結(jié)腸癌干細胞標記物研究進展*

張澤鋒　王啟儀　沙衛(wèi)紅

廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)消化內(nèi)科(510080)

·綜述·

結(jié)腸癌干細胞標記物研究進展*

張澤鋒王啟儀#沙衛(wèi)紅

廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)消化內(nèi)科(510080)

摘要防治腫瘤轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌治療的重點和難點。干細胞標記物的發(fā)現(xiàn)為根治腫瘤提供了新途徑，目前發(fā)現(xiàn)的結(jié)腸癌干細胞標記物包括多種膜蛋白分子、轉(zhuǎn)錄因子以及相關(guān)信號通路等。探尋結(jié)腸癌干細胞標記物有助于根治腫瘤，提高患者生存率和生存質(zhì)量。本文就結(jié)腸癌干細胞標記物研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞結(jié)腸腫瘤；干細胞；生物學(xué)標記；腫瘤轉(zhuǎn)移；信號通路

我國每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過25萬，死亡病例約14萬，新發(fā)和死亡病例均占全世界同期結(jié)直腸癌病例的20%。局部進展期結(jié)直腸癌5年癌癥相關(guān)生存率為70%，而發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者5年生存率僅12%，且生活質(zhì)量低[1]。防治腫瘤轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌治療的重點和難點。結(jié)腸癌干細胞是指具有自我更新并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的癌細胞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮重要作用。目前清除腫瘤干細胞是根治腫瘤的關(guān)鍵。腫瘤干細胞標記物的發(fā)現(xiàn)為腫瘤根治提供了新途徑，其包括膜蛋白分子、轉(zhuǎn)錄因子以及信號通路等。本文就結(jié)腸癌干細胞標記物研究進展作一綜述。

一、CD133

CD133基因位于染色體4p15.32，具有1個細胞外區(qū)N端、5個跨膜區(qū)域、2個細胞外loop環(huán)、1個包含59個氨基酸的細胞內(nèi)尾、8個N糖基化區(qū)[2]。CD133存在兩種亞型，CD133-1和CD133-2，兩者在不同腫瘤組織中存在差異性表達。

2007年O’Brien等[3]首次從人結(jié)腸癌細胞中分選出CD133+結(jié)腸癌激發(fā)細胞，并證實非肥胖糖尿病/嚴重聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠腎被膜下接種CD133+結(jié)腸癌細胞后可形成腫瘤，從而提出了結(jié)腸癌干細胞理論。隨后，Ricci-Vitiani等[4]亦證實CD133+結(jié)腸癌細胞可在無血清培養(yǎng)基中指數(shù)生長成瘤，且腫瘤表型與原發(fā)腫瘤相同。然而，2008年Shmelkov等[5]的研究顯示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中，CD133-細胞亦能成瘤，且侵襲性更強，成瘤速度更快，此可能與CD133啟動子區(qū)域的CpG島甲基化和細胞分化中CD133糖基化相關(guān)。2009年Choi等[6]再次肯定了CD133+結(jié)腸癌干細胞在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要作用。2012年Schneider等[7]的研究表明，CD133可作為結(jié)腸癌干細胞的有效標記物，優(yōu)于CD24、CD44、CDCP1和CXCR4。

二、CD44

CD44基因位于11號染色體短臂，編碼廣泛分布于細胞表面的跨膜糖蛋白，主要參與異質(zhì)性黏附，可促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[8]。Dalerba等[9]和Du等[10]的研究證實，CD44+結(jié)腸癌細胞具有較強的成瘤能力，敲除CD44基因后，結(jié)腸癌干細胞在體內(nèi)不能成瘤，在體外失去克隆能力。由此可見，CD44在維持結(jié)腸癌干性以及調(diào)節(jié)結(jié)腸癌干細胞生物學(xué)特性上具有重要作用。

此外，Jing等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，CD133和CD44可共表達于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中，但CD44預(yù)測肝轉(zhuǎn)移和5年無病生存率優(yōu)于CD133，可作為患者生存率的獨立預(yù)測因子。然而，該結(jié)論尚需大規(guī)模前瞻性研究加以證實。

三、CD166

CD166是活化的白細胞黏附分子，是淋巴細胞CD6的配基，與CD6共同介導(dǎo)細胞間黏附，其表達下降可使腫瘤細胞黏附能力減弱。早期對CD166的研究主要集中于惡性黑色素瘤，現(xiàn)已知CD166參與調(diào)節(jié)多種腫瘤干細胞的分化。Weichert等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CD166在結(jié)腸癌組織中的表達明顯高于正常組織。然而，Lugli等[13]的研究顯示，未表達CD166、CD44的結(jié)腸癌細胞具有更強的浸潤性和更高的淋巴轉(zhuǎn)移率，且與生存期降低相關(guān)。Patel等[14]的研究亦發(fā)現(xiàn)CD166膜陽性細胞局限分布于結(jié)腸腺管周圍，且CD166表達水平與年齡呈正相關(guān)，但相關(guān)原因和意義尚未明確。

四、EpCAM

EpCAM基因位于人染色體2p21，編碼Ⅰ型跨膜糖蛋白，參與細胞增殖、分化和再生。EpCAM廣泛表達于多種上皮腫瘤，與腫瘤增殖和侵襲相關(guān)。Went等[15]的研究顯示，EpCAM在結(jié)腸癌中的表達率高達100%，但該研究的樣本量較小，結(jié)論有待進一步研究證實。Dalerba等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，EpCAM+/CD44+和EpCAM+/CD166+結(jié)腸癌細胞均具有成瘤能力，且成瘤與原發(fā)腫瘤表型相似，因而推測EpCAM是結(jié)腸癌干細胞標記物。Levin等[16]的研究顯示，EpCAM+/CD44+結(jié)腸癌干細胞可在裸鼠體內(nèi)成瘤，且CD44和CD166陽性的結(jié)腸癌干細胞均表達EpCAM，推測干細胞標記物間可能存在共表達。

五、CD24、CD26和CD29

CD24是促進腫瘤細胞增殖、黏附和轉(zhuǎn)移的高度糖基化蛋白。P選擇素是最早明確的CD24配體。病理狀態(tài)下，CD24通過與P選擇素結(jié)合，促進腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞或血小板相互作用，從而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。Vermeulen等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，CD133+/CD24+結(jié)腸癌細胞除具有自我更新克隆能力外，還具有多向分化潛能。

白細胞分化抗原CD26是一種廣泛存在于上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和淋巴細胞中的Ⅱ型跨膜糖蛋白，參與機體免疫調(diào)節(jié)、細胞遷移和黏附，在腫瘤發(fā)展過程中起重要作用。Fric等[18]的研究顯示，結(jié)直腸黏膜發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后出現(xiàn)CD26表達升高。Pang等[19]在結(jié)直腸癌組織中分離出CD26+細胞，將其注入小鼠盲腸壁后可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其侵襲性和耐藥性強于CD26-細胞。

細胞黏附分子CD29屬于整合素家族中的遲現(xiàn)抗原(very late antigen, VLA)(β1)亞家族，參與細胞活化、增殖等過程，在免疫應(yīng)答、組織修復(fù)以及腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Fric等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，人和小鼠結(jié)腸腫瘤干細胞中均有CD24/CD29高表達，因而提出CD29可作為新的結(jié)腸癌干細胞標記物。

六、Lgr5

Lgr5是近年發(fā)現(xiàn)的Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目標基因，編碼具有18個富含亮氨酸的重復(fù)單位和7個跨膜區(qū)域組成的大分子蛋白，是G蛋白耦聯(lián)受體家族成員之一。Lgr5作為多種人體組織干細胞標記物，在正常組織中表達受限，在結(jié)腸癌、卵巢癌、基底細胞癌、肝癌以及食管癌組織中表達上調(diào)[20-22]。

Barker等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，Lgr5在小腸和結(jié)腸隱窩中特異性表達，并證實其為小腸和結(jié)直腸腫瘤干細胞標記物。McClanahan等[20]的研究顯示，Lgr5在結(jié)腸腫瘤細胞中的表達率為73%，敲除該基因后腫瘤細胞發(fā)生凋亡。Yui等[24]提出Lgr5+結(jié)腸癌細胞在小鼠體內(nèi)可成瘤，且細胞表型和原腫瘤細胞表型相同。

柴寧莉等[25]的研究顯示，Lgr5和CD44均為結(jié)直腸癌干細胞標記物，但Lgr5的表達與結(jié)直腸息肉癌變風(fēng)險的相關(guān)性優(yōu)于CD44，提出Lgr5更有助于結(jié)直腸癌的早期診斷和治療評估。Femia等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠結(jié)腸癌早期即出現(xiàn)Lgr5表達上調(diào)，并提出Lgr5+結(jié)腸癌細胞具有干細胞特性，有助于結(jié)腸癌的早期診斷和治療。

七、ALDH1

ALDH1基因定位于9號染色體，其編碼蛋白為腫瘤干細胞代謝相關(guān)酶，可將干細胞內(nèi)的乙醛氧化為乙酸，并且對烷化劑有強耐受性和抗氧化能力，參與介導(dǎo)腫瘤耐藥。Ginestier等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1是一種新的乳腺癌干細胞標記物，是疾病預(yù)后的獨立危險因素。Huang等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1在結(jié)腸癌組織中表達升高，高表達ALDH1的結(jié)腸癌細胞具有干細胞特性。進一步研究發(fā)現(xiàn)ALDH1+結(jié)腸癌細胞在裸鼠體內(nèi)能成瘤，而ALDH1-結(jié)腸癌細胞無成瘤能力。

Dylla等[29]的研究表明，ALDH1作為結(jié)腸癌干細胞的標記物，因存在于細胞質(zhì)而非細胞膜，相較于其他標記物更具有診斷優(yōu)勢。ALDH1表達與結(jié)腸癌預(yù)后、耐藥以及侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1表達與CD133、CD44和CD24等存在一定重疊，且ALDH1聯(lián)合其他分子標記物分選出的結(jié)腸癌細胞具有更高的致瘤能力。聯(lián)合應(yīng)用干細胞標記物有助于結(jié)腸癌干細胞篩選。

八、Oct4、Sox2、Ascl2、Hes1

Oct4基因位于人染色體6p21.3，其編碼的蛋白是POU轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一。Oct4是全能干細胞標記物，不僅調(diào)控正常細胞分化，亦在上皮惡性腫瘤中高表達，并與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。李寧等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，Oct4在結(jié)腸癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，但由于研究樣本量較小，未能闡述Oct4與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)系。

Sox2是由Sox基因家族編碼的蛋白，在胚胎發(fā)育中起重要作用。Sox2在肺癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤中呈高表達，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)。Sox2作用類似于Oct4，兩者可能存在共表達，聯(lián)合檢測有助于檢測相關(guān)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。Saigusa等[31]的研究現(xiàn)，Oct4和Sox2與結(jié)直腸癌放化療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)。

Ascl2基因位于染色體11p15.5，其編碼蛋白為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子。Ascl2是腸隱窩基底柱狀細胞(CBC)作為腸干細胞的重要標記物，是Wnt通路的直接靶基因[32]。Zhu等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，干擾Ascl2基因表達可使結(jié)腸癌HT29細胞體內(nèi)外成瘤能力明顯下降，同時使CD133、Oct4和Sox2等干性標記物表達下降。Jubb等[34]的研究顯示，Ascl2在結(jié)腸癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，干擾人結(jié)腸癌細胞Ascl2表達可使細胞周期G2/M期阻滯。有學(xué)者認為結(jié)腸癌干細胞起源于正常成體腸隱窩干細胞，該細胞突變后可發(fā)生上皮結(jié)構(gòu)和功能異常，最終逐步成為結(jié)腸癌。

Hes1基因?qū)儆谇吧窠?jīng)元堿性螺旋-環(huán)-螺旋基因家族，編碼參與細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子，是Notch信號通路的下游靶基因，在多種實體瘤中異常表達，與腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲密切相關(guān)。Reedijk等[35]的研究的發(fā)現(xiàn)，Hes1和Notch1在結(jié)腸癌組織中均呈高表達，且表達水平一致，此外，Hes1表達水平與細胞分化程度呈負相關(guān)。Gao等[36]的研究表明，Hes1在結(jié)腸隱窩中高表達，通過增加結(jié)腸癌側(cè)群細胞和CD133+細胞體積，從而增強干細胞自我更新和體內(nèi)外致瘤能力。

九、Wnt和Notch信號通路

結(jié)腸癌干細胞中存在Wnt信號通路異常激活，Wnt基因的編碼產(chǎn)物對調(diào)節(jié)上皮細胞增殖和分化具有重要作用。Wnt信號失調(diào)與包括結(jié)腸癌在內(nèi)的多種上皮腫瘤相關(guān)，同時APC失活易激活Wnt信號通路[37]。研究[38]顯示，Wnt信號通路異常激活的結(jié)腸癌細胞高表達干細胞分子標記物，且具有較強的克隆能力和致瘤性。Lgr5是Wnt信號通路的靶基因，提示W(wǎng)nt信號通路可作為結(jié)腸癌細胞致癌能力的標記物之一。

Notch信號通路對細胞發(fā)育、增殖和分化具有重要作用。結(jié)腸癌干細胞中Notch信號通路活性較結(jié)腸癌細胞高10～30倍，其可通過抑制p27阻止結(jié)腸癌干細胞凋亡，在結(jié)腸癌初始細胞的自我更新過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[39]。此外，Hes1亦是Notch信號通路的靶基因。目前認為結(jié)腸癌干細胞存在Notch信號通路標志性特征。

十、結(jié)語

預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌治療中的難題，作為腫瘤發(fā)生過程中的重要因素，腫瘤干細胞的清除對治療具有重要意義。探尋結(jié)腸癌干細胞標記物有助于根治腫瘤，提高患者生存率和生存質(zhì)量。目前明確的結(jié)腸癌干細胞標記物包括上述膜蛋白分子、轉(zhuǎn)錄因子以及信號通路等，隨著分子生物學(xué)和細胞免疫學(xué)的不斷發(fā)展，將進一步加深對腫瘤干細胞標記物的認識，從而為結(jié)腸癌治療提供新途徑，從源頭抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

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(2015-05-29收稿；2015-07-20修回)

Advances in Study on Colon Cancer Stem Cell Markers

ZHANGZefeng,WANGQiyi,SHAWeihong.

DepartmentofGastroenterology,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou(510080)

Correspondence to: WANG Qiyi, Email: qiyiw@163.com

AbstractPrevention and treatment of tumor metastasis are important for the therapy of colon cancer. The discovery of stem cell markers provides a new approach for radical treatment of cancer. So far, the colon cancer stem cell markers discovered included several membrane protein molecules, transcription factors and related signal pathway. Exploration of colon cancer stem cell markers could contribute to the treatment of colon cancer and improve the survival rate and life quality of patients. This article reviewed the advances in study on colon cancer stem cell markers.

Key wordsColonic Neoplasms;Stem Cells;Biological Markers;Neoplasm Metastasis;Signaling Pathway

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.011

*基金項目：廣東省自然科學(xué)基金(2014A030313543)

#本文通信作者，Email: qiyiw@163.com