對氧磷酶1基因多態(tài)性與疾病遺傳易感性的研究進展

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·綜述·

對氧磷酶1基因多態(tài)性與疾病遺傳易感性的研究進展

王曉剛

(廣西桂東人民醫(yī)院檢驗科，廣西梧州 543001)

關鍵詞:對氧磷酶1；基因多態(tài)性；遺傳易感性

對氧磷酶(PON)為一種能起催化水解磷酸酯鍵的芳香酯酶，發(fā)揮抗氧化應激的重要作用，PON1是PON超家族成員之一，PON1廣泛分布在哺乳動物肝、腎、血、脾、腦等組織中，其活性在人群中的分布相差非常大。本文就PON1的結(jié)構(gòu)、功能、基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進展綜述如下。

1PON1的結(jié)構(gòu)與功能

1.1PON1的結(jié)構(gòu)PON相對分子質(zhì)量為44×103，等電點(PI)為5.1，是一種主要在動物肝臟內(nèi)合成并分泌到血液中的鈣離子依賴性磷酸酯酶，有兩個特殊的Ca2+結(jié)合位點，無論體內(nèi)或體外必須依賴鈣離子的存在而保持酶活性[1]。PON基因家族包括：PON1、PON2、PON3，三者都定位在7號染色體長臂21～22區(qū)。PONl由355個氨基酸組成，有三條糖鏈，是一種相對分子質(zhì)量為4．3×104～4．5 ×104的編碼蛋白，含有3個半胱氨酸殘基，只有284位的殘基含有自由巰基組，是人類唯一與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合的酶和血漿中唯一被發(fā)現(xiàn)的酶。

1.2PON1的功能PON1能催化磷酸二酯鍵的水解；能降解有機磷酸、芳香羥基酸酯、氨基甲酸酯，對有機磷殺蟲劑和神經(jīng)毒劑如索曼、沙林、對氧磷、塔崩及敵敵畏、二嗪農(nóng)等具有較強的降解作用，但對樂果及維?？怂?Vx)無效，即對P-CN、P-F、P-O鍵有選擇性，對P-S鍵無作用[2]。Shih等[3]研究認為高密度脂蛋白(HDL)若失去PON1活性，則無抗氧化功能。人血清PON1活性與HDL對氧化的作用呈負相關，加入PON1能延長HDL氧化的延遲期，降低HDL過氧化物的生成，而經(jīng)氧化修飾的HDL，如磷脂及膽固醇酯，以及載脂蛋白(Apo)A1發(fā)生改變后引起一系列理化性質(zhì)的改變，使HDL喪失了原本具有的抗動脈粥樣硬化的能力，所以具有致動脈粥樣硬化的作用。PON1有保護LDL免受氧化修飾的作用，可減低體內(nèi)氧化性低密度脂蛋白(OX-LDL)濃度。HDL上的血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)、卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)、ApoJ與PON1協(xié)同發(fā)揮抑制氧化修飾的作用，防止氧化產(chǎn)物在LDL上的沉積，另外PON1可破壞和降低LDL在氧化修飾過程中而產(chǎn)生的具有細胞毒作用的氧化型磷脂和溶血磷脂，使其變?yōu)閷θ梭w無害的物質(zhì)[4]。

2PON1的單核苷酸多態(tài)性多態(tài)性

人類PON1基因定位在第7號染色體長臂(7q21.3-22.1)上，長約259 kb，含有8個內(nèi)含子和9個外顯子，其內(nèi)含子序列目前尚未完全清楚。目前發(fā)現(xiàn)位點有rs662(Q192R)、rs854560(L55M)、rs757158、rs854573、rs854572、rs854571、rs705379、rs705380、rs705381、rs705382、rs854552等，研究最多的位點是rs662(Q192R)、rs854560(L55M)。

3PON1單核苷酸多態(tài)性與疾病遺傳易感性的關系

目前研究已發(fā)現(xiàn)PON1單核苷酸多態(tài)性與心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等具有相關性。

3.1PON1單核苷酸多態(tài)性與冠心病(CHD)遺傳易感性遺傳因素在CHD發(fā)生、發(fā)展中起著重要而獨立的作用，國內(nèi)外研究認為CHD與PON1基因多態(tài)性有關，已成為近年來的研究熱點。已有多項研究證實PON1基因192(rs662)位B(G)等位基因是CHD獨立的高度危險因素[5-11]。Pfohl等[12]研究發(fā)現(xiàn)PON1基因192位(rs662)B(G)等位基因是Ⅱ型糖尿病合并CHD的危險因素，并不是Ⅱ型糖尿病合并心肌梗死的危險因素。國內(nèi)遲東升等[13]研究認為，CHD患者血漿中PON1活性及超氧化物歧化酶(T-SOD)明顯降低；血漿丙二醛(MDA)濃度及PONl-L55MM等位基因和LM基因型明顯增加；比較PON1-55LL基因型患者，PONl-55MM基因型患者血漿中的PON活性、T-SOD活性更低；PON1-L55M基因型和M等位基因是CHD的獨立危險因素，與其他基因型相比血漿PON活性在以上基因型中明顯降低。劉康桐等[14]選擇CHD患者256例和無CHD的健康對照者155例為研究對象，檢測了血清PONl活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHD患者中的B等位基因的頻率明顯高于健康對照者，且CHD血清中的PON1活性低于健康對照者,因此，認為PON1酶蛋白活性及其基因與CHD發(fā)病相關。

3.2PON1單核苷酸多態(tài)性與糖尿病的遺傳易感性Kalmar等[15]研究發(fā)現(xiàn)，由于脂蛋白酯酶(LPL)活性改變使PON活性下降，從而引起HDL結(jié)構(gòu)重塑，導致HDL抗氧化能力的降低，糖尿病晚期患者血清中 PON活性比早期患者下降程度更明顯,LPL與PON活性呈正相關，而當糖尿病合并腎病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥時,其血清PON1活性下降得更明顯[16-18]。Kao等[19]通過對372 例1型糖尿病患者的研究，結(jié)果顯示L55M位點L等位基因是Ⅰ型糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素。Flekac等用限制性片段長度多態(tài)性(RELP)方法檢測86例1型糖尿病和246例2型糖尿病患者和110例健康對照者，發(fā)現(xiàn)在L55M位點中1型糖尿病、2型糖尿病與健康對照者有明顯不同(在1型糖尿病、2型糖尿病中M等位基因頻率明顯高于對照組)，在Q192(rs662)位點中1型糖尿病、2型糖尿病的R等位基因明顯高于對照組。MM和QQ基因型的PON1活性比LL和RR基因型低(P<0.05)，LL基因型的糖尿病患者預后優(yōu)于MM基因型，RR基因型的糖尿病患者預后優(yōu)于QQ基因型(P<0.05)[20]。Dalia等[21]研究也認為，PON1 192R and 55 L 等位基因與2型糖尿病相關。

3.3PON1單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌的遺傳易感性Naidu (馬來西亞)、Yousri(埃及)等研究者認為PON1基因L55M位點的M等位基因是乳腺癌及預后適合的基因標志物[22-23]。國內(nèi)陳云[24]對L55M單核苷酸基因多態(tài)性分析結(jié)果表明，M 等位基因的出現(xiàn)頻率與乳腺癌發(fā)病風險呈正相關(r=0.741，P<0.05)；而對 Q192R分析結(jié)果表明，R等位基因的出現(xiàn)頻率與乳腺癌發(fā)病風險呈負相關(r=-0.623，P<0.05)，結(jié)果表明對于PON 1基因,M和Q等位基因的出現(xiàn)頻率和乳腺癌發(fā)病風險呈正相關，同時表現(xiàn)為MM型和QQ型基因的個體更易誘發(fā)乳腺癌。Fang等[25]通過Meta分析認為，PON1-55M 等位基因是乳腺癌的風險因子。Deroo等[26]認為PON1基因rs757158位點與乳腺癌相關，而其甲基化與乳腺癌不相關。

3.4PON1單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌的遺傳易感性前列腺癌的病因與發(fā)病機制目前尚不明確，可能與遺傳、種族、飲食、環(huán)境、性激素等有關。有前列腺癌家族史的發(fā)病率高，某些基因的功能突變或丟失在前列腺的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。Victoria等[27]研究認為Q129R及L55M基因多態(tài)性與前列腺癌的進展有關。

3.5PON1單核苷酸多態(tài)性與卵巢癌的遺傳易感性卵巢癌是全球婦科惡性腫瘤中的主要死因之一，化學物質(zhì)、飲食、病毒、激素、遺傳因素影響卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展[28]。氧化作用的可能潛在地對細胞存在危害，PON1能發(fā)揮抗氧化應激的重要作用。Galina等[29]在夏威夷(2008年)檢測了包括白種人、日本人、土著人中女性的rs662、rs854560位點的基因多態(tài)性，研究認為PON1基因rs662、rs854560與上皮性卵巢癌發(fā)病風險有關，rs854560的T等位基因和rs662的A等位基因與卵巢癌風險降低有關。Aytac等[30](土耳其)分析了51例卵巢癌患者和54例健康對照者PON1基因rs662、rs854560位點，研究發(fā)現(xiàn)PON1 192 AA基因型是卵巢癌的重要風險因子，A與L等位基因與卵巢癌的早期進展有關。

3.6PON1單核苷酸多態(tài)性與肺癌的遺傳易感性Elkiran等[31]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中的 PON1活性較健康對照者明顯降低，但該酶對發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移無相關性。Balci等[32]發(fā)現(xiàn)，直腸結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌患者PON1與芳基酯酶活性均明顯降低，其中直腸、結(jié)腸癌患者PON1活性與芳基酯酶活性呈顯著正相關，故推測體內(nèi)低水平的PON1活性、芳基酯酶活性，以及高水平的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可能具有致癌作用，而與是否遠處轉(zhuǎn)移無明顯相關。Wang等[33]研究了關于中國漢族人群中PON1的Q192R基因多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌患者中，QR和RR基因型出現(xiàn)的頻次明顯高于QQ 基因型，而且QR和RR 基因型與肺癌的TNM分期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及癌癥的預后有關，生存分析顯示，攜帶QR和RR基因型的非小細胞肺癌患者與攜帶QQ基因型的非小細胞肺癌相比無瘤生存率更低，而L55基因多態(tài)性在非小細胞肺癌和健康人中無明顯差異。Samra等[34]研究表明,肺癌、乳腺癌及宮頸癌患者血漿PON1活性降低，黃嘌呤氧化酶活性升高，引起體內(nèi)自由基體系失衡，HDL降低，膽固醇、三酰甘油及巰基化合物增加，導致脂質(zhì)過氧化反應并增高發(fā)病風險。Aksoy等[35]認為，肺癌患者PON1基因192R基因型明顯高于健康對照組，這種差異尤其表現(xiàn)在鱗癌及小細胞肺癌患者中，PON1192R基因多態(tài)性與肺癌患者的患病風險有相關性，192R可作為小細胞肺癌及鱗癌患者有效的遺傳標記。

3.7PON1單核苷酸多態(tài)性與肝癌的遺傳易感性目前PON1基因多態(tài)性與肝癌遺傳易感性研究極少。Hikmet等[36]研究認為，土耳其人PON1基因Q192R及L55位點與肝癌沒有遺傳易感性相關性。Hikmet等[36]僅選取了PON1基因啟動子區(qū)rs705382和rs662兩個SNP位點，但PON1基因其他位點多態(tài)性與肝癌的關系尚不清楚，而且由于基因多態(tài)性存在地域、種族等差異，需要對PON1基因多態(tài)性與肝癌的遺傳易感性做更深入、更廣泛的研究。

綜上所述，PON1基因多態(tài)性在某些代謝性疾病、惡性腫瘤等疾病中的研究取得了重大的進展，但由于地域、種族、研究方法、樣本采集等多種因素的差異，而導致了研究結(jié)果的不一致，甚至是相反的，因此需要開展不同種族、不同地域更大樣本、更深入、更廣泛的研究來進一步發(fā)現(xiàn)和驗證PON1基因多態(tài)性與惡性腫瘤的關系。

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(收稿日期：2015-08-25)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.03.034

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)03-0369-03

作者簡介：王曉剛，男，碩士，主要從事臨床檢驗研究。