肝移植術(shù)后移植物抗宿主病臨床觀察與護(hù)理研究進(jìn)展

汪蓉蓉，何重香，賀學(xué)宇,潘麗，葉啟發(fā)，2（.武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢大學(xué)肝膽疾病研究院，武漢大學(xué)移植醫(yī)學(xué)中心，移植醫(yī)學(xué)技術(shù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 43007；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，湖南 長沙 4003）

移植物抗宿主?。℅VHD）是由移植物所含供者T淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主的主要組織相容性復(fù)合物（MHC）抗原致敏增殖分化，然后攻擊宿主消化道、皮膚等器官所產(chǎn)生的病理損傷。GVHD主要見于小腸移植和造血干細(xì)胞移植的患者中［1］。GVHD是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率在2%左右 ，但病死率極高［2-3］。隨著國內(nèi)心臟死亡后器官捐獻(xiàn)移植的開展，肝移植學(xué)科迅猛發(fā)展，但其術(shù)后發(fā)生GVHD的機(jī)制目前醫(yī)學(xué)界尚未明確，同時(shí)缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。GVHD的早期發(fā)現(xiàn)及科學(xué)的護(hù)理方法，可提高患者生存率及術(shù)后生活質(zhì)量。本文分析和總結(jié)了近幾年國內(nèi)外研究者的經(jīng)驗(yàn)，就GVHD的臨床觀察及護(hù)理進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病概況

1.1 疾病概述：肝移植術(shù)后發(fā)生的GVHD主要是指：存在于供肝內(nèi)的T淋巴細(xì)胞進(jìn)入受者體內(nèi)后被激活，然后進(jìn)行克隆擴(kuò)增，進(jìn)而攻擊宿主組織器官的全身疾病，是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病死率高達(dá)85%以上［4］。肝移植術(shù)后GVHD自1988年被Durdick等［5］首次報(bào)道后，一直是肝移植學(xué)界研究的重難點(diǎn)。

1.2 危險(xiǎn)因素：最新研究證明，供者的特異性人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因及其表現(xiàn)程度是發(fā)生GVHD的關(guān)鍵因素之一［6］。另外有研究表明，受者和供者年齡及血型的差異是患者肝移植術(shù)后發(fā)生GVHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。同時(shí)，在受者免疫力低下時(shí)，患者極易發(fā)生GVHD［1］。也有研究表明，肝移植術(shù)后GVHD的發(fā)生可能與患者的原發(fā)病有關(guān)，若患有自身免疫性肝炎、酒精性肝病和肝細(xì)胞癌等疾病，則 GVHD 的發(fā)生率就會(huì)提高［4］。Mawad 等［8］的研究表明，多器官聯(lián)合移植患者很容易發(fā)生GVHD，另外，其臨床表現(xiàn)嚴(yán)重且患者預(yù)后很差。

1.3 發(fā)病機(jī)制：目前對(duì)于GVHD的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。近幾年流行Starzt提出“雙向移植排斥理論”［9］。即供肝血液再通后，供肝內(nèi)的白細(xì)胞進(jìn)入受者體內(nèi)，隨血流廣泛分布，于此同時(shí)受者體內(nèi)的白細(xì)胞也會(huì)進(jìn)入供肝系統(tǒng)。受者的免疫細(xì)胞和宿主中的過客白細(xì)胞同時(shí)被激活并擴(kuò)增，形成嵌合體，從而引起組織損傷。

2 診斷及治療

由于肝移植術(shù)后GVHD早期缺乏典型特異性臨床癥狀和體征，因此很容易被誤診為感染和藥物毒性反應(yīng)。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道使用最多的是Triulzi等［10］的三點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)： ① 患者出現(xiàn)皮疹、 發(fā)熱、 腹瀉“三聯(lián)癥”等特征性臨床癥狀和體征;② 受累及器官的病理學(xué)檢查、微生物培養(yǎng)等； ③ 發(fā)現(xiàn)外周血中或受累及器官有供體淋巴細(xì)胞存在的證據(jù)如檢測(cè)到供體淋巴細(xì)胞DNA或HLA等。另外，雖然嵌合體檢測(cè)是確診GVHD可靠的依據(jù)，但仍然需要結(jié)合臨床檢查如病理學(xué)檢查、骨髓象、微生物培養(yǎng)等進(jìn)行判斷，從而最終診斷GVHD［11］。

肝移植術(shù)后GVHD的治療方案國內(nèi)外學(xué)者尚未達(dá)成共識(shí)，主要措施是預(yù)防GVHD的發(fā)生，快速診斷并及時(shí)確認(rèn)疾病，盡早進(jìn)行對(duì)癥支持治療并預(yù)防感染［12］。最初 Greinix等［13］提出 GVHD 的系統(tǒng)治療方法為：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、聯(lián)合使用免疫抑制劑和丙種球蛋白、體外光置換療法及生物制劑等聯(lián)合治療方法。但后期學(xué)者研究表明，應(yīng)適當(dāng)?shù)販p少或停用免疫抑制劑，使用抗感染藥物有助于提高治療肝移植GVHD的成功率［14］。另有研究表明，當(dāng)肝功能受到嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，應(yīng)使用必要的人工肝進(jìn)行支持治療，以緩解患者病情［15］。

3 臨床觀察與護(hù)理

3.1 皮膚的觀察護(hù)理

3.1.1 皮疹的臨床觀察：皮膚病變是肝移植術(shù)后GVHD出現(xiàn)的最常見首發(fā)癥狀［7］，同時(shí)也可起到排斥的預(yù)警作用［16］。皮膚表現(xiàn)為紅斑或紅色斑丘疹，壓之可褪色?；颊叩男夭亢皖^頸部最易受累及，隨后逐漸擴(kuò)展至全身，患者常伴有明顯的瘙癢，甚至出現(xiàn)大皰性皮疹。發(fā)病初期易被認(rèn)為是大劑量激素引起的單純性皮膚問題，患者及家屬缺乏疾病相關(guān)知識(shí)易忽視，因此，每次操作與患者的接觸交談時(shí)，必須具有敏銳的觀察力，捕捉細(xì)微的變化，密切觀察皮疹出現(xiàn)的時(shí)間、部位、顏色、面積、形態(tài)及其發(fā)展速度，及時(shí)記錄和描述，為后續(xù)治療提供準(zhǔn)確信息。

3.1.2 皮疹的日常護(hù)理：肝移植術(shù)后GVHD患者一旦出現(xiàn)皮疹癥狀，保持患者衣物及被服柔軟、干燥、寬松、潔凈，保持皮膚清潔、干燥，及時(shí)清理脫落皮屑。指導(dǎo)患者勿撓抓皮膚，日常用溫水清潔皮膚，禁用酒精擦浴、堿性肥皂及任何化學(xué)清潔劑制品。皮疹部位禁止靜脈穿刺、避免冷熱刺激及粘貼膠布。靜脈穿刺處禁止使用貼膜，深靜脈置管處應(yīng)使用無菌紗布遮蓋。使用氣墊床。給患者翻身活動(dòng)時(shí)動(dòng)作應(yīng)輕柔，避免使用拖、拉、拽等大動(dòng)作以免繃緊皮膚從而造成皮膚損傷。

3.1.3 皮膚破潰的護(hù)理：因免疫力低下引發(fā)的全身感染是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。病室保持適宜溫濕度，每日紫外線消毒，用消毒液擦拭桌面、物品、床、椅子等所有患者接觸的物體，實(shí)施嚴(yán)密保護(hù)性隔離。需注意保持破潰面干燥，減少破潰面因患者翻身及活動(dòng)時(shí)與被褥或衣物的摩擦，同時(shí)用碘伏輕輕涂抹，采取暴露療法預(yù)防皮膚破潰面形成新的感染灶［17］。當(dāng)皮疹好轉(zhuǎn)發(fā)現(xiàn)有表皮大面積剝脫時(shí)，不能用手提拉表皮。待脫落后可用無菌液狀石蠟棉球輕擦剝離面，待其軟化后用消毒剪刀剪除［18］，再以無菌凡士林紗布覆蓋。王申等［19］應(yīng)用生理鹽水棉簽擦拭鼻黏膜糜爛處，再輕涂少許無菌石蠟油以避免鼻內(nèi)結(jié)痂而影響呼吸，陰囊處皮膚破潰處給予粒細(xì)胞集落刺激因子藥液外敷。實(shí)時(shí)觀察其他區(qū)域皮膚，評(píng)估是否具有新發(fā)皮損或者發(fā)生皮膚感染的可能性。皮疹好轉(zhuǎn)后， 需注意觀察患者皮膚脫屑、結(jié)痂、色素沉著等一系列變化。

3.1.4 皮膚活檢管理：臨床上通過病理活檢確定來源于供體的淋巴細(xì)胞在受體皮膚中的浸潤情況并區(qū)分皮膚受損是由藥物反應(yīng)還是病毒感染所致。用物準(zhǔn)備齊全，做好溝通解釋，簽署知情同意書，嚴(yán)格消毒，嚴(yán)格無菌操作。

3.2 發(fā)熱的觀察護(hù)理：GVHD中引起發(fā)熱的原因仍不明確，往往易與移植術(shù)后感染相混淆。肝移植術(shù)后GVHD發(fā)熱常常并發(fā)皮疹［20-21］。對(duì)于此類患者需密切監(jiān)測(cè)術(shù)后體溫、呼吸、脈搏、血壓以及出入液量。記錄體溫卡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及并發(fā)癥。

創(chuàng)造溫和適宜病室環(huán)境，適時(shí)穿衣蓋被，寒戰(zhàn)時(shí)給予保暖?；颊吒邿釙r(shí)建議其臥床休息并做好口腔護(hù)理。另外，可使用物理或藥物等方法進(jìn)行降溫。用冰袋物理降溫時(shí)， 放置在無皮疹且大血管豐富處，注意更換冰袋。藥物降溫時(shí)，避免短時(shí)間內(nèi)大幅度降溫，降溫后應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充液體。為避免患者皮膚繼發(fā)感染，當(dāng)患者出汗后應(yīng)及時(shí)更換被服，以保持皮膚的清潔干燥。

3.3 消化道癥狀的觀察護(hù)理：由于肝移植術(shù)后早期常采取促進(jìn)患者腸道功能恢復(fù)措施，同時(shí)部分患者使用免疫抑制劑后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，故GVHD出現(xiàn)消化道癥狀時(shí)極易被混淆，輕者表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲減退等腹瀉癥狀。腹瀉常常出現(xiàn)于皮疹與發(fā)熱之后，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腸黏膜炎，導(dǎo)致嘔血、便血癥狀。

部分患者早期出現(xiàn)口腔潰瘍、咽部疼痛，甚至吞咽困難，了解潰瘍的大小，注意觀察口腔黏膜顏色和舌苔變化。每次餐前用清水漱口，餐后用利多卡因、碳酸氫鈉、雙氧水交替漱口［22］，漱口時(shí)鼓動(dòng)兩頰及唇部。為了防止發(fā)生嘴唇皸裂，唇部每日常規(guī)涂抹無菌石蠟油［23］。同時(shí)給予溫?zé)?、低脂、低纖維以及無刺激的流質(zhì)類食物。烹調(diào)方式應(yīng)以燉、蒸、煮和燴等為主，并注意飲食衛(wèi)生。禁止食用產(chǎn)氣類食物，如紅薯、豆類、玉米等［24］。

3.4 骨髓抑制的臨床觀察：骨髓抑制一旦發(fā)生就不可逆轉(zhuǎn)，其出現(xiàn)的時(shí)間也較晚。大部分患者早期表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少，后期各系血細(xì)胞逐漸減少，并伴隨嚴(yán)重的再生障礙性貧血及免疫功能低下，患者最終死于各種感染［12，25］。

患者出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)，機(jī)會(huì)感染率大大增加。肝移植術(shù)后GVHD患者主要死于骨髓抑制時(shí)出現(xiàn)的感染或感染導(dǎo)致的多器官功能衰竭［26］。此時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者血常規(guī)的監(jiān)測(cè)，患者出現(xiàn)貧血癥狀時(shí)分次給予小劑量輸血和間歇吸氧［27］。另外，可給予輸血或骨髓增生藥物等對(duì)癥支持治療，注意患者是否有出血表現(xiàn)。

3.5 營養(yǎng)支持：肝移植受者術(shù)前常出現(xiàn)營養(yǎng)不良情況，手術(shù)打擊又加重了蛋白質(zhì)的丟失和負(fù)氮平衡，有效的營養(yǎng)對(duì)癥支持治療，能夠提高患者抵抗力、防治感染和內(nèi)出血等并發(fā)癥。圍術(shù)期間及消化道反應(yīng)期使用腸外營養(yǎng)（PN）進(jìn)行營養(yǎng)支持。另外，注意患者水、電解質(zhì)及酸堿的平衡。

3.6 肝功能的觀察：肝移植術(shù)后發(fā)生GVHD時(shí)，移植肝早期通常被認(rèn)為是“自己”組織從而避免了免疫系統(tǒng)的攻擊［28］，因此肝功能正常。但當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、消化道出血、多臟器功能衰竭時(shí)，可引起肝功能的異常。此時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能情況并觀察患者有無厭食、疲倦及皮膚鞏膜黃染等肝功能受損的癥狀。

3.7 心理支持：肝移植術(shù)后一旦發(fā)生GVHD，患者將承受軀體及心理巨大的痛苦，導(dǎo)致患者出現(xiàn)恐懼、抑郁、憤怒、等不良情緒，甚至絕望。家屬對(duì)于患者所出現(xiàn)的情況也會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的負(fù)面情緒，不利于臨床治療和康復(fù)。對(duì)患者進(jìn)行心理支持，可使患者建立良好的心理狀態(tài)，改善其預(yù)后質(zhì)量。劉薪等［29］通過對(duì)6例肝移植術(shù)后GVHD患者實(shí)施心理支持、健康教育、社會(huì)支持等護(hù)理干預(yù)措施使患者情緒得到較大改善。

4 小結(jié)與展望

肝移植術(shù)后GVHD的發(fā)病率較低，但由于臨床癥狀和體征無明顯特異性，故護(hù)理人員加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，早期評(píng)估積累臨床經(jīng)驗(yàn)，有助于早期干預(yù)和治療以改善GVHD的預(yù)后。GVHD是肝移植術(shù)后一大難題，有待于進(jìn)一步的探討和研究。