膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

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膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）

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肝病，膽汁淤積性；診斷；治療；共識(shí)

一、概述

膽汁淤積（cholestasis）是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無癥狀僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[1]。各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會(huì)進(jìn)一步加重肝臟的損害。膽汁淤積性肝病按發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。如膽汁淤積持續(xù)超過6月，則稱為慢性膽汁淤積[2]。本共識(shí)主要介紹肝內(nèi)膽汁淤積性肝病。為幫助我國臨床醫(yī)生規(guī)范診治膽汁淤積性肝病和開展相關(guān)科研工作，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家對(duì)當(dāng)前所認(rèn)識(shí)的膽汁淤積性肝病定義、發(fā)生機(jī)理、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則及相關(guān)疾病進(jìn)行了較全面描述，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則提出了建議，形成了《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)》隨著我國膽汁淤積性肝病臨床資料的不斷積累和完善，本共識(shí)將適時(shí)更新。本共識(shí)采用推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（GRADE）系統(tǒng)對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（表1）和推薦意見的級(jí)別（表2）進(jìn)行評(píng)估[3]。在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

二、流行病學(xué)

膽汁淤積性肝病的發(fā)生率目前尚無確切的數(shù)據(jù)，主要是其診斷標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一，以致結(jié)果不甚一致。1992年Bortolini等[4]對(duì)初次診斷慢性肝病患者膽汁淤積的流行情況進(jìn)行了多中心調(diào)查，膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在排除機(jī)械性膽道梗阻及膽道手術(shù)史的情況下，血清總膽紅素＞18μmol/L、直接膽紅素＞4μmol/L及ALP＞2μkat/L（kat是酶的國際活性單位）。結(jié)果顯示，在2520例初次診斷慢性肝病患者中882例（35%）出現(xiàn)膽汁淤積。膽汁淤積更容易出現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）/原發(fā)性硬化性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）中，并發(fā)現(xiàn)黃疸比瘙癢在伴有膽汁淤積患者中更常見。我國1000例慢性病毒性肝炎患者膽汁淤積橫斷面研究顯示，56%慢性病毒性肝炎患者出院時(shí)，肝內(nèi)膽汁淤積主要指標(biāo)ALP或GGT仍然高于正常值上限，且這些指標(biāo)異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病情嚴(yán)重程度顯著增加[5]。近期曹旬旬等[6]基于上海市住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率的調(diào)查進(jìn)行了研究，以ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN），且GGT水平高于3倍ULN為診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)4 660例住院慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示膽汁淤積總發(fā)生率為10.26%，慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率隨年齡增加有上升趨勢(shì)。在不同慢性肝病中，膽汁淤積發(fā)生率較高為PSC（75%）、各種原因肝硬化（47.76%）、PBC（42.86%），其他依次為肝腫瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、藥物性肝?。?8.31%）、酒精性肝炎（16.46%）、病毒性肝炎（5.22%）和非酒精性脂肪性肝?。?.70%）。

表1 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)

三、病因和分類

引起膽汁淤積原因較多，常見病因主要有病毒、細(xì)菌、寄生蟲、藥物和/或毒物、自身免疫、酒精、結(jié)石、腫瘤和遺傳代謝等，任何能引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害及膽道系統(tǒng)梗阻因素均可導(dǎo)致膽汁淤積發(fā)生。根據(jù)發(fā)生部位可分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積兩大類。肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管（＜15μm，亦稱閏管或Hering管）及小葉間膽管（15～100 μm）病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內(nèi)膽汁淤積[2，7-8]；間隔膽管（＞100μm）、區(qū)域膽管（300～400μm）、節(jié)段膽管（400～800μm）、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積[2，8]。大多數(shù)膽汁淤積性疾病是肝內(nèi)膽汁淤積，而PSC可累及小和大肝內(nèi)膽管和/或肝外膽管，因此部份患者可同時(shí)有肝內(nèi)和肝外部分病變[2，8]。1.肝內(nèi)膽汁淤積：根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性[2]：①肝細(xì)胞性膽汁淤積主要病因有敗血癥和毒血癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、藥物或胃腸外營養(yǎng)、遺傳性疾病[如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benign recurrent in trahepatic cholestasis，BRIC）、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）]、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥、惡性浸潤性疾?。ㄈ缭煅到y(tǒng)的霍奇金病及轉(zhuǎn)移性腫瘤）、良性浸潤性疾?。ㄈ绲矸蹣幼冃?、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病）、管壁發(fā)育異常（如先天性肝纖維化）、血管性疾病（如布加綜合征和靜脈閉塞性疾?。?、肝硬化（各種原因）。②膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要疾病和病因有PBC、PSC及合并自身免疫性肝炎重疊綜合征、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥、管壁發(fā)育異常（如膽汁性錯(cuò)構(gòu)瘤和卡羅利綜合征）、囊性纖維化、藥物性膽管病、移植物抗宿主病和繼發(fā)性硬化性膽管炎，后者包括各種膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他類型的脈管炎）、艾滋病和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害的稱混合性膽汁淤積。

2.肝外膽汁淤積：主要疾病和病因有PSC、膽管結(jié)石、先天性肝外膽管閉鎖、膽總管/Oddi括約肌狹窄、膽管寄生蟲病、膽總管囊腫、腫瘤性疾?。懣偣馨?、肝細(xì)胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）、胰腺疾?。ㄒ认侔?、胰腺囊腫和慢性胰腺炎）等。

四、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

除引起膽汁淤積原發(fā)疾病相關(guān)臨床癥狀外，肝臟膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變?；颊咴缙诳蔁o不適癥狀，可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀，膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和骨質(zhì)疏松等。

膽汁淤積引起的黃疸以直接膽紅素升高為主，肝細(xì)胞損害引起的黃疸因?yàn)橥瑫r(shí)有攝取、結(jié)合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大。血清ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性早期表現(xiàn)，兩者升高提示出現(xiàn)膽汁淤積。肝臟中ALP和GGT均表達(dá)于肝細(xì)胞血竇側(cè)和毛細(xì)膽管側(cè)及膽管細(xì)胞微絨毛上，經(jīng)膽汁排入膽道系統(tǒng)。當(dāng)膽汁排泄不暢，毛細(xì)膽管內(nèi)壓增高，可誘發(fā)ALP產(chǎn)生增多，加之膽汁酸憑借其表面活性作用，將ALP從脂質(zhì)膜上溶析下來，使血清ALP明顯增高[1，9]。

ALP活性增高除見于肝內(nèi)外膽汁淤積相關(guān)疾病外，妊娠、兒童生長(zhǎng)期、骨骼疾病及部分腫瘤時(shí)也可出現(xiàn)ALP升高。GGT增高比其他血清酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。血清GGT對(duì)膽汁淤積診斷靈敏性和特異性可能不低于甚至優(yōu)于ALP。在排除酗酒等其他肝損傷因素的情況下，若ALP和GGT同時(shí)升高，可確認(rèn)存在肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷。若GGT升高而ALP不升高，幾乎也可判定存在肝毛細(xì)膽管和膽管上皮細(xì)胞損傷。若GGT不高而ALP升高，則應(yīng)考慮骨病等可能。在ALP升高病例，如果不合并有GGT升高，?？膳懦卧葱约膊?。需要注意的是在一些特殊膽汁淤積性肝病如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不增高。

膽汁酸在肝內(nèi)合成及分泌，其血清升高是膽汁淤積敏感和早期肝特異性指標(biāo)。正常人肝臟合成的膽汁酸有膽酸（cholic acid，CA)、鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）和代謝中產(chǎn)生的脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA），還有少量石膽酸（lithocholic acid，LCA）和微量熊去氧膽酸（ursodeoxy cholic acid，UDCA），合稱總膽汁酸（total bile acid，TBA）。血清膽汁酸的定量測(cè)定可作為檢測(cè)膽汁淤積的一種靈敏、特異的方法。發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽汁分泌下降，并迅速改變膽汁酸貯存量的分布，使得血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。血清膽汁酸對(duì)于診斷膽汁分泌受損較血清膽紅素敏感，但是對(duì)于大多數(shù)的膽汁淤積不如ALP敏感，而且許多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有膽汁酸升高。正常膽汁酸值在空腹時(shí)為1.0～6.0μmol/L，餐后2小時(shí)為6.0～9.0μmol/L。膽汁淤積時(shí)膽汁酸值超過10μmol/L。膽汁酸值在10～20 μmol/L為輕度增高，20～40μmol/L為中度增高，40 μmol/L以上為重度增高[1]。此外，甘膽酸（一種甘氨酸結(jié)合型膽汁酸）檢測(cè)已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用，動(dòng)態(tài)觀察有益于臨床發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，特別對(duì)于ICP的判斷具有重要臨床意義，但由于目前檢測(cè)方法學(xué)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化致其臨床價(jià)值受限。膽汁酸及甘膽酸雖然均是反映膽汁淤積的敏感指標(biāo)，但檢測(cè)方法學(xué)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化加上干擾因素多特異性欠佳等因素是目前國內(nèi)外相關(guān)指南中未將其列入并細(xì)化判斷標(biāo)準(zhǔn)的重要原因。ALT和AST在膽汁淤積時(shí)一般不升高，僅當(dāng)膽汁淤積引起肝細(xì)胞損害時(shí)才會(huì)出現(xiàn)ALT和AST升高?？砂橛醒迥懝檀己土字?、三酰甘油均升高，血清脂蛋白也有異常。檢測(cè)血清中自身抗體如抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗肝腎微粒體抗體（LKM）、抗肝細(xì)胞胞漿抗原1型抗體（LC-1）、抗線粒體抗體（AMA）、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體（SLA/LP）等可幫助進(jìn)一步明確膽汁淤積的病因。

五、影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查

腹部超聲檢查通常是用來了解肝內(nèi)外膽管是否阻塞擴(kuò)張的第一步。腹部CT對(duì)于膽道梗阻性病變有著一定的價(jià)值。磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancrea tography，MRCP）是顯示膽道系統(tǒng)安全而又準(zhǔn)確的檢查，對(duì)膽道系統(tǒng)梗阻診斷準(zhǔn)確性接近經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）。超聲內(nèi)鏡（endoscopicultrasonography，EUS）在檢測(cè)膽道結(jié)石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng)。診斷及治療肝外膽道梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)是ERCP，但其為創(chuàng)傷性檢查。即使是有經(jīng)驗(yàn)的操作者，仍有較高的并發(fā)癥如手術(shù)相關(guān)胰腺炎、出血和膽管炎等。因此，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)該首先行MRCP或EUS，以避免不必要的ERCP。如經(jīng)過上述檢查尚不能做出明確診斷時(shí)需要進(jìn)行肝活檢病理學(xué)檢查以進(jìn)一步明確診斷。

六、病理學(xué)

膽汁淤積時(shí)大體標(biāo)本呈黃綠色，穿刺標(biāo)本呈散在綠色斑點(diǎn)或通體深綠色。根據(jù)膽汁淤積的部位，組織病理學(xué)分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外阻塞性膽汁淤積兩類[7，10]。肝內(nèi)膽汁淤積的基本病理變化是膽汁從肝小葉第三區(qū)肝細(xì)胞開始，表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞呈羽毛狀變性，伴毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽栓形成。嚴(yán)重時(shí)以擴(kuò)張含膽栓的毛細(xì)膽管為中心，肝細(xì)胞呈腺泡樣排列，形成膽汁花環(huán)，這是肝內(nèi)膽汁淤積的特征性病理變化?？梢姼胃]內(nèi)增生肥大的庫弗細(xì)胞吞噬膽汁，門管區(qū)小葉間膽管膽汁淤積伴膽栓形成。電鏡觀察顯示毛細(xì)膽管微絨毛水腫、變短，直至消失。肝外阻塞性膽汁淤積組織病理學(xué)特征為門管區(qū)周邊肝內(nèi)膽汁湖伴膽汁肉芽腫形成，長(zhǎng)期肝外阻塞可引起肝內(nèi)繼發(fā)性膽汁淤積。膽汁淤積的后期可引起門管區(qū)纖維化，甚至膽汁性肝硬化。

七、診斷和鑒別診斷

1.膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前有關(guān)膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和具體的指標(biāo)尚未統(tǒng)一，以ALP和GGT作為診斷指標(biāo)尚有一些爭(zhēng)議。2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）膽汁淤積性肝病處理臨床實(shí)踐指南專家診斷工作組建議[2]“ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍”診斷膽汁淤積性肝病。鑒于現(xiàn)狀以及利于國際交流，本共識(shí)仍推薦2009年EASL膽汁淤積性肝病處理臨床實(shí)踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)作為膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)，即ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍。但需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。

2.診斷步驟：膽汁淤積性肝病診斷分三個(gè)步驟。首先是確定膽汁淤積是否存在，可通過血清學(xué)方法確定；接著影像學(xué)和內(nèi)鏡確定是阻塞性還是非阻塞性；最后綜合分析得出診斷[包括病因、肝組織病理學(xué)、ERCP和經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）以及基因檢測(cè)等]。

仔細(xì)病史詢問及體格檢查對(duì)于診斷很重要，包括職業(yè)史、藥物使用史、飲酒史及家族史等。部分膽汁淤積性疾病僅見于某些特殊情況如妊娠、兒童、肝移植、人類免疫缺陷病毒感染。腹部超聲檢查可用來了解有無肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張。膽總管顯示擴(kuò)張表現(xiàn)及其內(nèi)徑超過8 mm以上高度提示肝外梗阻。MRCP是顯示膽道系統(tǒng)的安全方法，顯示膽道系統(tǒng)梗阻準(zhǔn)確性接近ERCP。ERCP是顯示膽道及治療肝外膽道梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)，即使有經(jīng)驗(yàn)的操作者，仍有較高的并發(fā)癥發(fā)生率（3%～5%發(fā)生胰腺炎；當(dāng)行括約肌切開術(shù)時(shí)，2%合并出血，1%合并膽管炎，0.4%發(fā)生操作相關(guān)的死亡）[11]。因此，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)該首先行MRCP或EUS，然后再考慮ERCP[12]。

當(dāng)排除肝外梗阻后，進(jìn)一步的檢查是檢測(cè)血清肝炎病毒標(biāo)志物、肝病相關(guān)的自身抗體如AMA。在高滴度AMA（≥1/40）及ALP均很高并在缺乏其他解釋時(shí)可診斷為PBC。對(duì)于原因不清膽汁淤積性肝病患者，如果AMA陰性，下一步可行MRCP，必要時(shí)ERCP。如果診斷仍不明確，可行肝活組織檢查。在進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估時(shí)，應(yīng)特別注意膽管病變；對(duì)于AMA陰性及肝活組織檢查未能確診的患者，有條件者可考慮基因檢測(cè)，如檢測(cè)ABCB4等基因。膽汁淤積性肝病診斷流程見圖1[2]。

3.與黃疸區(qū)別和聯(lián)系：膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積[1]。黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥（Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等）和溶血性疾病，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT及膽汁酸并不升高。膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT和膽汁酸升高，可不一定出現(xiàn)黃疸，通常只有當(dāng)膽紅素超過34.2μmol/L臨床上才顯現(xiàn)黃疸。因此黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病。

圖1 膽汁淤積性肝病診斷流程

推薦意見

1.肝臟生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍可診斷膽汁淤積性肝?。˙1）。但在PFIC1和2型及BRIC等，GGT可不高（B2）。

2.腹部超聲是區(qū)分肝內(nèi)和肝外膽汁淤積首選影像學(xué)檢查方法，膽總管擴(kuò)張且內(nèi)徑超過8 mm以上提示肝外梗阻（C1）。當(dāng)腹部超聲不能明確膽管擴(kuò)張時(shí)，推薦行MRCP和/或超聲內(nèi)鏡檢查，并檢測(cè)病毒性肝炎標(biāo)志物和肝病相關(guān)自身抗體如AMA等（C1）。

3.MRCP或超聲內(nèi)鏡不能明確診斷時(shí)可考慮進(jìn)行ERCP（A1）。

4.對(duì)于無法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積且AMA陰性者應(yīng)考慮肝活組織檢查（C1）。對(duì)于AMA陰性及肝活組織檢查未能確診患者，有條件者可考慮基因檢測(cè)（C1）。

5．膽汁淤積早期，僅有膽汁淤積相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)（ALP和GGT）和膽汁酸升高，可不出現(xiàn)黃疸。黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾?。˙1）。

八、治療

（一）治療原則

治療原則是去除病因和對(duì)癥治療。最有效治療是病因治療，如手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取結(jié)石，手術(shù)切除腫瘤，對(duì)PBC和PSC可用UDCA，對(duì)藥物性和酒精性肝病及時(shí)停用有關(guān)藥和戒酒最為重要，乙型和丙型病毒性肝炎進(jìn)行抗病毒治療，自身免疫性肝炎可用皮質(zhì)激素取得緩解。

（二）藥物治療

藥物治療目的是改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝臟損傷。主要的藥物有UDCA和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）。UDCA可用于治療PBC、PSC、ICP、囊性纖維化、肝移植后淤膽、藥物性膽汁淤積、PFIC和A lagille綜合征等[2，13-14]。UDCA的一般劑量為10～15 mg· kg-1·d-1，Byler病和Alagille綜合征劑量可增至45 mg·kg-1· d-1，囊性肝纖維化劑量為20～25 mg·kg-1·d-1。SAMe可用于肝細(xì)胞性膽汁淤積、ICP和藥物性膽汁淤積。用法：初始治療，使用注射用SAMe，每日0.5～1.0 g，肌肉或靜脈注射，共2周。維持治療，使用SAMe片，每日1.0～2.0 g，口服[15-16]。有免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積者可考慮應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素，凡擬應(yīng)用者，需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。其他在研究且有前景的藥物有奧貝膽酸和非諾貝特類藥物[17-18]。

（三）其他治療

出現(xiàn)重度黃疸或嚴(yán)重瘙癢經(jīng)積極內(nèi)科治療無效時(shí)也可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療，主要包括血漿置換(PE)、膽紅素吸附（PBA）、血漿濾過透析（PDF）和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等，這些治療方法需要有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)師操作指導(dǎo)，并且需患者及家屬知情同意；對(duì)于患者遠(yuǎn)期生存的影響尚需進(jìn)一步臨床研究。經(jīng)藥物和上述治療方法無效且出現(xiàn)肝衰竭者可以考慮肝移植。有膽道狹窄或梗阻者可ERCP干預(yù)，如球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開及支架置入。

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6.UDCA和SAMe可用于治療多種肝病所致的膽汁淤積，治療劑量UDCA為10～15 mg·kg-1·d-1（A1）。SAMe初始治療使用注射用SAMe，每日0.5～1.0 g，肌肉或靜脈注射，共2周。維持治療，使用SAMe片，每日1.0～2.0 g（B1）。

7.免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)，可試用腎上腺糖皮質(zhì)激素（B1）。積極內(nèi)科治療無效時(shí)也可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療(C1)，出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭者可以考慮肝移植（A1）。

九、常見膽汁淤積性肝病診斷和治療

PBC、PSC、AIH和藥物性膽汁淤積見相關(guān)診治共識(shí)或指南，在此不再贅述。

(一)病毒性肝炎合并膽汁淤積

1.診斷：各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積，可分為急性、慢性兩型。膽汁淤積型肝炎（或稱淤膽型肝炎）是病毒性肝炎的一個(gè)臨床類型，其臨床表現(xiàn)與肝外梗阻性黃疸相似，有些病例很難與之鑒別而造成誤診。該型肝炎起病時(shí)自覺癥狀常較輕，以戊型肝炎病毒感染多見，進(jìn)而可有皮膚瘙癢和疲倦，常有明顯肝臟腫大，除了ALT、AST、GGT和ALP升高外，也可有膽紅素明顯升高，以結(jié)合膽紅素為主。慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生上述臨床表現(xiàn)者，可診斷為慢性淤膽型肝炎。急性淤膽型肝炎尚需與重型肝炎和妊娠急性脂肪肝進(jìn)行鑒別。妊娠急性脂肪肝發(fā)生于妊娠晚期女性，尿膽紅素往往陰性，尿膽原陽性，超聲檢查為明顯脂肪肝，易與淤膽型肝炎區(qū)別。病毒性肝炎合并膽汁淤積者，若見“酶疸分離”現(xiàn)象，臨床上易誤為重型肝炎，但兩者的處理和轉(zhuǎn)歸各異。重型肝炎黃疸加深常與肝功能損害平行發(fā)展，消化道癥狀也較明顯，尤其是凝血酶原活動(dòng)度進(jìn)行性下降，可進(jìn)行鑒別。診斷依據(jù)為病毒性肝炎血清標(biāo)志物陽性，ALP和GGT升高，并排除其他原因所致者。

2.治療：首先強(qiáng)調(diào)病因治療，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保肝、改善膽汁淤積治療。慢性乙型和丙型病毒性肝炎的治療關(guān)鍵是抗HBV和HCV，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[19-20]。抗HBV給予核苷（酸）類似物或干擾素治療，抗HCV給予干擾素聯(lián)合利巴韋林、直接抗病毒藥物（DAAs）蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑等藥物治療。急性病毒性肝炎大多能自愈，無須特殊藥物治療。患者只需適當(dāng)休息，平衡飲食。有些患者出現(xiàn)明顯肝功能異常甚至出現(xiàn)黃疸，可給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛Ｄ懼俜e明顯者可選用UDCA和/或SAMe。

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8.各型肝炎病毒感染均可引起膽汁淤積型肝炎，急性病毒性肝炎大多能自愈，無須特殊藥物治療。慢性乙型和丙型肝炎治療上首先選用抗HBV和HCV藥物，有膽汁淤積表現(xiàn)者可選用UDCA和/或SAMe（1B）。

（二）酒精性肝病合并膽汁淤積

1.診斷：酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，初期為酒精性脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化。各型酒精性肝病均可發(fā)生膽汁淤積。結(jié)合飲酒史（一般飲酒時(shí)間超過5年，乙醇攝入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇攝入量＞80 g/d）、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查?？擅鞔_酒精性肝病合并膽汁淤積的診斷[21]。肝組織活檢僅用于少數(shù)疑難病例，旨在探明病因、病變程度、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。如果懷疑存在肝外膽道梗阻，則需進(jìn)一步行MRCP、ERCP和（或）PTC等檢查。

2.治療：酒精性肝病的治療原則是戒酒和營養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時(shí)應(yīng)重視營養(yǎng)支持治療。酒精性肝病中研究最廣泛的是激素使用，但要排除胰腺炎、消化道出血、腎衰竭或活動(dòng)性感染患者。對(duì)于合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，如果使用激素7 d內(nèi)黃疸無消退，提示無應(yīng)答，應(yīng)停用激素，避免不良反應(yīng)發(fā)生。美國肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）的酒精性肝病診療指南[22]中推薦的預(yù)后評(píng)估方法是Maddrey辨別函數(shù)（Maddrey discriminant function，MDF），MDF=4.6×（患者凝血酶原時(shí)間－對(duì)照凝血酶原時(shí)間）+總膽紅素（mg/d l）。激素使用的閾值（MDF評(píng)分≥32定義為高風(fēng)險(xiǎn)病死率患者）可能存在一個(gè)最大限度，超過這個(gè)閾值，以減少炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)科治療可能弊大于利。當(dāng)MDF評(píng)分＞54的患者使用激素較非使用患者有更高的病死率。AASLD指南建議應(yīng)用激素治療的劑量和療程40 mg/d，4周，后減量維持2～4周或停藥觀察。應(yīng)用激素同時(shí)給予UDCA和/或SAMe治療。

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9.酒精性肝病合并膽汁淤積提示預(yù)后不良，戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時(shí)應(yīng)重視營養(yǎng)支持治療（B1）。合并膽汁淤積的重癥病例，如果MDF評(píng)分＞32，且排除胃腸道出血、細(xì)菌感染等激素禁忌證，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，40 mg/d使用4周，然后減量維持2～4周或者停藥，并應(yīng)用UDCA和/或SAMe（B1）。

（三）非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積

1.診斷：非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver diseases，NAFLD）可有臨床生化上的膽汁淤積表現(xiàn)以及組織學(xué)肝內(nèi)膽管病變，但這不是NAFLD的特征性表現(xiàn)，更常見于一些繼發(fā)于特殊病因的NAFLD，如全胃腸外營養(yǎng)、藥物/毒物、丙型肝炎、空-回腸旁路減肥術(shù)后和肝豆?fàn)詈瞬∽兊萚23]。膽汁淤積的出現(xiàn)與這些致病因素本身相關(guān)。NAFLD發(fā)展到肝硬化、肝功能衰竭等終末期肝病階段，或者是合并其他類型的肝病時(shí)也可有膽汁淤積表現(xiàn)。部分NAFLD在單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）階段也有血清GGT、ALP和總膽汁酸輕中度升高。伴有ALP和GGT顯著升高的NAFLD患者有肝組織學(xué)上肝細(xì)胞或膽管病變，NAFLD出現(xiàn)膽汁淤積可能提示肝損傷更嚴(yán)重。

2.治療：首先去除病因和誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，并改變生活方式，如節(jié)食、運(yùn)動(dòng)、禁酒、戒煙；發(fā)展至失代償期肝硬化和肝功能衰竭及其并發(fā)癥時(shí)肝移植可能是挽救生命唯一有效的治療選擇。伴有膽汁淤積者選用UDCA和/或SAMe。

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10.首先去除病因和誘因，并以飲食、運(yùn)動(dòng)和行為糾正非藥物治療為主（C1）。同時(shí)根據(jù)患者的代謝紊亂特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療（包括改善胰島素抵抗、降血脂和減重等），可選用UDCA和/或SAMe（C1）。

（四）遺傳性膽汁淤積性肝病

1.囊性纖維化相關(guān)的肝?。╟ystic fibrosis-associatedliver disease，CFALD）：是一種常染色體隱性遺傳性疾病，7染色體長(zhǎng)臂上的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）基因突變引起。表現(xiàn)為肝腫大、至少兩項(xiàng)肝功能實(shí)驗(yàn)持續(xù)升高和超聲檢查異常，可伴有先天性膽汁淤積、肝脂肪變、局灶或多葉性肝硬化。CFALD并發(fā)癥是囊性纖維化相關(guān)死亡第二位最常見的原因[24]。（1）診斷：CFALD尚未有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。1/3患者有肝腫大，其可由CFALD或肺心病肝充血所致。ALP、ALT、AST、膽紅素和GGT持續(xù)異常超過1.5×ULN時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步檢查以嚴(yán)格評(píng)估肝損害（凝血酶原時(shí)間、白蛋白）并排除其他原因的肝病（例如藥物、毒素、感染、膽道閉鎖、膽石癥、抗胰蛋白酶缺乏癥、自身免疫性肝炎、PSC或其他原因的膽道梗阻）。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)CFALD的征象如肝腫大或膽道異常，肝臟內(nèi)見數(shù)量及大小不一的無回聲占位病變。CT可顯示囊腫的大小及殘存多少正常肝組織。由于許多患者有局灶性纖維化、肝硬化的存在，肝活組織檢查意義不大[25]。

（2）治療尚無證明對(duì)CFALD預(yù)后有益的治療藥物。推薦予以優(yōu)化膽汁淤積患者的營養(yǎng)狀態(tài)以避免維生素缺乏和營養(yǎng)不良，但未被證明有效。予以20～30 mg·kg-1·d-1UDCA顯示可持續(xù)改善肝功能、刺激受損膽管膽汁的分泌、改善組織學(xué)指標(biāo)（2年以上）和營養(yǎng)狀態(tài)[26，27]。該病患者一般壽命長(zhǎng)，預(yù)后常取決于同時(shí)存在的腎囊腫病的嚴(yán)重程度，癌變極少。本病很少需要手術(shù)治療，有急性癥狀時(shí)可在超聲指導(dǎo)下穿刺抽液，但囊液可重新產(chǎn)生。當(dāng)患者日常生活嚴(yán)重受限或者終末期患者可考慮肝移植[28]。

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11.長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，CFALD可發(fā)生于1/3的囊性纖維化患者。肝腫大、肝功能異常及肝臟超聲檢出肝臟內(nèi)見數(shù)量及大小不一的無回聲占位病變可診斷（C2）。未證實(shí)對(duì)CFALD有長(zhǎng)期療效的治療方法（C2）。UDCA（20～30 mg·kg-1·d-1）可改善CFALD的肝功能和組織學(xué)指標(biāo)（C1）。日常生活嚴(yán)重受限或者終末期患者考慮肝移植治療（B1）。

2.進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）：是一種以慢性膽汁淤積為特征的常染色體隱性遺傳疾病，毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因—ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致[29]。嬰兒期發(fā)病，通常在10年內(nèi)進(jìn)展至肝硬化[30]。（1）分類：PFIC包括3種類型，I型PFIC，既往稱作Byler病，主要是ATP8B1基因突變所致。肝病的典型癥狀和體征見于新生兒期。相較于血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和膽汁酸升高來說，其血清GGT較低（相較于膽道閉鎖和Alagille綜合征）。肝組織學(xué)提示纖維化但無膽管增生，大多數(shù)患者在12歲前進(jìn)展至終末期肝病。腹瀉、胰腺炎、發(fā)育障礙和聽力缺失是ATP8B1基因突變的肝外表現(xiàn)。Ⅱ型PFIC既往稱作“Byler綜合征”，主要是ABCB11基因突變所致，ABCB11基因編碼膽汁酸鹽輸出泵蛋白（BSEP）。幼兒期臨床、生物化學(xué)和進(jìn)展期肝病的癥;狀類似于I型PFIC，低水平GGT。組織學(xué)檢查提示有門脈炎癥和巨細(xì)胞肝炎。電鏡檢查顯示PFIC1有粗顆粒膽汁而PFIC2有液狀膽汁。Ⅲ型PFIC由編碼毛細(xì)膽管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體-ABCB4-MDR3的ABCB4基因突變所引起，與PFIC1和PFIC2不同，PFIC3患者的GGT通常明顯升高，組織學(xué)檢查除發(fā)現(xiàn)門脈炎癥和纖維化/肝硬化外，尚有彌漫性膽管增生。PFIC3可伴發(fā)肝內(nèi)膽石癥。（2）治療：無證據(jù)顯示有對(duì)PFIC長(zhǎng)期預(yù)后有益的治療方法。對(duì)兒童患者，普遍推薦予以補(bǔ)充中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。UDCA可改善50%PFIC3患者的生物化學(xué)指標(biāo)，但對(duì)PFIC1和PFIC2不起作用[30]。利福平可緩解瘙癢。有報(bào)道部分膽道分流和回場(chǎng)曠置可改善PFIC1及PFIC2癥狀和體征[31]。對(duì)晚期PFIC，建議予肝移植治療。

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12.1 、2 和3型PFIC均為少見的發(fā)生于幼兒和青少年期的慢性進(jìn)展性膽汁淤積疾病。1型和2型PFIC以低GGT、嚴(yán)重瘙癢和各種肝外表現(xiàn)為特征。PFIC尚無有效的治療方法（C2）。UDCA可改善部分PFIC3患者的血清肝功能指標(biāo)（C2）。部分膽汁分流對(duì)PFIC1和PFIC2的臨床和生化指標(biāo)有益（C2）。晚期患者推薦予以肝移植（B1）。

3.良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BRIC）：BRIC特征是反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢、膽汁淤積和黃疸，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀期。盡管每次BRIC發(fā)作可與嚴(yán)重的死亡率有關(guān)，但不會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化。肝組織學(xué)表現(xiàn)膽汁淤積伴膽管阻塞、匯管區(qū)擴(kuò)張、單核細(xì)胞浸潤和某些肝細(xì)胞變性。緩解期肝組織學(xué)和肝功能正常。1型和2型BRIC為青少年和成人急性膽汁淤積性疾病，是PFIC1和PFIC2的良性表現(xiàn)形式，主要由ATP8B1和ABCB11基因的錯(cuò)義突變引起[32]。BRIC1可伴有胰腺炎，而BRIC2可伴發(fā)膽石癥。BRIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]：①持續(xù)數(shù)月到數(shù)年的無癥狀間隔黃疸至少發(fā)作2次；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)符合肝內(nèi)膽汁淤積；③GGT正?；騼H輕微升高；④繼發(fā)于膽汁淤積之后嚴(yán)重的瘙癢癥；⑤肝組織學(xué)證實(shí)小葉中心性膽汁淤積；⑥膽管造影術(shù)顯示肝內(nèi)或肝外膽管正常；⑦沒有已知的其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素（如藥物和妊娠等）。其關(guān)鍵要求是至少6個(gè)月的無癥狀間隔性多次黃疸發(fā)作，且無藥物或毒性物質(zhì)接觸史或膽管疾病等誘因。因此BRIC與其他原因?qū)е碌穆阅懼俜e和瘙癢的鑒別診斷相對(duì)直接明了。由于BRIC的病因不明，沒有預(yù)防和限制發(fā)作病程的特異性治療。治療的關(guān)鍵是緩解癥狀直到瘙癢和其他癥狀自然消退。膽汁淤積引發(fā)嚴(yán)重瘙癢的替代治療是酶誘導(dǎo)劑利福平，次選苯巴比妥。BRIC患者給予UDCA治療后增加了膽汁酸池，同時(shí)增加了UDCA在膽汁酸池中的比例，降低毒性疏水性膽汁酸在膽汁中的比例。治療PBC時(shí)，UDCA標(biāo)準(zhǔn)劑量是13～15 mg·kg-1·d-1，在治療其他膽汁淤積肝病時(shí)，甚至可用該劑量的2倍。治療BRIC的合適劑量尚不明。有些報(bào)道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙癢癥狀，縮短發(fā)作病程，并預(yù)防再次發(fā)作。考慮到BRIC患者發(fā)作病程的變化和非癥狀間隔期，很難確定是UDCA還是其他治療方法有效。SAMe已被用于治療伴有妊娠、服用雌激素以及其他藥物所致的膽汁淤積，其作用機(jī)制還不明。遺憾的是，在一項(xiàng)單盲交叉研究中，BRIC患者靜脈注射SAMe并沒改善瘙癢癥狀也沒能減少生化指標(biāo)異常[34]。有報(bào)道鼻膽管引流可緩解BRIC[35]。反復(fù)發(fā)作的BRIC有發(fā)展成PFIC可能。

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13.BRIC特征是反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢、膽汁淤積和黃疸，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀期（C1）。尚無治療BRIC的有效方法，UDCA或鼻膽管引流治療尚處于試驗(yàn)階段（C2）。

4.Alagille綜合征：Alagille綜合征主要發(fā)生于兒童及青少年，表現(xiàn)為輕重不等的膽汁淤積。臨床上表現(xiàn)為以膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少及心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征的多系統(tǒng)損害，其他少見的臨床表現(xiàn)有腎損害、神經(jīng)血管和胰腺的異常等。病因是JAG1或Notch2基因缺失，包括整基因缺失、蛋白截短、剪接和錯(cuò)義突變。該基因編碼對(duì)細(xì)胞分化起重要作用的Notch信號(hào)通路的配體。病變?nèi)毕菘赡芪挥诘?0號(hào)染色體短臂[36]。Alagille綜合征的診斷主要依據(jù)Alagille提出的標(biāo)準(zhǔn)[37]，包括：①肝臟組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少；②在5大臨床特征（包括慢性膽汁淤積癥、心臟疾病、骨骼異常、眼睛異常和特征性的面部異常）中至少存在3項(xiàng)；其他系統(tǒng)表現(xiàn)少見，主要侵犯腎臟和神經(jīng)血管系統(tǒng)。目前尚無有效的治療方法。有報(bào)道部分膽道分流可緩解其嚴(yán)重瘙癢[2]。

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14.Alagille綜合征主要發(fā)生于兒童及青少年，由JAG1或Notch2基因缺失導(dǎo)致膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少及心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征的多系統(tǒng)損害，尚無有效的治療方法，部分膽道分流可緩解其嚴(yán)重瘙癢（C2）。

（五）妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）

ICP的發(fā)病機(jī)理涉及多種因素，遺傳、激素和環(huán)境因素起到重要作用?；糏CP后，經(jīng)母體流向胎兒的膽汁酸增加，表現(xiàn)為膽汁酸在羊水、臍帶血和胎糞中升高。孿生妊娠時(shí)ICP發(fā)病率增高以及大劑量服用避孕藥和孕酮可誘發(fā)ICP支持激素在該病發(fā)生中起關(guān)鍵作用[38]。同一家族成員ICP發(fā)病率增加以及種族間的差異說明了遺傳因素的作用。最近遺傳學(xué)研究鑒定出毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異體[ATP-結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體B4=磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體B11=膽酸鹽輸出泵，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體C2=結(jié)合型有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，ATP8B1=FIC1]和某些ICP患者調(diào)節(jié)物[膽酸鹽感受器法尼醇X受體（FXR）]。妊娠過程中，當(dāng)激素和其他底物超過毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)能力時(shí)，毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體輕度功能不全就能誘發(fā)膽汁淤積。目前，遺傳學(xué)檢測(cè)僅限于實(shí)驗(yàn)研究，并不用于診斷或進(jìn)行危險(xiǎn)性分級(jí)。因此如產(chǎn)后膽汁淤積（伴有GGT水平升高）持續(xù)存在，可考慮進(jìn)行ABCB4突變分析。

1.診斷：ICP是病因不明妊娠特發(fā)性可逆的膽汁淤積性疾病，出現(xiàn)于妊娠晚期，并在分娩后自發(fā)地迅速改善。其特征為：（1）妊娠期有嚴(yán)重瘙癢（多數(shù)起始于妊娠第二或第三階段）；（2）血清ALT和空腹血清膽汁酸和甘膽酸升高；（3）產(chǎn)后（4～6周內(nèi)）癥狀和體征自發(fā)緩解[38]。瘙癢導(dǎo)致孕婦不適和煩惱，ICP也增加早產(chǎn)和胎兒猝死風(fēng)險(xiǎn)。一般預(yù)后較好，但黃疸久者，因缺乏維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，產(chǎn)時(shí)可發(fā)生大出血。本癥對(duì)胎兒影響較大，發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和死胎的危險(xiǎn)性相對(duì)較高。膽汁酸是妊娠肝內(nèi)膽汁淤積最敏感的指標(biāo)，可先于其他血清肝功能試驗(yàn)出現(xiàn)異常。確診ICP可根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合血清甘膽酸及總膽汁酸2個(gè)指標(biāo)，血甘膽酸升高≥10.75μmol/L或總膽汁酸升高≥10 μmol/L可診斷ICP[39]。妊娠期間膽汁酸水平≥40μmol/L與胎兒并發(fā)癥增加相關(guān)。ABCB4變異的ICP患者GGT水平增高，否則GGT正常。10%～15%患者血清結(jié)合膽紅素中度升高出現(xiàn)輕度黃疸。ICP診斷要求排除其他疾病，包括皮膚疾病、肝膽系統(tǒng)疾?。ǜ窝撞《?、EB病毒、巨細(xì)胞病毒和ABCB4缺陷癥等導(dǎo)致的肝損害，以及自身免疫性肝病），且通過產(chǎn)后訪視復(fù)查做出最后診斷。超聲檢查有助于排除其他嚴(yán)重肝病及肝膽系統(tǒng)結(jié)石，肝活檢通常是非必需的。

妊娠期血清肝功能試驗(yàn)異常除ICP外，尚需考慮先兆子癇（HELLP綜合征）和妊娠急性脂肪肝[39]。HELLP綜合征（hemolysis，elevated liver enzymes and low plateletcount）以溶血、肝酶升高和血小板減少（常＜50×109/L）為特點(diǎn)，是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)發(fā)生在產(chǎn)前，膽紅素多數(shù)＜5 mg/dl（＜85μmol/L），影像學(xué)顯示肝壞死、血管瘤、肝破裂。妊娠急性脂肪肝是一種妊娠晚期的急性肝脂肪變，大多累及年輕初產(chǎn)婦，多在妊娠最后三個(gè)月內(nèi)或產(chǎn)后早期發(fā)生，起病急驟，預(yù)后兇險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)如同急性重型肝炎，表現(xiàn)為急性肝功能衰竭，常伴有腎功能衰竭，影像學(xué)顯示肝臟脂肪變。產(chǎn)后出現(xiàn)持續(xù)性的異常應(yīng)當(dāng)考慮其他慢性肝病如PBC、PSC、ABCB4缺失的可能或慢性丙型肝炎。這些疾病可能在妊娠晚期出現(xiàn)瘙癢。

2.治療：對(duì)UDCA（10～2 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明其可作為治療ICP的一線藥物。UDCA可以改善67%～80%ICP患者的瘙癢和血清肝功能結(jié)果[40-41]，但最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，由于胎兒并發(fā)癥的發(fā)病率低，應(yīng)用UDCA和安慰劑治療的兩組患者，其并發(fā)癥降低的比率無差別。SAMe療效遜于UDCA，但可能有附加效果[15-16]。如果經(jīng)數(shù)天UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療后瘙癢無適當(dāng)減輕，或可選擇SAMe或根據(jù)個(gè)體情況考慮使用利福平。局部搽劑是安全的，但效果不清楚。在藥物治療的同時(shí)，還需要注意產(chǎn)科情況。強(qiáng)調(diào)治療過程中加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，把握終止妊娠時(shí)機(jī)，對(duì)降低圍生兒死亡率具有重要意義。妊娠35周后，若出現(xiàn)病情進(jìn)展、宮縮不能抑制、胎動(dòng)異常、胎心率變異或應(yīng)激試驗(yàn)無反應(yīng)、羊水胎糞污染等，應(yīng)把握時(shí)機(jī)，積極終止妊娠[42-43]。

推薦意見

15.ICP診斷依據(jù)：(1)妊娠期瘙癢；（2）血清ALT水平以及空腹膽汁酸和甘膽酸水平升高；（3）除外其他原因的肝功能異?；蝠W。產(chǎn)后肝功能完全正常后，可確診ICP（B2）。

16.ICP產(chǎn)婦自發(fā)性或醫(yī)源性早產(chǎn)率增加（B1）。UDCA和SAMe可用于妊娠第二或第三期有膽汁淤積且有癥狀的患者，可緩解瘙癢并能改善血清肝功能指標(biāo)（B1），但缺乏有關(guān)胎兒保護(hù)和并發(fā)癥減少數(shù)據(jù)（C2）。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)應(yīng)補(bǔ)充維生素K（C2）。分娩時(shí)間應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定（C2）。

十、肝外表現(xiàn)及處理

（一）瘙癢

瘙癢是膽汁淤積的并發(fā)癥之一，是一種僅有皮膚不快感覺而無原發(fā)性皮膚損害的癥狀，這種感覺無論在性質(zhì)、持續(xù)性及定位上均不同于觸覺和痛覺。膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[44]，大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為瘙癢可能與血清自分泌運(yùn)動(dòng)因子（autotaxin）活性增加和溶血磷脂酸形成有關(guān)。此外，膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、5-羥色胺、感覺神經(jīng)元的過度興奮、雌激素和孕激素、肝腸瘙癢原改變、遺傳因素（如ICP）等也可能與瘙癢相關(guān)[45]。瘙癢的嚴(yán)重度評(píng)分有下列三種：（1）視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）：瘙癢的嚴(yán)重性也可按皮膚抓痕分為：抓痕、斑塊、結(jié)節(jié)和/或疤痕，根據(jù)輕中重程度分別評(píng)分0～3（4）分，總分從0分無瘙癢到10分嚴(yán)重瘙癢[46]。（2）瘙癢嚴(yán)重程度量表（itch severity scale，ISS）包括頻率、睡眠、心情、性欲、性功能、李克特量表（Likert scale）評(píng)估瘙癢強(qiáng)度、瘙癢涉及的體表面積7項(xiàng)，總評(píng)分范圍可以從0分無瘙癢到21分即最嚴(yán)重的瘙癢[47]。

（3）半定量評(píng)估瘙癢：根據(jù)瘙癢頻率分為4個(gè)階段：偶爾瘙癢、無臨床癥狀的每天間斷性瘙癢、出現(xiàn)臨床癥狀的每天間斷性瘙癢和持續(xù)性瘙癢[48]。多個(gè)藥物可以單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用治療膽汁淤積性肝病瘙癢，包括考來烯胺、抗組胺藥、孕烷X受體激動(dòng)劑、阿片受體拮抗劑、5-HT受體拮抗劑，其具體治療仍無明確的理論基礎(chǔ)。考來烯胺（消膽胺）是一種具有降低血清膽固醇水平作用的不吸收陰離子交換樹脂，可減低膽汁酸腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，減輕瘙癢。治療瘙癢推薦劑量是每日4 g，最大不超過16 g?？紒硐┌酚挟愇?，并可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹等，因而耐受性較差，長(zhǎng)期用藥可加重脂肪瀉，致脂溶性維生素缺乏。UDCA和SAMe在治療膽汁淤積過程中對(duì)瘙癢癥狀也有改善作用。一項(xiàng)研究納入84例ICP瘙癢患者，隨機(jī)分組，分別使用UDCA、考來烯胺觀察病情改善情況。經(jīng)過為期14 d的治療，UDCA治療瘙癢癥狀有效率達(dá)66.6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過考來烯胺有效率19.0%（P＜0.05），且UDCA在瘙癢評(píng)分方面改善也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過考來烯胺[49]。對(duì)46例ICP患者分別給予UDCA、SAMe口服治療研究顯示，患者瘙癢評(píng)分均有不同程度的改善[16]。孕烷X受體激動(dòng)劑利福平也可改善瘙癢，也可作為治療藥物[49-50]。利福平開始一般以150 mg/d單劑口服，有效后繼續(xù)服用。如無效，可隔周階梯增加劑量至600 mg/d。利福平可以改善繼發(fā)于PBC的膽汁淤積性瘙癢，其確切機(jī)制尚未闡明，但有研究表明，用利福平治療美沙酮（一種鎮(zhèn)痛藥）成癮患者時(shí)可引起阿片戒斷反應(yīng)，因此利福平可能存在阿片拮抗作用，進(jìn)而緩解膽汁淤積性瘙癢。值得注意的是，使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。同時(shí)，治療瘙癢劑量范圍內(nèi)的利福平可有肝臟毒性，所以用藥期間必須隨訪肝功能。另外，利福平可通過干擾維生素D的吸收而加重骨質(zhì)軟化；通過超敏反應(yīng)引發(fā)膽汁淤積性肝炎，甚至發(fā)生膽汁淤積性瘙癢等并發(fā)癥。事實(shí)上，由于利福平潛在的副作用，對(duì)于其在膽汁淤積性肝病患者瘙癢治療上應(yīng)慎用。口服阿片受體拮抗劑納曲酮25 mg/d可用于治療瘙癢，少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、輕度疼痛等副作用。納曲酮有一定程度的肝臟毒性，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能。納曲酮的代謝產(chǎn)物可以在失代償性肝病患者體內(nèi)積聚，因此這些患者使用此藥時(shí)需謹(jǐn)慎[50]。這類藥物應(yīng)先小劑量使用，再逐漸提高劑量，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用。如上述藥物均無效也可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療，初始劑量一次50 mg/d，數(shù)周后增加至100 mg/d[51]。近年來，紫外照射、血漿置換和體外白蛋白透析、鼻膽管引流也用于改善膽汁淤積性瘙癢，并獲得較好的療效。肝移植可應(yīng)用于藥物和其他方法療效不佳的患者。

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17.考來烯胺治療瘙癢的推薦劑量是每日4 g，最大劑量不超過16g，與UDCA和其他藥物服用的間隔至少在4 h以上（B1）。

18.口服阿片受體拮抗劑納曲酮治療瘙癢先小劑量口服25mg/d，無效后再逐漸提高劑量至50 mg/d，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用（C1）。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療瘙癢初始劑量50mg/d，數(shù)周后可增加至100 mg/d（C2）。

19.利福平治療瘙癢開始一般以150 mg/d單劑口服，有效后繼續(xù)服用。如無效，可隔周階梯增加劑量至600 mg/d，用藥期間必須隨訪肝功能。由于利福平潛在的副作用，對(duì)于其在膽汁淤積性肝病患者瘙癢治療上應(yīng)慎用（B2）。

20.上述治療無效者可考慮選用紫外照射、血漿置換和體外白蛋白透析及鼻膽管引流等可改善膽汁淤積性瘙癢（C2）。藥物和其他方法療效不佳的患者可考慮肝移植（C2）。

（二）疲勞

膽汁淤積患者常常有疲勞癥狀，尤其是PBC。疲勞是一個(gè)復(fù)雜的癥狀，包括持續(xù)的衰竭感覺，正常工作能力缺失，心理和生理功能的下降。由于其是非特異性癥狀，且缺乏客觀的評(píng)估方法，所以直到現(xiàn)在仍然被大家所忽視。目前對(duì)疲勞的發(fā)病機(jī)制及其治療依舊不清楚[52]。當(dāng)前尚無有效改善膽汁淤積性肝病患者疲勞癥狀的治療方法。需要注意的是治療前需排除患者的貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現(xiàn)。目前可能的治療方法和藥物有選擇性5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼等治療,莫達(dá)非尼起始劑量100 mg根據(jù)患者耐受情況和對(duì)藥物的反應(yīng)逐漸增加劑量到200 mg，但其療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)[53-54]。UDCA是PBC治療的有效藥物,它可以延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程,延長(zhǎng)移植前的生存時(shí)間,然而對(duì)伴隨的疲勞癥狀無明顯的改善作用。肝臟移植也不能降低疲勞的發(fā)生,甚至在肝臟移植1年后,疲勞仍是使患者痛苦的癥狀,盡管疲勞程度減輕。避免刺激，提倡健康的生活方式,包括足夠的睡眠、有規(guī)律的鍛煉、戒酒和戒咖啡等都有好處?？挂钟羲幙梢圆糠譁p輕抑郁患者的疲勞。

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21.排除患者的貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現(xiàn)，足夠的睡眠、有規(guī)律的鍛煉、戒酒和晚上戒咖啡等對(duì)疲勞恢復(fù)有好處（C2）。

22.選擇性5-HT 3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼（100～200 mg/d）等療效有待證實(shí)，抗抑郁藥可以部分減輕抑郁患者的疲勞（C2）。肝移植對(duì)疲勞改善無明顯作用（C1）。

（三）骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松以單位體積骨組織總量減少為特征，骨松質(zhì)表現(xiàn)為骨小梁明顯減少、變薄，骨密質(zhì)表現(xiàn)為骨皮質(zhì)變簿、疏松。骨質(zhì)疏松可引起骨折，尤易發(fā)生在椎體、髖骨和前臂。終末期肝病和重度膽汁淤積患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生率為9%～60%，可能與維生素D缺乏、營養(yǎng)不良等有關(guān)。骨質(zhì)疏松治療包括健康的生活方式、補(bǔ)充鈣劑和維生素D以及藥物干預(yù)。堅(jiān)持健康的生活方式包括攝人富含維生素D、鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝的藥物，進(jìn)行適度的肌力鍛煉和康復(fù)治療。國外推薦劑量為元素鈣1 500 mg/d，維生素D800 IU/d。我國營養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦成人每日鈣攝入量800 mg（元素鈣）；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為400～800 IU/d。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時(shí)，劑量應(yīng)該為800～1 200 IU/d。流行病學(xué)資料支持補(bǔ)鈣（1 000～1 200 mg/d）和增加維生素D（400～800 IU/d）攝入，這可減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然丟失的速度，但無支持或反對(duì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后的女性有效[55]。由于存在誘發(fā)肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，男性患者應(yīng)避免使用睪酮。研究證據(jù)支持使用二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉（10 mg/d）治療骨質(zhì)疏松[56]，支持應(yīng)用雷洛昔芬和氟化鈉數(shù)據(jù)有限[57]。骨礦密度測(cè)量可用于骨質(zhì)疏松治療和隨訪[58]。

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23.建議患者補(bǔ)充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量800 mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d；老年人推薦劑量為400～800 IU/d（C1）。支持二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉（10 mg/d）治療骨質(zhì)疏松，支持應(yīng)用雷洛昔芬和氟化鈉數(shù)據(jù)有限（C2）。每年骨礦密度測(cè)量可用于骨質(zhì)疏松治療和隨訪（C2）。

（四）脂溶性維生素缺乏

膽汁淤積時(shí)肝臟分泌膽汁到小腸障礙，腸內(nèi)膽鹽減少，可出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏和脂肪瀉，因此需要適當(dāng)補(bǔ)充脂溶性維生素[2]。如凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，肌注維生素K（10 mg/d），直至正常。因維生素A所致的夜盲，口服維生素A 25 000～50 000 IU/d。維生素E缺乏少見，可口服予以補(bǔ)充。建議測(cè)定血液脂溶性維生素的水平以指導(dǎo)其補(bǔ)充的需要，但目前尚沒有得到普遍使用和推廣。

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24.凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，注射維生素K1（10 mg/d），直至正常。維生素A所致的夜盲，口服維生素A 25 000～50 000 IU/d。維生素E缺乏少見，可口服予以補(bǔ)充10～100 mg/d。維生素D補(bǔ)充400～800 IU/d（C2）。

十一、待解決的問題

盡管近年來在膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面有不少進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。有關(guān)膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制尤其是其分子機(jī)制還有很多未闡明；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳和變異對(duì)膽汁淤積性肝病發(fā)生和發(fā)展的影響；膽汁淤積中膽汁酸的成分及其對(duì)肝臟及全身的影響如何有待進(jìn)一步研究；膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)志物及診斷標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步完善和驗(yàn)證；治療上尚需要更有效的藥物和方法等。參加本共識(shí)撰寫和討論的專家人員名單（排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序）

陳成偉 成軍 竇曉光 段鐘平 范建 高傅 青春

高春芳 韓濤 韓英 侯金林 胡和平 胡錫琪

黃建榮 賈繼東 劉玉蘭 陸倫根 馬雄 茅益民

南月敏 牛俊奇 邱德凱 任紅 尚佳 唐紅

王貴強(qiáng) 王建設(shè) 王吉耀 王磊 王宇明 魏來

謝青 謝渭芬 許建明 徐銘益 徐小元 楊長(zhǎng)青

楊云生 尤紅 曾民德 張文宏 張躍新 莊輝

周新民 鄒曉平

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（收稿：2015-10-26）

（本文編輯：陳從新）

Consensus on the diagnosis and treatment of cholestasis liverdiseases

Chinese Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association；Chinese Society of Gastroenterology，Chinese Medical Association；Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association.

】Cholestatic liver disease；Diagnosis；Treatment；Consensus

Lu Lungen，Email:lungenlu1965@163.com，Department of Gastroenterology，Shanghai General Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200080，China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.040