該現(xiàn)象可能是在卵泡發(fā)育過程中芳香化酶表達的一個瞬時反應(yīng)或者卵巢中芳香化酶并不是DAX-1作用的靶點。

    (二)DAX-1功能受損與AHC和HH的發(fā)病機制

    AHC是一種少見疾患,發(fā)病率約為1/12 500,其遺傳方式可以是常染色體隱性遺傳,也可以是一種X染色體連鎖遺傳,X連鎖AHC為DAX-1基因突變所致,在人群中發(fā)病率為1/(70 000~600 000)[31]?;颊叨嘣诔錾髱讉€月內(nèi)發(fā)病,首先表現(xiàn)為鹽皮質(zhì)激素缺乏的癥狀,如脫水、低血壓、惡心、厭食等,之后出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素缺乏表現(xiàn),如低血糖、皮膚變黑等。然而,大量研究表明,DAX-1可抑制類固醇激素的生成,這種研究結(jié)果貌似與患者表型不一致。胎兒的腎上腺皮質(zhì)在出生后不久即開始分化為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶,DAX-1對這個時期的腎上腺皮質(zhì)的分化起到十分重要的作用。AHC患者腎上腺較小且無功能,在腎上腺皮質(zhì)發(fā)育的整個過程DAX-1均有表達,但其在腎上腺發(fā)育中的具體功能仍不清楚。DAX-1缺陷鼠與AHC患者的表型差異很大[19],DAX-1缺陷鼠腎上腺發(fā)育正常,血清皮質(zhì)酮水平正常,但腎上腺皮質(zhì)X帶(相當于人類原始帶)在青春期退化不良,由此證明DAX-1可能與原始腎上腺退化有關(guān)。DAX-1缺陷鼠與AHC患者表型的差異可能由于物種差異或突變的DAX-1僅作為一個亞效等位基因。

    HH是由于下丘腦促性腺激素釋放激素或垂體促性腺激素分泌低下致青春期第二性征發(fā)育延遲,DAX-1也是其致病基因之一。絕大多數(shù)AHC患者到青春期表現(xiàn)出HH而無青春發(fā)育、青春晚發(fā)育或發(fā)育不完全是該病的特征之一。在AHC的遲發(fā)亞型,也就是腎上腺皮質(zhì)功能不全出現(xiàn)的時間較晚或者較輕的患者中,HH可以是疾病的首發(fā)表現(xiàn)或是唯一的表現(xiàn)。AHC患者出現(xiàn)HH的原因是DAX-1蛋白也存在于垂體促性腺激素的細胞和下丘腦核團中,DAX-1基因突變可能通過SF1影響了下丘腦和垂體促性腺細胞的發(fā)育,但是具體的細節(jié)還不甚清楚。盡管HH患者表現(xiàn)為下丘腦和垂體功能缺陷,但DAX-1在下丘腦和垂體中的功能研究并不多[32]。DAX-1可抑制SF1介導(dǎo)的LHβ的轉(zhuǎn)錄[33],其缺失可能會引起促性腺激素的上調(diào)。與AHC/HH患者相比,DAX-1缺陷鼠垂體大小與野生型無顯著性差異,且促性腺激素水平正常,這一現(xiàn)象可能由于物種差異或缺陷鼠體內(nèi)殘存的DAX-1發(fā)揮功能[19]。DAX-1在成年下丘腦中也可負性調(diào)控促性腺激素的分泌。然而在整個發(fā)育過程中,DAX-1在下丘腦和垂體的作用機制仍然是個謎。

    四、展望

    目前,DAX-1基因至少發(fā)現(xiàn)有190種突變(http://www.hgmd.org/)。同時AHC/HH的臨床表現(xiàn)各異,引發(fā)人們猜想是否不同的基因突變會導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn),基因型和表現(xiàn)型是否存在相關(guān)性? 目前多數(shù)學(xué)者認為DAX-l基因的表達可能受到遺傳和環(huán)境因素的聯(lián)合影響。以往的研究一直認為,DAX-1只是SF1介導(dǎo)的類固醇生成及生殖發(fā)育相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄過程的一個抑制因子,但DAX-1和SF1基因敲除后的小鼠有相似的表型,證明了DAX-1功能更為復(fù)雜。越來越多的研究證實,DAX-1可不依賴于SF1發(fā)揮抑制作用,這些功能研究使我們對DAX-1在生殖發(fā)育中的作用機制有一個新的認識。我們既往的實驗表明DAX-1及AR確實存在相互作用[34],但目前很多問題仍未解決,如為什么DAX-1突變會影響腎上腺及性腺細胞的發(fā)育;盡管DAX-1被公認為一個抑制因子,但其抑制機制尚未闡明;是否存在一種配體可以改變這種抑制作用,甚至誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活;最后,盡管X連鎖的AHC為DAX-1基因突變所致,但常染色體隱性遺傳的病因仍不清楚。

    性逆轉(zhuǎn), 性腺;DAX-1基因;下丘腦-垂體系統(tǒng);性腺功能減退癥

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    (2015-12-30收稿)

    10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.015

    R586

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