近日節(jié)律對(duì)依托咪酯致老年患者意識(shí)消失作用的影響

李　旭，董有靜，吳　迪

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院麻醉科，北京101149；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng)110004

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近日節(jié)律對(duì)依托咪酯致老年患者意識(shí)消失作用的影響

李旭1*，董有靜2，吳迪1

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院麻醉科，北京101149；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng)110004

[摘要]目的探討近日節(jié)律對(duì)依托咪酯致老年患者意識(shí)消失作用的影響。方法選擇急診擬在全身麻醉下行腹腔鏡闌尾切除術(shù)的老年患者180例，ASAⅠ或Ⅱ級(jí)，術(shù)前未用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，按注藥時(shí)點(diǎn)分為3組，每組60例：上午組(9∶00～11∶00，M組)；下午組(14∶00～16∶00，A組)；夜間組(21∶00～23∶00，N組)。每組采用隨機(jī)數(shù)字表分為6個(gè)亞組，每個(gè)亞組10例：麻醉誘導(dǎo)分別靜脈注射依托咪酯0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg，注射完畢后5 min內(nèi)觀察患者是否意識(shí)消失，意識(shí)消失的判斷標(biāo)準(zhǔn)為睫毛反射消失及鎮(zhèn)靜/警覺(jué)評(píng)分(OAA/S)≤2分。記錄5 min內(nèi)每組患者意識(shí)消失的例數(shù)及其對(duì)應(yīng)的劑量，采用概率單位法計(jì)算兩組意識(shí)消失的半數(shù)有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)及其95%可信區(qū)間(95%CI)。結(jié)果M組、A組及N組依托咪酯致老年患者意識(shí)消失的ED50及95%CI分別為0.116(0.102～0.133)、0.091(0.072～0.106)及0.080(0.062～0.093)mg/kg，ED95及95%CI分別為0.173(0.150～0.230)、0.159(0.135～0.218)及0.137(0.118～0.183)mg/kg，與M組比較，N組ED50及ED95顯著降低(P<0.01)，M組與A組、N組與A組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論近日節(jié)律可對(duì)依托咪酯致老年患者意識(shí)消失劑量產(chǎn)生影響，致意識(shí)消失的ED50及ED95在夜間較上午顯著降低，上午與下午、下午與夜間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

[關(guān)鍵詞]依托咪酯；近日節(jié)律；老年患者；意識(shí)消失

0引言

對(duì)人體影響最大的近日節(jié)律是一種以近似24 h為周期變化的生物節(jié)律，諸多研究表明，近日節(jié)律可影響麻醉藥物的藥效學(xué)和藥代學(xué)[1-4]，使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等發(fā)生晝夜節(jié)律性變化，導(dǎo)致麻醉藥物的作用具有時(shí)效差異。因此，麻醉醫(yī)生應(yīng)注意近日節(jié)律對(duì)麻醉的影響，這對(duì)麻醉管理水平的提高具有重要意義。依托咪酯為非巴比妥類靜脈麻醉藥，因其有利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及增加心肌灌注而廣泛應(yīng)用于老年患者麻醉誘導(dǎo)[5-6]，然而其致老年患者意識(shí)消失的劑量是否受近日節(jié)律的影響，目前的文獻(xiàn)報(bào)道較少且不夠明確詳盡。本研究擬探討近日節(jié)律對(duì)老年患者單次靜脈注射依托咪酯致意識(shí)消失作用的影響，為臨床麻醉制定安全合理的用藥方案提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料獲得患者的麻醉知情同意后，選擇急診擬全身麻醉下行腹腔鏡闌尾切除術(shù)的老年患者180例，年齡65～80歲，ASAⅠ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肥胖，合并有循環(huán)、神經(jīng)及精神疾病，肝腎功能異常，低蛋白血癥，長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，失眠及生活作息不規(guī)律，酗酒，脂肪乳過(guò)敏，患者依從性差。所有患者入室前均未用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物。按注藥時(shí)點(diǎn)分為3組：上午組(9∶00～11∶00，M組，60例)；下午組(14∶00～16∶00，A組，60例)；夜間組(21∶00～23∶00，N組，60例)。各組采用隨機(jī)數(shù)字表分為6個(gè)亞組，每個(gè)亞組10例。

1.2方法與監(jiān)測(cè)所有患者入室后仰臥位面罩吸氧6 L/min，開放前臂靜脈勻速輸注乳酸鈉林格氏液10 mL/(kg·h)。常規(guī)連續(xù)監(jiān)測(cè)NIBP、ECG、HR、SpO2。麻醉誘導(dǎo)各亞組分別首先靜脈注射依托咪酯0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg，相應(yīng)劑量的依托咪酯用生理鹽水稀釋至20 mL，注射時(shí)間為20 s。注射完畢后5 min內(nèi)觀察患者是否意識(shí)消失，意識(shí)消失的判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]為睫毛反射消失及鎮(zhèn)靜/警覺(jué)評(píng)分(OAA/S)≤2分。OAA/S評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)正常聲音呼名反應(yīng)迅速為5分；對(duì)正常聲音呼名反應(yīng)遲鈍為4分；僅在大聲或反復(fù)呼喚后才有反應(yīng)為3分；僅對(duì)輕推或輕拍有反應(yīng)為2分；僅對(duì)擠壓三角肌有反應(yīng)為1分；對(duì)擠壓三角肌無(wú)反應(yīng)為0分。待判斷完成后開始正常的麻醉誘導(dǎo)程序。

2結(jié)果

2.1三組患者一般資料比較三組患者的年齡、體重指數(shù)、性別及ASA分級(jí)的構(gòu)成比等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　三組患者一般資料比較(例)

2.2三組患者各亞組依托咪酯劑量及患者意識(shí)消失情況比較見(jiàn)表2。

2.3三組患者意識(shí)消失的ED50和ED95及其95%CI比較見(jiàn)表3。

表2　三組患者各亞組意識(shí)消失情況比較(例)

表3　三組患者意識(shí)消失的ED50和ED95及其95%CI比較

注：與M組相比，*P<0.01

3討論

依托咪酯為非巴比妥類靜脈麻醉藥，起效快、半衰期短，對(duì)延髓呼吸中樞抑制程度輕微，因其有利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、增加心肌灌注、麻醉安全性高而廣泛應(yīng)用于老年患者麻醉誘導(dǎo)。麻醉藥物致患者意識(shí)消失可受諸多因素的影響，如術(shù)前用藥、環(huán)境因素、年齡因素及患者的心理生理狀態(tài)等。有研究顯示，近日節(jié)律可顯著影響麻醉藥物的藥效學(xué)與藥代學(xué)，從而導(dǎo)致麻醉藥物的作用具有時(shí)效差異，故本研究隨機(jī)選取急診擬在全身麻醉下行腹腔鏡闌尾切除術(shù)的老年患者，在術(shù)前未用任何鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的情況下，在不同時(shí)點(diǎn)麻醉誘導(dǎo)時(shí)第一順序靜脈推注依托咪酯，研究近日節(jié)律對(duì)其致意識(shí)消失作用的影響。本研究結(jié)果表明，近日節(jié)律可對(duì)老年患者麻醉誘導(dǎo)時(shí)依托咪酯致意識(shí)消失的劑量產(chǎn)生影響，且其致意識(shí)消失的ED50及ED95在夜間較上午顯著降低，上午與下午、下午與夜間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

時(shí)間生物學(xué)認(rèn)為，自然界中從單細(xì)胞生物到人類的所有生命活動(dòng)都具有周期性規(guī)律運(yùn)行的生物節(jié)律[8]，其中近日節(jié)律對(duì)人體影響尤為突出[9]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)受體數(shù)量及活性、藥物組織的分布及與血漿蛋白的結(jié)合、肝藥酶活性、腎小球?yàn)V過(guò)率及清除率、神經(jīng)肌肉接頭處相應(yīng)受體表達(dá)、體溫及體內(nèi)相關(guān)酶活性、藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透能力等都被證實(shí)存在著近似24 h周期變化的晝夜節(jié)律[10]，人體的晝夜節(jié)律改變了藥物在體內(nèi)的藥代學(xué)和藥效學(xué)，即使同一藥物同等劑量因給藥時(shí)間不同，所產(chǎn)生的藥效也存在差異。靜脈麻醉藥大都通過(guò)作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)受體而發(fā)揮麻醉作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)受體數(shù)量及活性的晝夜節(jié)律變化可能對(duì)靜脈麻醉藥的作用產(chǎn)生一定的影響?？拙甑萚4]研究表明，在18～64歲患者通過(guò)比較上午、下午靶控輸注依托咪酯麻醉誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)在BIS達(dá)50時(shí)和意識(shí)消失時(shí)，下午組依托咪酯血漿靶控濃度明顯低于上午組，表明近日節(jié)律對(duì)靜脈麻醉藥依托咪酯的鎮(zhèn)靜作用有一定影響。本研究通過(guò)觀察其在65～80歲老年患者靜脈推注依托咪酯麻醉誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)依托咪酯在M組、A組及N組依托咪酯致患者睫毛反射消失及鎮(zhèn)靜/警覺(jué)評(píng)分(OAA/S)≤2分時(shí)，其ED50分別為0.116、0.091、0.080 mg/kg，ED95分別為0.173、0.159、0.137 mg/kg，N組依托咪酯致意識(shí)消失的ED50和ED95明顯低于M組；與孔娟等研究不同，本研究并未發(fā)現(xiàn)M組與A組、A組與N組依托咪酯致意識(shí)消失的ED50和ED95存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，盡管在數(shù)值上呈降低趨勢(shì)。這或許與靶控輸注依托咪酯時(shí)的超射現(xiàn)象有關(guān)，其具體原因尚待進(jìn)一步探討。依托咪酯主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地增加高親和力結(jié)合點(diǎn)的數(shù)目而增加與GABA受體的結(jié)合力來(lái)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[11]，主要通過(guò)肝臟代謝和腎臟排泄，而人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA受體數(shù)量及活性、肝藥酶活性、腎小球?yàn)V過(guò)率及清除率的晝夜節(jié)律變化可能影響到依托咪酯的藥效學(xué)與藥代學(xué)[12-14]，從而產(chǎn)生在不同時(shí)點(diǎn)給藥時(shí)的藥效學(xué)差異。

另外，有研究報(bào)道年齡為影響麻醉藥物藥效學(xué)與藥代學(xué)的因素之一[15-16]，依托咪酯的鎮(zhèn)靜作用隨著年齡的增加而增強(qiáng)[17]。其原因可能為老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少，腦電位振幅減小、沖動(dòng)傳遞速度減慢以及隨著年齡的增長(zhǎng)，腦絕對(duì)代謝率和腦血流量的下降、腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量和活性的降低、血清白蛋白濃度降低導(dǎo)致非結(jié)合的血藥濃度增高等相關(guān)[18]。另有研究表明，年齡增加可使依托咪酯對(duì)GABA轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用加強(qiáng)而增強(qiáng)其麻醉作用[19]。高齡對(duì)依托咪酯敏感性增強(qiáng)的另一重要原因是老年患者初始分布容積減少導(dǎo)致血藥濃度增加和消除減少。依托咪酯麻醉誘導(dǎo)時(shí)劑量通常為0.1～0.4 mg/kg，對(duì)老年患者可采用較低劑量(0.05～0.2 mg/kg)[20],因此本研究設(shè)定依托咪酯靜脈推注的劑量分別為0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg。本研究選取的研究對(duì)象為65～80歲的老年患者，顯示急診手術(shù)依托咪酯致老年患者意識(shí)消失ED50在M組、A組、N組分別為0.105、0.091、0.080 mg/kg。翟勇亞等[17]報(bào)道，擇期手術(shù)依托咪酯鎮(zhèn)靜時(shí)，青年、中年患者的ED50分別為0.13、0.11 mg/kg、老年患者的ED50為0.09 mg/kg，本研究中A組的依托咪酯劑量與其報(bào)道相近，M組和N組分別高于和低于其報(bào)道的劑量，其差異可能與依托咪酯靜脈給藥的時(shí)點(diǎn)、患者的應(yīng)激狀態(tài)、手術(shù)類型等試驗(yàn)條件相關(guān)。

為避免觀察偏倚，本研究采用盲法進(jìn)行OAA/S評(píng)分，并將相應(yīng)劑量的依托咪酯稀釋至20 mL,觀察者不知曉患者的劑量分組，提高了觀察結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。依托咪酯效應(yīng)室濃度是其效應(yīng)的直接決定因素，其效應(yīng)室達(dá)95%血漿濃度需要3～4 min[21]，故本研究設(shè)定觀察時(shí)間為5 min。睫毛反射消失是反映意識(shí)消失的可靠指征，黃悅等[22]研究提示，BIS與OAA/S評(píng)分之間有著良好的相關(guān)性(r=0.9)，故本研究為增強(qiáng)可信度將睫毛反射消失及改良鎮(zhèn)靜/警覺(jué)評(píng)分(OAA/S)≤2分作為意識(shí)消失的標(biāo)準(zhǔn)。概率單位法計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確，是一種簡(jiǎn)便可靠的確定ED50和ED95的方法，本研究采用其確定依托咪酯致患者意識(shí)消失的ED50和ED95，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。

綜上所述，近日節(jié)律可對(duì)依托咪酯致老年患者意識(shí)消失作用產(chǎn)生影響，致老年患者意識(shí)消失的ED50及ED95在夜間較上午顯著降低；上午與下午、下午與夜間相比雖然依托咪酯致意識(shí)消失的劑量呈降低趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。麻醉醫(yī)師在老年患者麻醉中應(yīng)注意到近日節(jié)律導(dǎo)致靜脈注射依托咪酯的時(shí)效差異性。

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Effect of circadian rhythm on unconsciousness induced by etomidate in elderly patientsLI Xu1*,DONG You-jing2,WU Di1(1.Department of Anesthesiology,Beijing Luhe Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,China;2.Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of circadian rhythm on unconsciousness induced by etomidate in elderly patients.MethodsOne hundred and eighty ASA Ⅰor Ⅱ patients aged 65～80 years old in emergency for laparoscopic appendectomy under general anesthesia were equally randomized into three groups,morning group(9∶00~11∶00,group M),afternoon group(14∶00~16∶00,group A) and night group(21∶00～23∶00,group N),all patients were without premedication.Each group was randomly divided into six subgroups using a random number table (10 cases in each group)to receive intravenous etomidate 0.05,0.07,0.09,0.11,0.13 and 0.15 mg/kg,respectively. Loss of consciousness was evaluated depending on loss of eyelash reflex and OAA/S score≤2 within 5 min after intravenous administration.The number of the unconsiousness patients and the dose within 5 min in each subgroup were recorded. The probit analysis was used to calculate the ED50and ED95(95%CI)of etomidate.ResultsThe ED50(95%CI)of etomidate inducing unconsciousness was 0.105(0.089~0.123),0.091(0.072~0.106)and 0.080(0.062~0.093)mg/kg and the ED95(95%CI) was 0.173(0.150～0.230),0.159(0.135~0.218) and 0.137(0.118~0.183)mg/kg in group M,group A and group N,respectively.The ED50and ED95were lower in group N than that of group M,but there was no significant difference between group A and group N or group A and group M.ConclusionCircadian rhythm can affect the unconsciousness state of etomidate in elderly patients,the EP50,ED95that inducing unconsciousness shows a significant decline in night than in morning,but there is no significant difference between morning and afternoon or afternoon and night.

Key words：Etomidate；Circadian rhythm；Elderly patients；Unconsciousness

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601010

*通信作者

收稿日期：2015-06-15