細胞因子及其信號通路在放射性肝損傷發(fā)病中的作用研究進展

周藹斌 綜述，周俊平 審校

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細胞因子及其信號通路在放射性肝損傷發(fā)病中的作用研究進展

周藹斌 綜述，周俊平 審校

放射性肝損傷（radiation-induced liver injury,RILI）是原發(fā)性肝癌及其他腹腔腫瘤放射治療中最主要的并發(fā)癥之一，它制約了腫瘤區(qū)的放療劑量，嚴重影響了患者的治療療效。研究發(fā)現(xiàn)RILI的發(fā)生與多種細胞因子相關。細胞因子通過啟動多種下游信號通路參與RILI各階段的發(fā)病。

放射性肝損傷；細胞因子；信號轉導通路

近年來，隨著放療技術的發(fā)展，三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）及調強適形放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）在原發(fā)性肝癌及其他腹腔惡性腫瘤治療中得到廣泛應用，但放療后的放射性肝損傷（radiation induced liver injury, RILI）卻成為放療的瓶頸[1]。其不但限制了放射劑量遞增，而且嚴重影響了患者的生存質量，在臨床工作中受到越來越多的重視。

肝臟是晚反應組織，肝損傷屬于放射治療后的早期可逆病變[2]，程度較輕的急性放射性肝損傷多能通過肝臟自我代償功能逐漸恢復，但嚴重的急性放射性肝損傷則會發(fā)展成亞急性放射性肝損傷，又稱放射性肝病（radiation induced liver disease，RILD），臨床起病隱匿不易被發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生即呈進行性演進，出現(xiàn)肝儲備功能下降、肝纖維化，更嚴重者即發(fā)生肝衰竭[3]，死亡率高達76%[4]。其發(fā)病機制較為復雜，涉及到細胞因子、靶細胞和細胞外基質等多方面。近年來研究發(fā)現(xiàn)多種細胞因子參與了RILI的發(fā)生發(fā)展，如白介素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、和結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等。相關細胞因子通過啟動下游的信號通路參與RILI的各個階段。本文將對RILI的相關細胞因子及其信號轉導通路的研究現(xiàn)狀進行闡述。

目前RILI的發(fā)生機制仍未被完全闡明，傳統(tǒng)理論認為電離輻射直接破壞肝細胞及血管內皮細胞，但其仍不能完全解釋RILI的發(fā)生及發(fā)展過程。大量的動物實驗和臨床研究表明RILI的發(fā)生發(fā)展是一個由多種細胞參與，多種細胞因子調控的動態(tài)過程[5]，細胞因子學說也成為現(xiàn)階段研究的熱點。

1 RILI相關細胞因子研究

肝臟受到照射后，組織內枯否細胞、肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）、巨噬細胞、成纖維細胞等釋放多種細胞因子，如早期表達的TNF-α、白介素，以及參與組織修復和器官纖維化的因子，如TGF-β、PDGF、CTGF等。這些細胞因子參與了RILI的早期炎癥反應，并刺激成纖維細胞增生、促進細胞外基質（extra cellularmatrixc，ECM）的合成，最終導致放射性肝纖維化的形成。

1.1腫瘤壞死因子α（TNF-α）TNF-α是由活化的單核巨噬細胞及其他多種細胞產生，在肝內主要由枯否細胞分泌，是體內一個重要的炎癥反應啟動因子，并在RILI的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。在正常情況下，肝組織的TNF-α不表達或者微量表達，當受到損傷因素刺激時，肝臟枯否細胞會釋放大量的TNF-α，參與肝損傷過程。有學者在對大鼠放射性肝損傷模型的研究中發(fā)現(xiàn)，照射組大鼠肝組織中的TNF-αmRNA水平在照射早期即開始上升，且明顯高于對照組，直到照射后4周一直維持在較高的水平，提示TNF-α的釋放可能啟動了放射性肝損傷的發(fā)生，是其重要的啟動因子[6]。在Chen et al的實驗結果中發(fā)現(xiàn)，肝組織在受到照射后6小時TNF-α表達就有升高，由此表明TNF-α參與了放射性肝損傷，亦提示監(jiān)測TNF-α水平的變化可能會早期預測放射性肝損傷的發(fā)生[7]。

1.2 轉化生長因子β1（TGF-β1）TGF-β是一類多功能多肽因子抑制劑，其不但可以通過旁分泌和自分泌刺激HSC活化和增殖，促進ECM的合成[8]，而且還可以趨化炎性細胞及單核巨噬細胞合成釋放TNF-α、PDGF等細胞因子，協(xié)同發(fā)揮生物學作用。TGF-β超家族，至少有30多種細胞因子組成，在機體中主要有β1、β2和β3三種亞型。其中TGF-β1與肝纖維化的關系最密切[9]，其在放射性肝損傷的發(fā)生發(fā)展過程中的作用也最為重要[10]。吳戈等[11]給予大鼠部分肝臟照射，在照射后3天觀察到TGF-β1的表達值明顯高于正常對照組，且隨著觀察時間的延長，TGF-β1的表達逐步升高，提示TGF-β1可能促進了放射性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，是其陽性因子。在Masumi et al的研究中也得出了類似的結論，照射組的TGF-β1水平持續(xù)升高并在照射后4周達到高峰[12]。國內學者王云蓮等[13]觀察了TGF-β1在大鼠放射性肝纖維化中的動態(tài)表達，發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化的嚴重程度增加，其表達也隨著升高，不僅證明了TGF-β1在放射性肝纖維化過程中的重要性，也提示在一定程度上TGF-β1值與放射性肝纖維化程度成正相關。

1.3 血小板源性生長因子（PDGF）HSC是產生ECM形成放射性肝纖維化的重要細胞，而PDGF是目前已知的對HSC分裂和增生作用最強的細胞因子[14]，也是HSC活化的標志之一[15]，主要以α顆粒的形式儲存于血小板中。同時PDGF還可以促進膠原纖維的產生、促使金屬蛋白酶組織抑制劑的表達上調[16]，進一步促進肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。目前有關PDGF與RILI關系的報道較少。Borkham etal[17]用四氯化碳誘導大鼠肝損傷模型后，結果發(fā)現(xiàn)PDGF的表達明顯升高，并且在肝損傷發(fā)生后4周達到最高值，以后漸降，在第8-12周恢復到正常水平，該結果提示PDGF在肝纖維化發(fā)生早期發(fā)揮重要作用。

1.4 結締組織生長因子（CTGF）CTGF是一種多功能細胞因子，可促進細胞的分化增殖，有明顯促進有絲分裂作用，還參與ECM合成。在肝纖維化模型和慢性肝病患者的肝組織中均發(fā)現(xiàn)高表達的CTGF基因和蛋白，并與肝纖維化的程度具有一致性。Leask et al[18]發(fā)現(xiàn)CTGF為TGF-β信號通路的下游反應元件，可以直接介導TGF-β的促纖維化作用。在肝纖維化過程中，活化的HSC合成和分泌CTGF，從而介導TGF-β1促進ECM的合成、抑制ECM分解作用，而TGF-β1對CTGF基因的轉錄則具有明顯的調控作用。有人[19]通過動物實驗觀察到在放射性肝損傷小鼠中CTGF表達明顯增強，且CTGF的表達增強趨勢與TGF-β1一致，表明了CTGF在放射性肝損傷中的重要性。Yu et al[20]利用siRNA使CTGF的表達沉默，結果顯示TGF-β、ECM等的表達被顯著抑制，強調了CTGF在肝纖維化中的地位，提示影響或調節(jié)CTGF的表達可能成為抗放射性肝纖維化的一個新靶點。

2 相關細胞因子的信號通路

2.1 TNF-α與NF-κB信號通路NF-κB是近年來發(fā)現(xiàn)具有核轉錄調控作用的蛋白因子，激活后能通過與多種基因的啟動子或增強子κB位點特異性結合，啟動相應基因的轉錄，在調節(jié)炎癥反應中尤為重要。NF-κB通常與κB抑制蛋白（IκBs）結合成無活性的三聚體存于細胞漿中。在受到TNF-α刺激時，蛋白激酶和蛋白磷酸化酶可使κB發(fā)生磷酸化、泛酸化而被降解，于是NF-κB活化，迅速移位入核并特異性的與DNA結合，快速啟動多種靶基因轉錄，導致大量促炎因子產生，誘發(fā)肝臟的損傷。已有研究表明，肝臟損傷的發(fā)生與NF-κB的過度激活密切相關[21]，NF-κB可促進各種炎癥因子釋放并減少抗炎因子的表達，從而導致肝臟的損傷并影響肝臟的修復，加速肝纖維化的進程。李亞萍等[22]在肝損傷模型中觀察到，造模組大鼠肝組織NF-κB表達明顯高于對照組，并且隨著時間的延長NF-κB逐漸升高，不僅證實了NF-κB在肝損傷中的重要作用，同時提示NF-κB的表達與肝損傷程度的正相關性。Kim et al[23]等發(fā)現(xiàn)香膠甾酮作用于肝星狀細胞株，能通過阻斷NF-κB的傳導通路，抑制HSC的活化，誘導HSC凋亡，最終顯著減少HSC的α-SMA和膠原蛋白的表達，阻礙肝纖維化的進程。因此，抑制NF-κB的激活可能是防治放射性肝纖維化的一個潛在途徑。

2.2 TGF-β1與TGF-β/Smads信號通路Smad蛋白是TGF-β信號通路關鍵的信號傳導分子，能將信息由內膜轉移至細胞核。根據(jù)其功能可以分為3類：膜受體激活Smad（R-Smad），包括Smad1、2、3、5、8，對TGF-β受體直接產生效應；通用型Smad（co-Smad），只有Smad4，為信號傳遞入核前必須結合的共用Smad分子；抑制型Smad（I-Smad），有Smad 6、7，對TGF-β信號轉導有抑制作用。TGF-β1在體內均以無活性的形式存在，被激活后TGF-β1主要通過與膜表面受體（TβR）結合產生生物學效應，TβR存在著Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種形式，其中Ⅰ型和Ⅱ型均參與TGF-β1的信號轉導，而Ⅲ型與信號轉導無直接關系。TβRⅠ和TβRⅡ為單次跨膜糖蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶活性。TβRⅡ可自身發(fā)生磷酸化而激活，并與TGF-β1結合，使其發(fā)生構象改變，然后被TβRⅠ識別而形成TβRⅠ-TGF-β1-TβRⅠ復合體，并激活TβRⅠ的Ser/Thr激酶活性，激活的TβRⅠ可使Smad2/3磷酸化，形成受體-配體-SARA-Smad復合物，同時改變R-Smad構象，最終使Smad的C端末端磷酸化。構型變化后的Samd2/3與Smad4結合，形成R-Smad-Smad4異三聚體進入核內，從而調節(jié)靶基因的轉錄。Smad7則是TGF-β1信號轉導的抑制分子，可以與TGF-β1R結合阻斷Smad2、Smad3磷酸化并轉移至細胞核內，從而終止信號的轉導。如前所述，TGF-β1在放射性損傷肝臟中呈現(xiàn)高表達，且在放射性肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，隨著照射后時間延長，Smad2、Smad3表達與肝纖維化呈正相關，而Smad7的表達則相反，提示了TGF-β/Smads信號通路參與了放射性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[24]，也為放射性肝纖維化的防治提供了一個新的重要靶點。

2.3 PDGF與PI3K/AKT信號通路、JAK/STAT信號通路PI3K/AKT信號通路為細胞內重要信號轉導通路之一，廣泛參與細胞的代謝、生長、炎癥反應和凋亡等病理生理過程，在促進細胞增殖和抑制凋亡的過程中發(fā)揮重要作用[25-26]。PI3K是一個由調節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成的異源二聚體蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶和磷脂酰肌醇激酶的雙重活性，此激酶有多種類型，PI3KA型與PDGF信號轉導相關。PDGF首先誘導并激活黏附斑激酶（focaladhesion kinase，F(xiàn)AK），并依次激活PI3K、3-磷酸肌醇依賴的蛋白酶（PDK），最后通過PDK-1將AKT磷酸化，完全活化的AKT隨后被釋放入胞，形成一系列的級聯(lián)反應，最終影響細胞周期及膠原分泌。羅曉旭等[27]通過實驗表明輻射可激活PI3K/AKT信號通路使HSC活化，引起α-SMA、TGF-β1表達的升高，導致放射性肝纖維化的發(fā)生。管洪庚等[28]通過實驗證實了PDGF能激活PI3K信號轉導通路，并導致AKT磷酸化，從而促進HSC增殖與Ⅰ型膠原分泌，在應用特異性PI3K抑制劑LY294002后，PDGF的促細胞增殖作用被抑制，亦抑制了膠原的合成，同時也證實PI3K/AKT信號通路能調節(jié)HSC的膠原合成。

JAK途徑是另一條由PDGF激活的信號通路。Janus激酶（JAK）是一種酪氨酸蛋白激酶，通過底物信號轉導子和轉錄激活子（STAT）與酪氨酸磷酸化信號通路偶聯(lián)，從而構成JAK/STAT信號通路，發(fā)揮轉錄調控作用，在細胞的增殖、分化、凋亡的過程中發(fā)揮重要作用[29]。PDGF與其受體結合后可激活JAK，活化的JAK可使底物STAT及受體TYr殘基磷酸化，信號通路向細胞內傳遞信號，調節(jié)相應的基因的轉錄和表達，從而促使細胞生長和分裂。在該信號通路中，STAT同時具有信號轉導分子和轉錄因子作用，可將PDGF信號從受體和JAK直接傳遞到細胞核內。Lakner et al[30]發(fā)現(xiàn)在HSC早期激活階段，JAK2和STAT3mRNA的表達顯著升高，而在應用JAK/STAT信號通路抑制劑后，能阻礙HSC的活化，從而減少了膠原蛋白、α-SMA、TGF-βR和PDGFR的表達，提示JAK/STAT信號通路在HSC活化的早期階段具有關鍵作用。

2.4 PDGF、CTGF與絲裂素激活蛋白激酶（MAPK）信號通路MAPK屬于Ser/Thr蛋白激酶家族，包括細胞外信號調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、P38絲裂原活化蛋白激酶（P38）、氨基末端酶（JNK）和BMK1/ERK5 4個亞族,可被各種刺激因素激活，再通過激活轉錄因子形成相應的轉導通路，介導細胞生物學效應。其中，研究最清楚的是ERK1/2信號轉導通路，包括了ERK1和ERK2,參與了細胞增殖、分化、凋亡等過程[31]，PDGF、CTGF激活的主要也是ERK1/2信號通路。放射性損傷可引起PDGF、CTGF的分泌增加，活化的PDGF、CTGF與HSC細胞膜上的受體結合激活Ras，進而引發(fā)ERK磷酸化級聯(lián)反應，激活RAS/ERK通路，活化的ERK移位入核與主要的核靶轉錄因子ELK-1結合，從而調節(jié)HSC增殖和分化[32]。Kaji et al[33]發(fā)現(xiàn)西他列汀能明顯抑制HSC激活和膠原生成，對肝纖維化的發(fā)展起到一定的抑制作用，這種作用與減少HSC中ERK1/2的磷酸化密切相關。

3 臨床應用與展望

RILI的發(fā)生具有明顯的滯后性，而研究表明在放療數(shù)小時內肝臟就有多種細胞因子的表達，因此對于細胞因子的研究可以為尋找RILI的早期預測因子提供依據(jù)。在上述所研究的細胞因子中，對于TGF-β1的研究最為廣泛，有研究表明與血清學肝功能檢測相比，TGF-β1的檢測能更早提示放射性肝損傷的發(fā)生，對肝損傷狀態(tài)的評價也有一定的意義[34]。目前尚無特殊有效的方法顯示可阻止或減緩RILI的自然進程，治療上基本同病毒性肝炎或肝硬化，主要是保肝、對癥處理及激素的應用，總體效果欠佳。近年來嘗試通過降低細胞因子表達或拮抗細胞因子作用等多種途徑抑制細胞因子的活性，進而限制放射性肝損傷的發(fā)生發(fā)展。但這些研究都還基于動物實驗，相信隨著對細胞因子研究的不斷深入，這些新的治療方法很快可以應用于臨床[35，36]。

綜上所述，細胞因子的表達變化及其啟動的一系列下游信號通路在RILI的各個階段起著重要作用。詳細分析RILI的形成機制，研究相關細胞因子在放射性肝損傷中的作用，進一步研究相關細胞因子的信號轉導機制，可為RILI的防治提供更多可能的途徑，并為新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

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（收稿：2016-05-17）

（本文編輯：朱傳龍）

Cytokines and their signal transduction pathways in pathogenesis of radiation-induced liver injury

Zhou Aibin，Zhou Junping.
105th Hospital，Affiliated to Bengbu Medical College，Hefei 230031，Anhui Province，China

Radiation-induced liver injury（RILI）is one of the main complications in the radiotherapy of patients with primary liver cancer and abdom inal tumors，which limits the radiation doses for the tumor regions and may affects the outcomes of patients at some extent.It is reported that multiple cytokines are closely associated with the pathogenesis of RILI，and cytokines are involved in different stages of RILI by triggering a variety of downstream signaling pathways.In this paper，we try to introduce the latest research of cytokines and their signal transduction pathways related to RILI.

Radiation-induced liver injury；Cytokines；Signal transduction pathway

230031合肥市蚌埠醫(yī)學院解放軍第105醫(yī)院臨床學院（周藹斌）；解放軍第105醫(yī)院腫瘤中心（周俊平）

周藹斌，男，26歲，碩士研究生。主要從事臨床腫瘤治療研究

周俊平，E-mail:4652635@qq.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.039