蘇琳,陳瓊?cè)A
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絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展
蘇琳,陳瓊?cè)A△
【摘要】絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(mitogen-activated kinase phosphatase,MKPs)是一類在細(xì)胞內(nèi)水解絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)的家族,通過(guò)負(fù)向調(diào)控MAPKs參與細(xì)胞的應(yīng)激、分化、增殖、凋亡等細(xì)胞過(guò)程,其異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。MKP-1是MKPs家族中被報(bào)道最多的成員,具有最強(qiáng)的去磷酸化能力。綜述MKP-1在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病,包括生殖器腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥以及子癇前期的研究進(jìn)展,闡述MKP-1在疾病中的表達(dá)特征、病理作用及其機(jī)制;重點(diǎn)討論了MKP-1在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中的作用,闡述了MKP-1與MAPKs的相互作用對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的影響,為今后的研究方向提供參考。
【關(guān)鍵詞】絲裂原激活蛋白激酶類;雙特異性磷酸酶1;生殖器腫瘤,女(雌)性;子宮內(nèi)膜異位癥;先兆子癇
△審校者
(J Int Reprod Health/Fam Plan,2016,35:155-159)
絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogenactivated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)又被稱為雙特異性磷酸酶1(DUSP-1),是一種雙向特異性的蘇/酪氨酸磷酸酯酶,可使絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)脫磷酸化而失活,從而負(fù)調(diào)控MAPKs。鑒于其負(fù)調(diào)控作用,MKP-1在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖、凋亡等方面扮演著重要作用。近年關(guān)于MKP-1的研究層出不窮,大部分研究關(guān)注于MKP-1與腫瘤的關(guān)系及其在固有免疫中發(fā)揮的作用等[1-2]。MKP-1與婦產(chǎn)科相關(guān)疾病的關(guān)系也逐漸成為研究熱點(diǎn)。對(duì)MKP-1在婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中的研究進(jìn)行綜述。
MAPKs系統(tǒng)是生物體內(nèi)最為重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一,是信號(hào)從胞外經(jīng)由胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)的重要信號(hào)通路,與細(xì)胞復(fù)雜的生理、病理功能密切相關(guān)。一般而言,MAPKs包括了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERKs)、c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNKs)和p38MAPK。MAPKs信號(hào)通路參與了眾多腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展。正常情況下,功能行使完畢的MAPK由胞內(nèi)的MKPs滅活,從而反饋性地對(duì)細(xì)胞的生理、病理活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。由此可見(jiàn),MKPs的表達(dá)情況,影響了眾多生理病理過(guò)程。在MKPs家族中,MKP-1是功效最高、研究最為深入的MKPs[3],是MAPKs重要的內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)子,可使JNK、p38MAPK和ERK失活,但其與JNK和p38MAPK的親合力較ERK高[4]。多種物質(zhì)如雌激素、孕激素[5]、活性氧和脂多糖[6]等,均與其表達(dá)密切相關(guān)。
目前關(guān)于MKP-1的大部分研究關(guān)注其與腫瘤性疾病的關(guān)系[7],偶可見(jiàn)其與冠心病[8]、糖尿病[9]的相關(guān)研究。MKP-1在前列腺、膀胱、胃、肺、乳腺、卵巢等處的惡性腫瘤中均有差異性表達(dá),而且對(duì)于不同的惡性腫瘤,MKP-1的表達(dá)趨勢(shì)有所不同。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),MKP-1在不同腫瘤中對(duì)癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲等生物學(xué)性狀方面所起的作用并不相同,部分甚至得出了相反的結(jié)論[10]。也有研究表明,MKP-1只在腫瘤的早期有較強(qiáng)的表達(dá),隨著疾病的進(jìn)展,這種表達(dá)會(huì)逐漸減弱甚至消失[11],并且MKP-1的表達(dá)與疾病的預(yù)后關(guān)系密切[10]。
MKP-1作用的復(fù)雜性還體現(xiàn)在促凋亡與抗凋亡方面。Sánchez-Pérez等[12]研究發(fā)現(xiàn),MKP-1的表達(dá)可降低使用順鉑所誘導(dǎo)的JNK通路的活性上調(diào),即MKP-1的表達(dá)可降低JNK通路的活性,抑制JNK活化所致的癌細(xì)胞凋亡,且MKP-1表達(dá)量與JNK活性抑制存在量相關(guān)性,MKP-1表達(dá)越多,JNK活性抑制越明顯。而抑制癌細(xì)胞內(nèi)的MKP-1活性則可上調(diào)癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性,這說(shuō)明MKP-1可正性調(diào)節(jié)癌細(xì)胞拮抗凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞存活。由于MKP-1在滅活ERKs時(shí)可抑制JNK、p38的活性,而活化后的這2條MAPK通路均可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,使得MKP-1既可使ERKs去磷酸化而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,同時(shí)也具有抗凋亡的特性。近年來(lái),有研究指出MKP-1是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者耐藥的重要因素,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者病灶組織高表達(dá)MKP-1,降低其表達(dá)能增強(qiáng)病灶對(duì)化療藥物的敏感性[13]。
目前在婦科腫瘤中卵巢癌的病死率最高,如早期發(fā)現(xiàn),可通過(guò)手術(shù)與化療手段有效地進(jìn)行干預(yù),但80%的卵巢癌患者確診時(shí)已屬晚期,這與其發(fā)病機(jī)制不明確有關(guān)。Ono等[14]利用cDNA微陣列芯片技術(shù)對(duì)9例卵巢癌標(biāo)本9 121個(gè)基因進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)55個(gè)基因表達(dá)明顯上調(diào),而同時(shí)有48個(gè)基因表達(dá)下調(diào),明顯下調(diào)的基因當(dāng)中就包括MKP-1。Manzano等[15]進(jìn)一步證實(shí)了MKP-1表達(dá)的下調(diào)與人卵巢上皮腫瘤的關(guān)系,指出MKP-1能夠改變卵巢癌細(xì)胞的形態(tài)與活力,在卵巢癌的進(jìn)程中起到抑制作用。周建維等[16]的研究指出,正常卵巢組織MKP-1蛋白呈高表達(dá),而上皮性卵巢腫瘤組織中MKP-1蛋白呈低表達(dá),且卵巢良性腫瘤、卵巢交界瘤、卵巢癌組織中MKP-1蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)依次遞減的趨勢(shì),而p-ERK1/2蛋白的表達(dá)則呈上升趨勢(shì),兩者在卵巢癌中表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān),這提示MKP-1表達(dá)的減少可能導(dǎo)致p-ERK1/2蛋白去磷酸化減少,從而抑制卵巢癌細(xì)胞凋亡,進(jìn)而促進(jìn)了卵巢腫瘤的發(fā)展。上述結(jié)果與Tsujita 等[10]在肝細(xì)胞癌中的研究一致,也與人類上皮性腫瘤,如前列腺癌、結(jié)腸癌以及膀胱癌中MKP-1的表達(dá)趨勢(shì)一致,但在乳腺癌中表達(dá)趨勢(shì)相反[11]。
宮頸癌是最常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤,也是迄今為止唯一找出致病原因的癌癥。國(guó)外有研究表明,宮頸癌患者M(jìn)KP-1表達(dá)較正常人低[17]。這一研究結(jié)果也被國(guó)內(nèi)的研究所證實(shí),陳數(shù)珍等[18]的研究證實(shí)了MKP-1基因在宮頸癌中低表達(dá),正常人的宮頸組織中MKP-1的表達(dá)量是宮頸癌患者的10倍。
子宮內(nèi)膜癌也存在類似的表達(dá)趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn),除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外,隨手術(shù)分期、病理分期及肌層浸潤(rùn)程度的增加,MKP-1蛋白表達(dá)下降,這也與前文提及的卵巢癌研究結(jié)果相似[19]。
由此可見(jiàn),MKP-1與婦科腫瘤性疾病的關(guān)系較為明確,基本上呈現(xiàn)低表達(dá)趨勢(shì),這與相關(guān)信號(hào)通路的過(guò)度活化密切相關(guān)。有研究表明,MKP-1蛋白是卵巢癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子,其再表達(dá)能夠降低卵巢癌的惡性潛能[15],這也提示MKP-1有望成為判斷相關(guān)腫瘤預(yù)后的一個(gè)生物標(biāo)記物,同時(shí)找出MKP-1表達(dá)下調(diào)的原因,抑制MKP-1表達(dá)水平的降低,將有助于此類腫瘤性疾病的治療。
子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見(jiàn)疾病,與許多疾病一樣其發(fā)病機(jī)制尚未明確,再加上個(gè)體差異性,子宮內(nèi)膜異位癥缺乏特征性的診斷指標(biāo)。而子宮內(nèi)膜異位癥所導(dǎo)致的癥狀,如不孕[20-21]以及疼痛,嚴(yán)重地影響了婦女的生活質(zhì)量,8%~10%的育齡婦女受到子宮內(nèi)膜異位癥的困擾。雖然子宮內(nèi)膜異位癥為良性疾病,但經(jīng)手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率仍較高,同時(shí)患者伴發(fā)卵巢惡性腫瘤的概率較健康人群高[22]。因此從早期診斷到治療子宮內(nèi)膜異位癥,對(duì)臨床醫(yī)生而言均是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。由于子宮內(nèi)膜異位癥具有惡性生物學(xué)行為,因此異位內(nèi)膜細(xì)胞的異常增殖、分化、侵襲一直是子宮內(nèi)膜異位癥研究的重要方向,探究MKP-1在子宮內(nèi)膜異位癥患者和健康人群中的表達(dá)譜,可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制研究的突破口。
p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是MAPKs信號(hào)通路之一,其受雌激素、炎癥因子等因素的激活,在細(xì)胞凋亡、增殖、炎癥、應(yīng)激等多種細(xì)胞反應(yīng)中起著重要的作用,并直接參與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的調(diào)控。Yoshino等[23]研究證實(shí),子宮內(nèi)膜異位癥中p38MAPK的激活可促進(jìn)白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等炎性介質(zhì)的分泌。這些炎癥介質(zhì)又可與p38MAPK之間形成正反饋效應(yīng),進(jìn)一步促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展。而Seval等[24]研究發(fā)現(xiàn),雌二醇(E2)通過(guò)雌激素受體(ER)能迅速刺激子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中p38MAPK的磷酸化,這種誘導(dǎo)作用可被ER的拮抗劑所抑制。另有研究顯示,IL-17通過(guò)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞分泌IL-8、蛋白激酶活性受體2(PAR2)促進(jìn)異位間質(zhì)細(xì)胞的增殖,這些作用效應(yīng)都是通過(guò)激活p38MAPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[25]。筆者所在課題組的研究結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中p38MAPK出現(xiàn)過(guò)度活化,p38MAPK特異性抑制劑SB203580抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)[26]。此外,ERK與JNK信號(hào)通路也參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。有研究表明,ERK參與了由IL-β誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(ESC)中環(huán)氧合酶2(COX-2)的表達(dá),ESC中COX-2 的mRNA、蛋白及酶活性的水平與該信號(hào)通路有關(guān)[27]。同時(shí),JNK信號(hào)通路抑制劑SP600125能夠抑制ESC中炎性因子IL-6以及IL-8的表達(dá),提示MAPKs信號(hào)通路與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展密不可分。
MKP-1對(duì)MAPK信號(hào)通路的滅活在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。然而迄今為止,關(guān)于MKP-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn),MKPs家族中DUSP2在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)顯著降低,缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)通過(guò)抑制DUSP2的表達(dá),提高ERK和p38MAPK的磷酸化水平,從而使異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞持續(xù)增殖。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)MKP-1的表達(dá)趨勢(shì)與DUSP2一致,但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。值得一提的是,該研究還對(duì)子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞均做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞中DUSP2的表達(dá)顯著低于對(duì)照組,而腺上皮細(xì)胞未見(jiàn)明顯差異。但是目前對(duì)于MKP-1的研究?jī)H限于臨床組織的mRNA分析,可能需要進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析,將腺上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞分離后進(jìn)行分析或許將得到更加有意義的結(jié)果。
綜上所述,MKP-1很可能參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展,目前亟待解決的是明確MKP-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)情況,進(jìn)一步分析其對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞生物學(xué)的影響,并明確調(diào)控機(jī)制等,而這些問(wèn)題一旦得到回答,勢(shì)必能夠深入對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的理解。
子癇前期是一種嚴(yán)重的妊娠期特有的疾病,重者可造成孕產(chǎn)婦的死亡。目前關(guān)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,亦無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。主要的形成學(xué)說(shuō)包括胎盤(pán)缺血及氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、血管內(nèi)皮受損學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)、胰島素抵抗學(xué)說(shuō)、營(yíng)養(yǎng)不良學(xué)說(shuō)以及炎癥學(xué)說(shuō)等[29]。其中,胎盤(pán)缺血及氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)以及炎癥學(xué)說(shuō)都與MKP-1有密切關(guān)系。
胎盤(pán)缺血及氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)認(rèn)為氧化應(yīng)激影響了胎盤(pán)的功能,即缺氧使胎盤(pán)過(guò)度產(chǎn)生可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(sFlt-1)[30]。sFlt-1與Flt-1結(jié)構(gòu)上的不同使得其缺乏細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶配體,無(wú)法將VEGF信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)[31]。兩者雖均屬血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR),由于sFlt-1無(wú)法將VEGF信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),其與Flt-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF,導(dǎo)致VEGF的生物學(xué)被完全阻斷,致使血管生成障礙且影響血管壁的完整性及通透性。與此同時(shí),其也阻斷了胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)與Flt-1受體的結(jié)合,使得促血管生成和促絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)的效應(yīng)降低[32]。
子癇前期與眾多病理生理狀態(tài)相關(guān),其炎癥因子水平升高已被證實(shí)。Tosun等[33]的研究指出,子癇前期患者外周血及臍帶血中IL-6、IL-8與腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達(dá)顯著高于正常妊娠組,且重度子癇前期患者母體外周血IL-8與TNF-α的表達(dá)量顯著高于輕度子癇前期,而Catarino等[34]則再一次證實(shí)了IL-6及TNF-α在子癇前期患者外周血和臍帶血中的表達(dá)異常升高,盡管炎癥本身并非子癇前期的病因,但是其確實(shí)能夠在抗血管生成因子sFlt-1的作用下加重疾病的病理過(guò)程。無(wú)論是炎癥導(dǎo)致子癇前期或者子癇前期炎癥反應(yīng)加劇,子癇前期與炎癥反應(yīng)密不可分,而MKP-1已被證實(shí)能夠減弱促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等的表達(dá)[35]。
現(xiàn)有的研究表明,子癇前期組胎盤(pán)組織中MKP-1表達(dá)明顯低于正常妊娠組,且其表達(dá)隨病情嚴(yán)重程度的增加而降低,并推測(cè)胎盤(pán)組織中MKP-1表達(dá)的減少,在應(yīng)激反應(yīng)中抑制ERK、JNK和p38的活性減弱,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足,最終導(dǎo)致子癇前期[36]。然而對(duì)MKP-1在子癇前期胎盤(pán)組織中的作用及直接或間接調(diào)控機(jī)制仍未明了,也尚未見(jiàn)研究揭示高表達(dá)的sFlt-1與低表達(dá)的MKP-1之間是否存在聯(lián)系。但是,低氧確實(shí)能夠誘導(dǎo)sFlt-1[37]和MKP-1[38-39]的表達(dá)。目前可以肯定的是,MKP-1在子癇前期患者中的表達(dá)發(fā)生異常,但其中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究加以明確。
MKP-1自1993年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)[40],相關(guān)研究屢見(jiàn)不鮮。相對(duì)于MKP-1與腫瘤性疾病的研究而言,其與婦產(chǎn)科腫瘤相關(guān)性疾病的研究仍較少見(jiàn),而婦產(chǎn)科非腫瘤性疾病中MKP-1的作用研究仍存在很多空白。目前的研究已證實(shí)MKP-1在多種婦產(chǎn)科相關(guān)疾病中表達(dá)異常,MKP-1在婦科腫瘤性疾病中基本呈現(xiàn)低表達(dá)趨勢(shì),通過(guò)提高M(jìn)KP-1的表達(dá)有可能抑制相關(guān)信號(hào)通路的活化,從而抑制婦科腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。與此同時(shí),繼續(xù)探索MKP-1在婦產(chǎn)科非腫瘤性疾病中的表達(dá)趨勢(shì),確定MKP-1的表達(dá)譜,能夠?qū)で蟾玫奶禺愋詷?biāo)記物,以MKP-1作為治療靶點(diǎn)或者將MKP-1的生物學(xué)功能與臨床結(jié)合起來(lái)以尋求不良反應(yīng)更小的治療方式。
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[本文編輯王昕]
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·綜述·
Research Progress of Mitogen-activated Kinase Phosphatase-1 in Obstetrical and Gynecological Related Diseases
SU Lin,CHEN Qiong-hua. Department of Obstetrics and Gynecology,The Affiliated First Hospital of Xiamen University,Xiamen 361004,F(xiàn)ujian Province,China
【Abstract】The mitogen-activated kinase phosphatase (MKPs), a intracellular phosphatase family that could hydrolyze the mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in cells, participate in the regulation of cell stress, differentiation, proliferation and apoptosis by the negative feedback regulation of MAPKs. The abnormal expression of MKP-1 was associated with the cancer occurrence and development. MKP-1 shows the strongest ability of dephosphorylation, which has been well studied as a member of the MKPs family. In this review, we summarized the effects of MKP-1 in the diseases associated with obstetrics and gynecology, including genital neoplasms, endometriosis and preeclampsia. The expression pattern, pathological function and molecular mechanism of MKP-1 in obstetrical and gynecological diseases were elucidated. After that, we focused on the pathophysiological effect of MKP-1 in endometriosis. The interaction between MKP-1 and MAPKs could provide us more references for the prospective research.
【Keywords】Mitogen-activated protein kinases;Dual specificity phosphatase 1;Genital neoplasms, female;Endometriosis;Pre-eclampsia
收稿日期:(2015-09-01)
Corresponding author:CHEN Qiong-hua,E-mail:cqhua616@126.com
作者單位:361004福建省廈門(mén)市,廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科通信作者:陳瓊?cè)A,E-mail:cqhua616@126.com