噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘療效及安全性Meta分析

婁麗麗，鞏海紅，張明強，高金明

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730

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·論著·

噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘療效及安全性Meta分析

婁麗麗，鞏海紅，張明強，高金明

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730

摘要：目的對噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘的療效及安全性進行系統(tǒng)評價與分析。方法計算機檢索Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、PubMed、Ovid Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù) (CSJD)，檢索時間為1946年1月至 2015 年 2 月，查找關(guān)于噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘的隨機對照試驗(RCT)；對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)的 RCT進行資料提取及質(zhì)量評價；采用Revman5.3 軟件對納入文獻行進 Meta分析。結(jié)果共納入 5 項 RCTs共計1433名患者，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，噻托溴銨組第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)峰值[加權(quán)均數(shù)差(WMD)：0.13L，95%置信區(qū)間(CI)：0.10～0.16 L，P<0.00001]、FEV1谷值(WMD：0.09 L，95%CI：0.06～0.12 L，P<0.00001]、用力肺活量(FVC)峰值(WMD：0.10 L，95%CI：0.06～0.14 L，P<0.00001)、FVC谷值(WMD：0.12 L，95%CI：0.08～0.17 L，P<0.00001)、晨起呼氣峰值流速(PEF)(WMD：9.21 L/min，95%CI：4.2～14.23 L/min，P=0.0003)、夜間PEF(WMD：22.06 L/min，95%CI：13.05～31.08 L/min，P<0.00001)等均有顯著改善；哮喘控制問卷評分(WMD：0.01，95% CI：-0.07～0.09，P=0.86)及哮喘生活質(zhì)量問卷調(diào)查評分(WMD：0.06，95% CI：-0.18～0.06，P=0.33)未見統(tǒng)計學(xué)差異；噻托溴銨組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論噻托溴銨可改善重度持續(xù)哮喘患者的FEV1、FVC和PEF，但對于生活質(zhì)量無明顯改善作用，服用耐受性良好，可在糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑基礎(chǔ)上使用。

關(guān)鍵詞：噻托溴銨；重度持續(xù)哮喘；Meta分析

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：62-68

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，氣流受限表現(xiàn)為可逆性。世界范圍內(nèi)報道的哮喘發(fā)病率為1%～18%，影響了約3億左右的人群。其中，5%～8%的哮喘患者表現(xiàn)為重度、持續(xù)性哮喘，經(jīng)過糖皮質(zhì)激素和/或長效β2受體激動劑(long-acting β2agonists，LABA)/白三烯受體拮抗劑等充足藥物治療后病情仍不能很好控制。此類患者常因病情較重承受巨大痛苦，且醫(yī)療成本較高[1]，給家庭和社會帶來了巨大負(fù)擔(dān)。

噻托溴銨是一種長效抗膽堿受體激動劑，主要作用為擴張支氣管，近年來有大量臨床試驗證實了其對慢性阻塞性肺疾病的療效[2]。由于哮喘和慢性阻塞性疾病同屬于氣流阻塞性疾病，存在某些相似之處，因此一些研究將噻托溴銨用于治療哮喘并證實了其可以改善哮喘患者的第 1 秒用力呼氣容積(peak forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)和呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)[3- 4]。但是，關(guān)于噻托溴銨用于治療重度哮喘是否有效，目前觀點并不一致：Wenzel[5]認(rèn)為噻托溴銨僅僅是一種支氣管擴張劑，不太可能緩解重度哮喘的炎癥，其對重度哮喘是否有效尚需更多的臨床試驗和證據(jù)支持；Bosnjak等[6]通過動物實驗證實，使用噻托溴銨(劑量高于作為支氣管擴張劑用藥)，可以有效抑制氣道炎癥和黏液高分泌。

目前已有文章對噻托溴銨治療癥狀難以控制哮喘的有效性進行評價[7- 8]，但這些文章納入的文獻中同時包括輕、中、重度持續(xù)哮喘患者，且以輕、中度持續(xù)哮喘患者居多，較少針對重度持續(xù)哮喘進行深入分析，導(dǎo)致結(jié)果推論中存在一定程度的混雜因素。本研究對噻托溴銨用于治療重度持續(xù)哮喘的療效和安全性進行深入分析，以期為臨床藥物治療提供參考。

資料和方法

檢索策略電子檢索Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、PubMed、Ovid Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù) (CSJD)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1946年1月至2015年2月。中文檢索詞：噻托溴銨、哮喘。英文檢索詞：tiotropium/Ba 679 BR/Spiriva、asthma/asthmatic。查閱噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，并根據(jù)已納入文獻中的參考文獻進行文獻追溯。采用 Google搜索相關(guān)文獻，同時手工檢索綜述或納入研究的參考文獻，以期最大限度減少遺漏。與本領(lǐng)域?qū)＜衣?lián)系，獲取檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象：≥12歲；符合2014年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma，GINA)重度持續(xù)哮喘的標(biāo)準(zhǔn)：已證實為哮喘且明確合并癥的患者，在前1年需要使用高劑量吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)加1種二線藥物如LABA支氣管擴張劑，或在前1年≥50%的時間需要口服皮質(zhì)類固醇控制病情，盡管接受上述治療，哮喘仍未得到控制[9]。(2)干預(yù)措施：噻托溴銨+常規(guī)治療與安慰劑+常規(guī)治療，噻托溴銨用藥時間大于4周。(3)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：FEV1、PEF；次要結(jié)局指標(biāo)：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、癥狀控制[哮喘控制問卷評分(asthma control questionnaire，ACQ)評分]、生活質(zhì)量[哮喘生活質(zhì)量問卷調(diào)查評分(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)評分]、救援藥物的使用噴數(shù)、不良反應(yīng)。(4)研究噻托溴銨對重度持續(xù)哮喘療效的RCT。(5)Jadad改良評分≥4分。

排除標(biāo)準(zhǔn)(1)綜述、評論、動物實驗、毒理學(xué)實驗等文獻；(2)無對照組試驗；(3)未提供充分原始數(shù)據(jù)且索要無果的文獻；(4)資料質(zhì)量較差或重復(fù)發(fā)表；(5)以摘要形式發(fā)表的文獻。

數(shù)據(jù)提取入選文獻由2名評價者獨立進行篩選，對有分歧的文獻通過討論或由第 3 位研究者決定是否納入，信息不完整或有疑惑的研究通過電話或電子郵件聯(lián)系原作者。所需數(shù)據(jù)由 2 名作者獨立提取后交叉核對。提取內(nèi)容包括試驗的基本信息和各結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

文獻質(zhì)量評價按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價手冊評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量：(1)隨機方法(0～2分)；(2)分配隱藏(0～2分)；(3)盲法實施：研究對象、治療方案實施者和研究結(jié)果測量者(0～2分)；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：失訪和退出(0～1分)。用 Jadad改良評分進行說明，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量[10]。

統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件，計量資料采用加權(quán)平均差(weighted mean difference，WMD)及其95%置信區(qū)間 (confidence interval，CI)為效應(yīng)量；計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI為效應(yīng)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。首先對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.1；若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析；若各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析；對無臨床異質(zhì)性而有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析；如兩組間的異質(zhì)性過大或無法尋找數(shù)據(jù)來源導(dǎo)致效應(yīng)量無法進行合并分析，采用描述性分析。

結(jié)果

納入研究的基本情況及質(zhì)量評價共查到相關(guān)文獻 55篇，經(jīng)閱讀文章標(biāo)題和摘要排除不相關(guān)文獻，再進一步閱讀全文，最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻 4 篇[3- 4，11- 12]。4篇文獻中有5項RCT(3項平行RCTs，2項交叉RCTs)，共包括患者1433例(表1)。

主要結(jié)局指標(biāo)

FEV1的改變量：4項研究隨訪了FEV1的峰值、谷值，第 1 秒用力呼氣容積的0~ 3 h曲線下面積 (the area under the curve of the first 3 h of FEV1，F(xiàn)EV1AUC 0- 3 h)。結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，F(xiàn)EV1的峰值(P<0.00001)、谷值(P<0.00001)和FEV1AUC0- 3 h的改善量(P<0.00001)均具有統(tǒng)計學(xué)差異。合并分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，F(xiàn)EV1峰值(WMD：0.13 L，95%CI：0.10～0.16 L，P<0.00001)、FEV1谷值(WMD：0.09 L，95%CI：0.06～0.12 L，P<0.00001)和FEV1AUC 0- 3 h(WMD：0.12 L，95%CI：0.09～0.15 L，P<0.00001)均有明顯改善(圖1)。

表 1　納入研究基本特征

FEV1：第 1 秒用力呼氣容積；A：噻托溴銨 5 μg/d；B：噻托溴銨 18 μg/d；M：吸入激素和長效β2受體激動劑或白三烯受體拮抗劑

FEV1：forced expiratory volume in one second；A：Tiotropium 5 μg per day；B：Tiotropium 18 μg per day；M：inhaled corticosteroids and long-acting β2agonists or leukotriene receptor antagonist

FEV1：第 1 秒用力呼氣容積

FEV1：forced expiratory volume in one second

A. FEV1峰值；B. FEV1谷值；C. 用藥3 h內(nèi)FEV1曲線下面積

A.peak FEV1；B.trough FEV1；C. area under the curve of the first 3 h of FEV1

圖1噻托溴銨組和安慰劑組的FEV1改變量

Fig1Changes of FEV1in tiotropium group and placebo group

晨起和夜間PEF的改變量：4項研究納入晨起和夜間的PEF值做為結(jié)局指標(biāo)。各項研究結(jié)果顯示，噻托溴銨用藥組患者的晨起(P=0.0003)和夜間PEF值(P<0.00001)有顯著改善。合并分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，晨起PEF(WMD：9.21 L/min，95%CI：4.2～14.23 L/min，P=0.0003)、夜間PEF(WMD：22.06 L/min，95%CI：13.05~ 31.08 L/min，P<0.00001) 均有明顯改善(圖2)。

次要結(jié)局指標(biāo)

FVC的改變量：4項研究隨訪了FVC的峰值和用力呼氣容積的0~3 h曲線下面積 (the area under the curve of the first 3 h of FVC，F(xiàn)VC AUC 0- 3 h)，3項研究隨訪了FVC的谷值。各項研究結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，F(xiàn)VC的峰值(P<0.00001)、谷值(P<0.00001)和FVC AUC 0- 3 h(P<0.00001)的改善量均有統(tǒng)計學(xué)差異。合并分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，F(xiàn)VC峰值(WMD：0.10 L，95%CI：0.06～0.14 L，P<0.00001)、FVC谷值(WMD：0.12 L，95%CI：0.08～0.17 L，P<0.00001)、FVC AUC 0- 3 h(WMD：0.11 L，95%CI：0.07～0.14 L，P<0.00001) 均有明顯改善(圖3)。

哮喘的控制程度和生活質(zhì)量：3項研究隨訪了哮喘控制問卷- 7(asthma control questionnaire- 7，ACQ- 7)評分。合并分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，ACQ- 7評分(WMD：0.01，95%CI：-0.07～ 0.09，P=0.86) 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4項研究隨訪了哮喘生活質(zhì)量問卷(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)調(diào)查評分，合并分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，AQLQ 評分(WMD：-0.06，95%CI：-0.18～0.06，P=0.33) 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

救援藥物的使用次數(shù)：4項研究隨訪了全天中救援藥物的使用次數(shù)(噴)。合并分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組相較于安慰劑組，救援藥物的使用噴數(shù)(WMD：-0.13，95%CI：-0.32～0.07，P=0.20) 雖然有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

PEF：呼氣峰值流速

PEF：peak expiratory flow

A.晨起PEF；B.夜間PEF

A.morning PEF；B.evening PEF

圖2噻托溴銨組和安慰劑組的PEF改變量

Fig2Changes of PEF in tiotropium group and placebo group

FVC：用力呼氣容積

FVC：forced vital capacity

A.FVC峰值；B.FVC谷值；C.用藥3 h內(nèi)FVC曲線下面積

A.peak FVC；B.trough FVC；C.area under the curve of the first 3 h of FVC

圖3噻托溴銨組和安慰劑組的FVC改變量

Fig3Changes of FVC in tiotropium group and placebo group

不良反應(yīng)事件共有4項研究評估了不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。綜合分析結(jié)果顯示，噻托溴銨組和安慰劑組的不良反應(yīng)總累積發(fā)生率分別為61.2%和65.6%。噻托溴銨組的不良反應(yīng)總事件數(shù)較安慰劑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：0.80，95%CI：0.63～1.02，P=0.07)。噻托溴銨組的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件數(shù)較安慰劑組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(OR：0.98，95%CI：0.63～1.54，P=0.95) (圖4)。對上述結(jié)局變量進行敏感性分析之后，顯示各結(jié)局變量的結(jié)果穩(wěn)定。

討論

支氣管哮喘的基本特征是慢性氣道炎癥。氣道炎癥及重塑導(dǎo)致氣流受限，但是在炎癥的基礎(chǔ)上多存在有一定程度的由于支氣管擴張功能障礙(痙攣)導(dǎo)致的氣流受限，這部分可通過使用支氣管擴張藥物得到緩解。噻托溴銨做為一種選擇性長效抗膽堿受體激動劑，其對支氣管的擴張作用已經(jīng)在慢性阻塞性肺疾病中得到充分證實[2]。本研究進一步綜合分析了噻托溴銨在重度持續(xù)哮喘中的作用，系統(tǒng)評價了噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘的療效以及安全性，結(jié)果顯示噻托溴銨對于哮喘有以下作用：(1)客觀指標(biāo)：在療效方面，可改善哮喘患者肺功能FEV1、FVC、PEF水平；(2)客觀指標(biāo)：在安全性方面，噻托溴銨組與安慰劑組相比，總的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件數(shù)無顯著差異；(3)主觀癥狀：未能改善 ACQ評分以及AQLQ評分。綜上，重度持續(xù)哮喘患者在糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑基礎(chǔ)上使用噻托溴銨是一種有效且較安全的治療方式。

Rodrigo等[7]對噻托溴銨治療癥狀控制不佳的不同程度的哮喘(輕度至重度不等)的療效及安全性進行了系統(tǒng)評價，其研究結(jié)果與本研究結(jié)論相似，即噻托溴銨可改善患者的 FEV1、PEF，且不良反應(yīng)未見明顯增加；但是其研究包括有不同程度的哮喘患者，未根據(jù)疾病嚴(yán)重程度進行亞組分析，帶有一定的混雜因素。本研究則從重度持續(xù)哮喘出發(fā)，制定篩選的基本標(biāo)準(zhǔn)，減少疾病的嚴(yán)重程度對結(jié)果的影響，得出了更準(zhǔn)確的結(jié)論。

噻托溴銨在臨床被用于不同類型和不同嚴(yán)重程度的哮喘中，對于哮喘患者的癥狀控制有一定的作用[13]。除了其臨床上直接的擴張支氣管作用外，學(xué)者們致力于研究噻托溴銨治療的進一步機制。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)有多種亞型。其中重度持續(xù)性哮喘是臨床上比較棘手的一種類型，藥物治療反應(yīng)欠佳，根據(jù)不同的炎癥細(xì)胞類型可以分為嗜酸性粒細(xì)胞性、中性粒細(xì)胞性和寡細(xì)胞性[14]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，使用噻托溴銨(劑量高于作為支氣管擴張劑用藥)可有效抑制氣道炎癥和黏液高分泌[6]；甚至在小鼠慢性哮喘模型中檢測到M3受體表達下降、平滑肌增厚和氣道周圍膠原沉積下降、炎癥細(xì)胞和Th2細(xì)胞分泌的因子下降[15]。但是以上機制尚未在臨床上得到證實，目前也尚無患者使用噻托溴銨后炎癥因子、炎癥標(biāo)記物等指標(biāo)的變化證據(jù)。另一方面，噻托溴銨治療作用的同時，在慢性阻塞性肺病中，有心腦血管疾病不良反應(yīng)增加的相關(guān)報道[16]，但本研究綜合分析結(jié)果暫無此方面不良反應(yīng)事件的增加。

A.總不良反應(yīng)事件；B.嚴(yán)重不良反應(yīng)事件

A.total adverse events；B.serious adverse events

圖4噻托溴銨組和安慰劑組的不良反應(yīng)事件

Fig4Adverse events in tiotropium group and placebo group

本研究的局限之處在于：(1)文獻數(shù)目較少：現(xiàn)階段關(guān)于噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘的隨機對照研究較少，篩選大量數(shù)據(jù)庫后僅納入5項研究；(2)納入的研究中，部分研究的治療療程偏短，治療的有效性和安全性的影響可能尚未充分顯現(xiàn)；(3)研究中人群的年齡上限為75歲，且排除標(biāo)準(zhǔn)為合并慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病等其他合并癥，本研究結(jié)果尚不能推廣到這些被排除的人群中；(4)本研究中納入的RCT基本都是白種人相關(guān)研究，無中國人群相關(guān)RCT，疾病本身和藥物治療效果存在一定的人種差異性。

綜上，本研究結(jié)果顯示，噻托溴銨可改善重度持續(xù)哮喘患者FEV1、FVC和PEF，但對于生活質(zhì)量無明顯改善，服用耐受性良好，可在糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑基礎(chǔ)上使用。但該研究仍需繼續(xù)進行大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心隨機對照臨床研究，尤其應(yīng)納入中國等亞洲人群，將實驗流程及評價指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化，以便能夠得到更加可靠的結(jié)果，確定最佳用藥劑量、療程及適用人群等，并深入探討噻托溴銨治療重度持續(xù)哮喘的作用機制，為噻托溴銨臨床應(yīng)用提供更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

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Efficacy and Safety of Tiotropium in the Treatment of Severe Persistent Asthma：Meta-analysis

LOU Li-li，GONG Hai-hong，ZHANG Ming-qiang，GAO Jin-ming Department of Respiratory Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China Corresponding author：GAO Jin-mingTel：010- 69155049，E-mail：gjinming@yahoo.com

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tiotropium in treatment of severe persistent asthma. MethodsReports of randomized controlled trials (RCTs) describing tiotropium for treatment of severe persistent asthma published from January 1946 to February 2015 were searched in Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，PubMed，Ovid Medline，CNKI，and CSJD. The data of the included RCTs were extracted and the data quality was evaluated. Meta-analyses were performed with Revman 5.3 software. ResultsFive RCTs including 1433 patients were analyzed. Meta-analysis of the data showed that compared with the placebo group，tiotropium treatment significantly improved the patients’ peak forced expiratory volume in one second (FEV1)[weighted mean difference (WMD)：0.13 L，95% confidence interval (CI)：0.10- 0.16 L，P<0.00001]，trough FEV1(WMD：0.09 L，95%CI：0.06- 0.12 L，P<0.00001)，peak forced vital capacity (FVC)(WMD：0.10 L，95%CI：0.06- 0.14 L，P<0.00001)，trough FVC (WMD：0.12 L，95%CI：0.08- 0.17 L，P<0.00001)，morning peak expiratory flow (PEF)(WMD：9.21 L/min，95%CI：4.2- 14.23 L/min，P=0.0003)，evening PEF(WMD：22.06 L/min，95%CI 13.05- 31.08 L/min，P<0.00001). The scores of asthma control questionnaire (ACQ)(WMD：0.01，95% CI：-0.07- 0.09，P=0.86) or asthma quality of life questionnaire (AQLQ)(WMD:0.06，95% CI：-0.18- 0.06，P=0.33) were not affected by tiotropium. No significant difference with adverse events between tiotropium group and placebo group were reported in these included studies(P>0.05). ConclusionsTiotropium for severe persistent asthma treatment can improve FEV1，F(xiàn)VC，and PEF but may not improve the quality of life of the patients. Tiotropium is well tolerated and can be an add-on therapy for severe persistent asthma.

Key words：tiotropium；severe persistent asthma；meta-analysis

(收稿日期：2015- 03- 17)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.011

中圖分類號:R562.2+5

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)01- 0062- 07

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