慢性丙型肝炎患者心血管疾病研究進展

郭兆霞，王玉珍綜述，蘇少慧審校

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慢性丙型肝炎患者心血管疾病研究進展

郭兆霞，王玉珍綜述，蘇少慧審校

丙型肝炎病毒（HCV）具有嗜肝性和泛嗜性，除造成肝臟損傷外，也表現(xiàn)出大量的肝外表現(xiàn)。近年來研究表明，慢性丙型肝炎患者心血管疾病發(fā)生率較高。HCV感染可造成動脈粥樣硬化、心肌病、心肌炎、肺動脈高壓等，成為心血管疾病的危險因素。

慢性丙型肝炎；心血管疾?。涣餍新?/p>

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是肝硬化和肝細胞癌的主要原因之一，目前HCV感染者約占全世界人口的3%，全球約1.6億感染者。我國慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）患者約3～4千萬。研究表明，CHC是一種以炎癥反應和緩慢進展的肝纖維化為主要特征的代謝綜合征，CHC除造成肝臟本身損傷外，在肝外器官和組織也會產(chǎn)生直接的細胞損傷效應，導致一系列肝外表現(xiàn)。CHC患者的心臟表現(xiàn)啟發(fā)研究者探索HCV感染和心血管疾病之間的聯(lián)系。高血壓、胰島素抵抗、糖尿病和動脈粥樣硬化等是大家關注的促進心血管疾病的主要危險因素。同樣，CHC作為動脈粥樣硬化性心臟病和心肌病的一個獨立危險因素也正引起人們的注意。本文就CHC與心血管疾病之間的相關性做一綜述。

1 HCV引發(fā)炎癥的病理生理學：疾病的潛在機制

肝臟是一個主要的炎癥調(diào)節(jié)器，通過產(chǎn)生和排泄與炎癥相關的分子，對局部和系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應。1989年研究發(fā)現(xiàn)了HCV，它屬于肝炎病毒屬，是一種很小但有意義的單鏈核糖核酸RNA病毒。目前，研究發(fā)現(xiàn)有6個主要的HCV基因型。HCV突變能力強，很難治愈，基因1型為最耐藥菌株[1-2]。

HCV感染是慢性炎癥級聯(lián)反應的首發(fā)事件，可導致促炎因子及炎癥細胞因子如白介素-1β、腫瘤壞死因子-а（TNF-а）等的產(chǎn)生，促使肝臟局部發(fā)生炎癥反應和纖維化[3]。研究表明，相比非HCV感染者，HCV感染者炎癥標記物，如高敏C反應蛋白（CRP）、IL-6、TNF-а升高[4]。脂肪變性可增加炎癥標記物包括IL-6和TNF-а的表達，這些分子可抑制胰島素信號和脂聯(lián)素水平進而導致胰島素抵抗和脂肪變性[5]，促進CHC及肝外表現(xiàn)的進展。肝臟脂肪變性可促進炎癥標記物濃度增高和內(nèi)皮功能障礙，也可部分解釋CHC患者冠狀動脈疾病風險升高的原因[6]。氧化應激是另一個與CHC炎癥調(diào)節(jié)相關的通路?？寡趸瘎┖突钚匝醯氖Ш馀c局部和系統(tǒng)性炎癥相關。另外，研究發(fā)現(xiàn)CHC感染導致腸道菌群失調(diào)，內(nèi)毒素水平升高，進一步促進細胞因子的產(chǎn)生[7]。

研究發(fā)現(xiàn)大麻素受體在各器官組織包括肝臟中含量豐富。在慢性丙型肝炎患者中大麻素受體-1亞型表達上調(diào)，這些受體的多態(tài)性促進肝臟的炎癥和壞死[8]。另外，冷球蛋白在50%的HCV感染者中被檢測到，是宿主和病原體之間復雜相互作用的產(chǎn)物，可沉積于血管內(nèi)皮細胞中導致血管炎[9]。Terrier et al[10]發(fā)現(xiàn)混合性冷球蛋白血癥可影響心臟，患者可表現(xiàn)出胸痛和心力衰竭的癥狀，在使用免疫抑制劑治療后，心臟損傷得到逆轉。

一項美國基于全國健康和營養(yǎng)調(diào)查的10年人口數(shù)據(jù)表明，HCV感染與胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓及充血性心力衰竭獨立相關[11]。HCV感染、胰島素抵抗和2型糖尿病之間的聯(lián)系是確定的，然而疾病的發(fā)病機制仍不明確。

2 HCV與心臟損傷的相關機制

心肌炎（Myocarditis）是指由各種病因引起的肌層的局限性或彌漫性的炎癥病變，最常見原因是病毒感染。腸病毒、柯薩奇病毒，特別是腺病毒、細小病毒容易侵犯心肌，由此造成的炎癥反應誘導了細胞的增長及凋亡。有學者報道在心肌炎和擴張型心肌病患者的心肌組織活檢中，利用PCR技術檢測發(fā)現(xiàn)腸病毒、腺病毒[12,13]。HCV病毒是否也存在于心肌組織，Okabe et al[14]分別對3名HCV感染合并慢性活動性心肌炎患者的心臟、肝臟、腎臟組織HCV片段基因進行分析，研究發(fā)現(xiàn)在3名患者的肝臟及心臟組織中均發(fā)現(xiàn)了RNA基因組及陰性鏈RNA，表明HCV可在心肌炎患者的心肌組織中復制，促進心肌炎的發(fā)展。有研究報道陰性RNA鏈是HCV復制中間體的組成部分之一，排除了心肌HCV感染來源于血漿及循環(huán)的感染性細胞的可能[15]。

HCV核心蛋白是病毒核衣殼的主要成分，通過影響c-ras、c-myc、c-jun等原癌基因細胞的轉錄，調(diào)節(jié)肝細胞的生長。AP-1是細胞內(nèi)的一個轉錄激活因子，是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體，它通過調(diào)節(jié)基因的表達來應對多種應激，包括壓力、細菌和病毒感染，因此AP-1控制了許多的細胞進程，包括分化、增殖和凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，AP-1激活可誘導肥厚性心肌病的發(fā)生，在進行性心室重塑的模型中，AP-1也被激活[16]，提示心肌細胞中AP-1的激活可能是心肌病中病理改變的重要路徑之一[17]。

Omura et al[18]通過建立HCV核基因表達的轉基因老鼠模型，發(fā)現(xiàn)老鼠患有心肌病，左室擴張，心肌收縮、舒張功能減退。在組織學檢查上，發(fā)現(xiàn)模型鼠心肌細胞肥大、心肌纖維化、肌纖維排列混亂、缺乏肌原纖維、肌細胞液泡化、核畸形、肌纖維溶解、Z線異常及形態(tài)各異的線粒體數(shù)量增加，這些特征性表現(xiàn)與心肌病的發(fā)生相一致，提示HCV-核心蛋白的表達在模型鼠心肌病的發(fā)生中起重要的作用。有研究表明線粒體異常與擴張型心肌病相關[19]。受損心肌細胞線粒體中與肝細胞中HCV核心蛋白的表達呈一致性[20]，因此線粒體功能障礙可能直接由HCV核心蛋白所致。綜上，HCV核心蛋白的表達促進了心肌形態(tài)學及功能上的改變，最終導致了心肌病的發(fā)生。

3 HCV與心血管疾病的相關性

3.1 HCV感染與動脈粥樣硬化20世紀70年代早期，單克隆假說闡明了傳染病在動脈粥樣硬化中的作用，提出一個突變或一種病毒可轉換一個平滑肌細胞成為一個增殖的克隆前體，表明一個動脈粥樣硬化斑塊可被視為一種單克隆良性腫瘤[21]。一些傳染性病原體可能會引起細胞和分子上的變化，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。大量數(shù)據(jù)表明在動脈粥樣硬化斑塊中可識別出病毒基因，病毒感染促進動脈粥硬化形成。在實驗動物模型中也證實病毒感染能促進動脈粥樣硬化形成[22]。國內(nèi)外大量研究證實病毒感染在動脈粥樣硬化中起到一個重要作用[23]，感染可引發(fā)并維持炎癥反應。巨細胞病毒、單純皰疹病毒、甲型肝炎病毒可能是引起動脈粥樣硬化的感染因素之一[24-27]。脈搏作為有效評估動脈硬化的指標，除用于心血管事件的預后外，在各種疾病狀態(tài)下是增快的[28]。研究發(fā)現(xiàn)，獨立于其他動脈粥樣硬化的危險因素，丙肝病毒血清陽性與脈搏速度有明顯的聯(lián)系[29]。另外，病毒感染本身和/或針對HCV感染的免疫反應可能是導致動脈壁損傷和造成動脈壁僵硬的原因。

HCV感染導致肝臟纖維化，產(chǎn)生一系列的代謝變化，是動脈粥樣硬化發(fā)病率增加的一個原因。一項研究通過評價頸動脈粥樣硬化的發(fā)病率，確定其與宿主、病毒和肝臟組織學之間的關系，研究結果表明，頸動脈斑塊與HCV感染獨立相關，CHC患者內(nèi)膜中層厚度增高[30]。

3.2 HCV感染和冠狀動脈疾病目前，關于HCV和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary atherosclerotic heart disease，CAD）之間的聯(lián)系及相關機制仍不明確。Vassalle et al[21]研究發(fā)現(xiàn)6.3%HCV血清陽性者患有CAD，而對照組僅2%。此外，HCV感染與病變血管的數(shù)量具有相關性，8.4% HCV感染者心臟三支血管病變。同樣，另一項研究對研究對象進行冠狀動脈疾病評估，HCV血清陽性者里爾登評分較高，消除其他風險因素后，丙肝病毒血清學陽性者仍有較高的里爾登評分[4]。Butt al[6]在退伍軍人中進行了一項關于HCV陽性和HCV陰性的CAD風險的大樣本觀察研究，結果發(fā)現(xiàn)，盡管HCV感染者年齡較低，血脂水平較低，高血壓風險較小，消除傳統(tǒng)的危險因素后，這組患者仍有較高的患CAD的風險。Oliveira et al[23]報道了類似的結果，HCV感染者存在中級風險（根據(jù)Framingham風險評分），盡管HCV感染者沒有糖尿病，身體質(zhì)量指數(shù)和膽固醇值都在正常范圍內(nèi)，組織學檢查無肝硬化，但實驗室結果表明CHC患者有更高的細胞因子水平，對CAD的發(fā)病具有潛在的促進作用。研究報告顯示急慢性HCV感染時，血清內(nèi)皮粘附因子-1增加[24]，這種內(nèi)皮損傷因子是CAD發(fā)病原因之一。然而少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)HCV感染與CAD存在明顯的相關性。Freidberg et al[31]對8579名HIV合并HCV感染者研究發(fā)現(xiàn)，其與CAD發(fā)生存在潛在相關性，在對HIV合并HCV感染患者的隊列研究中，隨訪7年，CAD的發(fā)病率明顯增高，提示合并HCV感染為CAD的發(fā)展帶來新的風險。然而，消除傳統(tǒng)CAD的危險因素，并給予抗病毒治療后，HIV/HCV合并感染者者仍然存在高危的冠心病風險，提示HIV/HCV合并感染者冠心病風險高于單純HCV感染者。但是，尚不能確定單純HCV感染是否能增加CAD發(fā)病風險。仍需進一步的研究證實其相關性。

3.3 HCV感染和心肌炎、心肌病大量研究證實HCV感染與心肌炎、心肌病相關，HCV以各種方式影響著心肌。一項關于心臟組織學檢查的研究，發(fā)現(xiàn)HCV-RNA檢出率在肥厚性心肌病中達26%、擴張型心肌病中11.5%、心肌炎中33.3%[26]。HCV增殖刺激心肌導致肥厚性改變，引起肥厚性心肌病，也可引起擴張型心肌病，當心肌彌漫性壞死時,可誘導充血性心衰，而灶性心肌損害導致室壁動脈瘤，可導致右心室心律失常性心肌病[27]。然而，丙肝相關混合性冷球蛋白血癥性血管炎與心肌病相關性罕見。但通過超聲心動圖和磁共振檢查證實，血管炎經(jīng)治療后，心肌病癥狀得到完全緩解[10]。

擴張型心肌病的特點是室腔舒張和收縮功能障礙。發(fā)病機理是通過病毒的持續(xù)感染以及宿主的免疫機制反應被識別[22]。不同研究者提出了HCV感染的作用。Matsumori A et al[32]首先在日本證實HCV具有潛在的心肌損害，在16.7%的擴張型心肌病患者的心肌組織中發(fā)現(xiàn)了病毒RNA。在日本特發(fā)性心肌病研究委員會的一個合作研究項目中，研究者分析尸檢標本后，在6.3%的擴張型心肌病患者中發(fā)現(xiàn)了HCV RNA病毒株[33]。由于研究對象不同，種族不同、地區(qū)差異，研究結果會出現(xiàn)不一致。一些歐洲學者研究認為HCV感染與擴張型心肌病無相關性，Dalekos et al[34]觀察了102名HCV感染患者未發(fā)現(xiàn)擴張型心肌病的臨床或亞臨床證據(jù)，55名擴張型心肌病患者未發(fā)現(xiàn)有HCV感染，表明HCV感染與擴張型心肌病無相關性。Reis et al[35]發(fā)現(xiàn)在慢性HCV感染和擴張型心肌病之間沒有因果關系。HCV感染與擴張型心肌病之間的相關性仍需進一步的大樣本研究證實。

除了擴張型心肌病，HCV感染也可引起其他心肌病、心肌炎。Matsumori et al[36]進行了一項研究，在肥厚性心肌病患者中17.1%存在HCV抗體陽性，而在缺血性心臟病患者中只有2.5%患者存在HCV抗體陽性，差異有統(tǒng)計學意義，表明HCV感染與肥厚性心肌病有關。在心肌炎治療試驗中，在1355名患者中4.4%被確定HCV抗體陽性，其中102名患者中有5.9%患者通過活檢診斷為心肌炎[37]。Matsumori[38]指出主要組織相容性復合物II可能影響不同表型的丙肝病毒性心肌病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，不同的等位基因與丙肝病毒性肝病相關。在肥厚性心肌病患者中，HLADQB1*0303和HLA-DRB1*0901等位基因具有較高的水平。

3.4 HCV感染與肺動脈高壓肺動脈高壓是由多種已知或未知原因引起的肺動脈壓異常升高的一種病理生理狀態(tài)，血流動力學診斷標準為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導管測量平均肺動脈壓（mPAP）≥25mmHg。據(jù)2008年WHO第四屆肺動脈高壓會議修訂的肺動脈高壓分類，共分為5大類：1、動脈性肺動脈高壓；2、左心疾病所致肺動脈高壓；3、肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓；4、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；5、未明多因素機制所致肺動脈高壓。其中門靜脈高壓為動脈性肺動脈高壓的一種。Kcomt et al[39]研究報道108名丙肝患者中，50%患者超聲心動圖有異常，32%有左心室肥大，4.6%有收縮功能異常，13.8%患者右心室收縮壓升高，其中6名患者進行了肺功能測試，未發(fā)現(xiàn)相關阻塞性氣道疾病，考慮右室收縮壓升高為血管源性，可能與潛在的肝硬化門靜脈高壓相關。同時，35名患者有明顯的左室高壓，再次證實門靜脈高壓相關性的肺動脈高壓。該研究表明門靜脈高壓性的肺動脈高壓，可能是丙肝患者發(fā)生心血管疾病的常見原因之一。

3.5 HCV感染和心臟手術結局的相關性CHC患者心臟移植前，應用干擾素和利巴韋林的安全性、耐受性的經(jīng)驗有限。此外，在心臟移植問題上，移植后干擾素治療可能增加移植排斥風險。Durante et al[40]研究數(shù)據(jù)表明在心臟和肝臟疾病相對穩(wěn)定時，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療是相對安全的，但是，由于研究對象只有3例，他們的數(shù)據(jù)不能適用于一般HCV陽性人群。由美國肝臟疾病研究協(xié)會發(fā)表的指南中指出，在處理接受心臟移植的HCV感染患者時，索非布韋聯(lián)合利巴韋林的新方案在臨床上被證實安全有效。然而，在心臟移植手術的情況下，該方案沒有沒有確鑿的證據(jù)解釋有效性和安全性。對于這種特殊人群，仍需大量的臨床試驗提供證據(jù)。

抗HCV抗體陽性患者捐贈器官給未受感染者，對于免疫功能不全的移植受體幾乎均導致HCV感染，據(jù)報道感染率從7%到82%不等。Marelli et al[41]報道，只有25%的移植受體出現(xiàn)HCV感染，而Ong et al[42]發(fā)現(xiàn)接受HCV陽性捐獻者心臟的患者82%可發(fā)展為HCV RNA陽性。最近，一個多中心隊列研究評估261名患者接受HCV陽性捐贈者心臟術后的全因死亡率，調(diào)整了年齡和患者狀況影響因素，患者的短期和長期死亡率升高，主要死因為肝臟疾病和冠狀動脈血管病變[43]。Lin et al[44]對385名患者進行回顧性研究，表明在HCV陽性和HCV陰性的心臟移植受體中，患者的存活率及移植后器官功能沒有差異。此外，HCV陽性移植受體患者肝衰竭風險沒有增加。另一項回顧性研究報道了96名HCV陽性心臟移植患者死亡率沒有區(qū)別，但相比未感染者，肝相關性死亡的風險是增加的[45]。

4 干擾素治療與心肌病關系

研究發(fā)現(xiàn)，基于PCR的研究發(fā)展，HCV感染參與了心肌功能紊亂的病因及病理學發(fā)展。干擾素為CHC患者的常規(guī)治療方法，在丙肝相關性心肌損傷治療中起到關鍵性作用。Sato Y et al[46]報道1例擴張型心肌病的老年女性，既往無感染性心肌病，無中毒反應，無代謝性及神經(jīng)肌源性疾病，HCV抗體、HCV-RNA均陽性，出現(xiàn)全身不適及呼吸困難癥狀，心臟超聲提示心肌射血分數(shù)降低為45%，左室擴張，左室舒張末期直徑約55mm，CK升高，肌鈣蛋白T=0.18明顯高于正常。給予利尿劑、洋地黃類藥物抗心衰治療，患者的全身不適及呼吸困難癥狀無明顯緩解。采取PCR技術在患者的四頭肌病理組織中發(fā)現(xiàn)HCV-RNA的正負鏈，負鏈RNA被認為是HCV復制的中間產(chǎn)物，由此考慮該患者存在擴張型心肌病，心肌病的發(fā)生與HCV感染相關，給予干擾素治療后，肌鈣蛋白水平明顯下降，隨著HCV RNA降低呈平行下降趨勢。研究報道肌鈣蛋白T是擴張型心肌病心肌損傷的一個重要的預測指標，肌鈣蛋白T越高，患者的心肌病的預后越差[47]。研究表明肌鈣蛋白T不僅僅是心衰的標記物，也是亞臨床、持續(xù)心肌功能減退的一個免疫病理學預測指標，能進一步證實HCV相關心肌病的發(fā)生、發(fā)展。然而也有國外學者研究報道干擾素-α具有心臟毒性，在一些干擾素治療的患者中出現(xiàn)心衰及心律失常，但大多數(shù)停藥后可逆轉[48]。此類研究較少，仍需進一步研究證實干擾素在治療中的有效性與心臟毒性。

5 結語

CHC應成為消化科醫(yī)生和心血管科醫(yī)生共同關心的疾病，因為HCV感染可引起一系列心血管相關疾病，臨床醫(yī)生遇到CHC患者應警惕其肝外表現(xiàn)，做到早期識別、早期治療。鑒于全球HCV的高患病率以及心血管疾病的壓力，HCV感染相關的心血管疾病應引起重視，目前研究還沒有達到共識，進一步研究需要我們?nèi)ヌ接憽?/p>

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（收稿：2016-05-13）

（本文編輯：朱傳龍）

Prevalence of card iovascular diseases in patients with chronic hepatitis C

Guo Zhaoxia，Wang Yuzhen，Su Shaohui.

Department of Gastroenterology，Hebei Gerneral Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000,HeBei Province，China

Hepatitis C virus（HCV）is hepatotropic and pantropic，which also shows a lot of extrahepatic manifestation except liver damage.In recent years，studies show a close relationship between cardiovascular diseases and chronic hepatitis C. HCV infection can cause atherosclerosis，myocardial disease，myocarditis，pulmonary high-pressure and so on，making it a risk factor of cardiovascular diseases.

Chronic hepatitis C;Cardiovascular diseases;Risk factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.037

050000石家莊市河北醫(yī)科大學（郭兆霞）；河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科（王玉珍）；河北省人民醫(yī)院（蘇少慧）

郭兆霞，女，33歲，碩士研究生。從事消化系疾病及內(nèi)鏡診療

蘇少慧，E-mail:guozx20@163.com