中醫(yī)藥防治鼻咽癌放療后黏膜反應(yīng)的研究現(xiàn)狀

艾茹玉，周娟，陳蓓，謝波

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州　510010）

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中醫(yī)藥防治鼻咽癌放療后黏膜反應(yīng)的研究現(xiàn)狀

艾茹玉，周娟，陳蓓，謝波

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510010）

摘要：綜述了近5年來中醫(yī)藥防治鼻咽癌放射性黏膜炎的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展。鼻咽癌患者行放療后的中醫(yī)證型以肺胃陰虛、陰血虧損、腎精虧損3型為主，基本治則以益氣生津、養(yǎng)陰解毒、填精益腎為主。中醫(yī)藥治療鼻咽癌放射性黏膜炎的方法有湯劑內(nèi)服、中藥?kù)F化、中藥鼻咽沖洗等。湯劑內(nèi)服可減少放射性口腔黏膜反應(yīng)，減輕疼痛，提高患者的生活質(zhì)量；中藥?kù)F化可減少內(nèi)服時(shí)由于口感差及患者處于化療期所導(dǎo)致的惡心不適，給藥方便，副作用?。恢兴幈茄蕸_洗，能夠明顯減輕鼻咽黏膜反應(yīng)、縮短住院時(shí)間、提高患者滿意度。中藥治療可提高鼻咽癌患者的機(jī)體免疫功能，減輕放療毒副作用。但中醫(yī)藥防治鼻咽癌放射后黏膜反應(yīng)仍存在無優(yōu)勢(shì)方劑、給藥方式未優(yōu)化、作用機(jī)理不清楚等問題。今后可從以下幾方面進(jìn)一步研究：（1）在治療期間結(jié)合放化療，根據(jù)癥候變化調(diào)整用藥；（2）篩選合適的中藥復(fù)方或成藥，優(yōu)化更佳的用藥方式及用藥時(shí)機(jī)；（3）從病理生理、細(xì)胞學(xué)或免疫學(xué)等角度探討中藥的作用機(jī)理，指導(dǎo)臨床用藥。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；放射療法；黏膜反應(yīng)；辨證論治；霧化吸入；鼻咽沖洗；綜述

鼻咽癌是我國(guó)沿海地區(qū)常見的惡性腫瘤之一，尤其好發(fā)于廣東地區(qū)。鼻咽癌的解剖學(xué)特點(diǎn)、特殊的生物學(xué)行為及其對(duì)放射線的敏感性，決定了放射治療是其主要的治療手段。目前采用同步放化療的綜合治療使得鼻咽癌的5年生存率可達(dá)到80%左右?？谇火つし磻?yīng)是鼻咽癌放化療中最常見的并發(fā)癥，分為急性反應(yīng)與遠(yuǎn)期損害。急性反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血，水腫糜爛，白膜形成，潰瘍，疼痛，進(jìn)食困難，可影響放療的正常進(jìn)行及治療效果。遠(yuǎn)期損害指的是頑固性的口干，吞咽困難，張口受限等，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。目前急性反應(yīng)的主要治療方法有抗感染、對(duì)癥止痛、噴涂黏膜保護(hù)劑、生物制劑治療等。上述方法在一定程度上可以緩解癥狀，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的處理效果尚不盡如人意，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法對(duì)長(zhǎng)期的頑固性口干暫無有效緩解辦法。中醫(yī)藥治療重視整體調(diào)節(jié)，辨證論治，可取得較好效果。以下對(duì)鼻咽癌常見辨證分型及中醫(yī)藥對(duì)放療后副反應(yīng)的防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　鼻咽癌放療后的常見中醫(yī)證型

1.1治療方式與證型的相關(guān)性研究現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌接受不同的治療以及在診治的不同階段表現(xiàn)為不同的中醫(yī)證型。梁艷等［1］用聚類分析的方法分析了94例鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)在放療后的不同時(shí)間段內(nèi)中醫(yī)證型不同，其分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）：肺胃陰虛證型主要集中在放療后6～12個(gè)月者，脾胃虛弱證主要集中在放療后5年以上者，腎陰虛證型主要集中在放療后10年以上者。不同治療方式（同期放化療、誘導(dǎo)化療+放療、單純放療）對(duì)證型也有影響：同期放化療中脾胃虛弱證多見，誘導(dǎo)化療+放療與單純放療中肺胃陰虛證較多見（P＜0.05）。這不僅為辨證診斷提供了依據(jù)，還對(duì)治療有一定的指導(dǎo)意義：對(duì)于同期放化療的患者，可根據(jù)患者情況酌加健脾益氣之品。楊帆等［2］研究了放療對(duì)證型變化的影響，發(fā)現(xiàn)放療前痰濕證最高；放療中熱毒證最高；放療后熱毒證、腎虛證較高。李亞軍等［3］的研究也證實(shí)不同治療方式前后，其證型變化有規(guī)律性。陳孟溪等［4］探索放療期間鼻咽癌的中醫(yī)證型變化規(guī)律，結(jié)果顯示：隨著放療劑量的增加，其證型由早期的痰濁內(nèi)結(jié)、血瘀阻絡(luò)證逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻蛞汉膫C、熱毒熾盛證，日久傷及氣陰，故放療結(jié)束時(shí)以氣陰兩虛證為多。

1.2中醫(yī)證型與鼻咽癌預(yù)后因素的相關(guān)性鼻咽癌的預(yù)后與腫瘤TNM分期、EB病毒（EBV）DNA濃度及機(jī)體免疫力等相關(guān)，不同證型的患者，其分期、EBV-DNA濃度及T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)均有不同。

1.2.1鼻咽癌證型與TNM分期的關(guān)系TNM分期是影響鼻咽癌的預(yù)后因素，分期越晚預(yù)后越差。張紅等［5］通過回顧性研究分析了放療期間的辨證分型，發(fā)現(xiàn)火毒困結(jié)型組中Ⅰ期和Ⅱ期占65.63% （21/32），痰濁結(jié)聚型、氣血凝結(jié)型、正虛毒滯型中Ⅲ、Ⅳ期占83.33%（10/12）、77.78%（14/18）、81.58%（31/38），與火毒困結(jié)型比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；痰濁結(jié)聚型中Ⅲ期占50.00% （9/18），與其他證型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明鼻咽癌中醫(yī)辨證分型與臨床TNM分期的關(guān)系密切。從疾病演變來說，早期實(shí)證較多，正氣未虛即預(yù)后較好。晚期虛實(shí)夾雜或正虛邪實(shí)，則預(yù)后較差。對(duì)于較晚期的證型，臨床醫(yī)生應(yīng)給予足夠的重視，積極調(diào)整辨證用藥。

1.2.2鼻咽癌證型與EBV-DNA濃度的關(guān)系目前的研究顯示EBV-DNA定量檢測(cè)在鼻咽癌的診斷、評(píng)估及長(zhǎng)期生存預(yù)后方面具有積極的意義。張蓓等［6］觀察初診鼻咽癌患者中醫(yī)證型與臨床分期及EBV-DNA濃度的相關(guān)性，結(jié)果顯示：肺熱型、痰凝型、血瘀型、血瘀痰凝型EBV-DNA濃度分別為27.07、52.63、48.57、54.83拷貝/mL（P=0.001）；肺熱型的TNM分期較早，其EBV-DNA濃度在4型中最低；血瘀痰凝型均為Ⅲ、Ⅳ期患者，該型EBV-DNA濃度在4型中最高。提示中醫(yī)證型與EBV-DNA濃度有一定的相關(guān)性。

1.2.3鼻咽癌證型與T細(xì)胞亞群的關(guān)系腫瘤患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)值異常，其特征是患者體內(nèi)CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞明顯減少，而CD8+細(xì)胞明顯增加，CD4+/CD8+比值顯著降低，呈現(xiàn)一種免疫抑制的狀態(tài)。李路路［7］探索鼻咽癌治療前和放化療過程中出現(xiàn)的4種證型（痰濁結(jié)聚型、氣血凝結(jié)型、津液虧損型、脾胃氣虛型）與T細(xì)胞亞群的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前痰濁凝聚型、氣血凝結(jié)型在化療后轉(zhuǎn)變?yōu)槠⑽笟馓撔?，放療后轉(zhuǎn)變?yōu)榻蛞禾潛p型。其CD4的表達(dá)水平和CD4/CD8均明顯高于治療前，而CD8表達(dá)水平則明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示CD4、CD8表達(dá)水平及CD4/CD8比值在鼻咽癌患者治療前后不同中醫(yī)證型中的變化較明顯。江志超［8］認(rèn)為中藥復(fù)方益氣解毒方的有效干預(yù)可以降低中晚期鼻咽癌患者免疫抑制細(xì)胞CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞比例和活性，提高免疫效應(yīng)細(xì)胞Th17比例和功能活性，有助于實(shí)現(xiàn)鼻咽癌腫瘤微環(huán)境中免疫耐受現(xiàn)象的逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而增強(qiáng)鼻咽癌患者的抗腫瘤能力。提示不同證型的患者的機(jī)體免疫有所不同，根據(jù)證型辨證施治可能會(huì)提高機(jī)體免疫，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，提高療效，減少副作用。

2　中藥治療對(duì)鼻咽癌放療后黏膜反應(yīng)的方式及其作用機(jī)制

2.1中藥治療對(duì)鼻咽癌放療后黏膜反應(yīng)的方式

2.1.1湯劑內(nèi)服臨床實(shí)踐已證實(shí)中藥可以有效緩解放療過程中口咽黏膜損傷。王萍［9］觀察沙參麥冬湯防治鼻咽癌急性放射性口腔黏膜炎的效果。結(jié)果顯示治療組出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎時(shí)間晚于對(duì)照組，出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎的平均時(shí)間分別為（18.3±5.1）d和（12.2±4.8）d（P＜0.05）；出現(xiàn)口腔黏膜Ⅲ、IV級(jí)損傷分別為4例和20例，治療組口腔黏膜損傷程度也輕于對(duì)照組（P＜0.05）。童克家等［10］采用自擬口疳清熱湯治療鼻咽癌放療后患者，當(dāng)放射劑量超過30 Gy時(shí)，對(duì)照組出現(xiàn)4例Ⅲ級(jí)口腔黏膜反應(yīng)，而治療組在劑量超過40 Gy時(shí)才出現(xiàn)Ⅲ級(jí)反應(yīng)，表明口疳清熱湯可延緩Ⅲ-Ⅳ級(jí)口腔黏膜反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間（P＜0.05）。而同等劑量照射時(shí)，治療組反應(yīng)程度也明顯小于對(duì)照組。唐華英［11-12］、汪飛等［13］的滋陰清熱中藥和李軼群等［14］的養(yǎng)陰解毒湯均能有效防治急性放射性口咽炎，減少急性放射性皮膚損傷和咽干、張口受限的發(fā)生。以上研究結(jié)果提示中藥湯劑內(nèi)服能夠減輕放射性口腔黏膜反應(yīng)，減輕疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。

2.1.2中藥?kù)F化霧化給藥途徑是處理黏膜反應(yīng)的主要方式之一，中藥?kù)F化吸入可減輕口咽疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合。梁云燕［15］用養(yǎng)陰生津類中藥超聲霧化，治療組有效率顯著高于慶大霉素加地塞米松霧化吸入組（91.1%vs 71.1%，P＜0.05）。陳一飛［16］運(yùn)用中醫(yī)辨證分型治療鼻咽癌放療后口咽干燥也取得了良好的療效，總有效率可達(dá)94.28%。中藥超聲霧化吸入，使藥物直接作用于患處，促進(jìn)黏膜修復(fù)，減輕疼痛。中藥?kù)F化可減少內(nèi)服時(shí)由于口感差及患者處于化療期所導(dǎo)致的惡心不適。給藥方便，副作用小。

2.1.3鼻咽沖洗鼻咽癌放療期間持續(xù)、有效的鼻腔沖洗可減輕鼻腔反應(yīng)，進(jìn)而預(yù)防放射性鼻竇炎、鼻腔粘連等并發(fā)癥。常規(guī)應(yīng)用的生理鹽水不能完全清除粘附于鼻腔和鼻咽部的膿性分泌物和痂皮。單佩佩［17］采用中藥鼻咽沖洗與生理鹽水做對(duì)照，結(jié)果表明對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行高精度放射線療法（IMRT）后實(shí)施中藥鼻咽沖洗，能夠明顯減輕鼻咽黏膜反應(yīng)、縮短住院時(shí)間、提高患者滿意度。中藥鼻腔沖洗的前景廣闊，但確切療效還需要大樣本、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)來證明。

2.2中藥降低黏膜反應(yīng)的機(jī)理研究由于放射治療過程不可避免地會(huì)損傷到腮腺與頜下腺組織，引起唾液腺分泌功能減退，口干是其主要臨床癥狀。目前除提高放療技術(shù)減少唾液腺體照射外，尚無明確有效的保護(hù)措施。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線為火熱邪毒，耗津傷陰，津液虧損，會(huì)引起口干、鼻咽部干燥、咽喉疼痛、口腔潰爛、口腔黏膜炎癥等。中醫(yī)辨證治療可有效緩解鼻咽癌患者放療后出現(xiàn)的咽干咽痛等不適。中藥可改善放射性黏膜炎的口干等癥狀，其機(jī)制可能是對(duì)唾液腺功能的改善。王曉萍等［18］通過唾液動(dòng)靜態(tài)流率測(cè)定，99TcmO4-同位素檢測(cè)及泌锝率（ER）比較放療前后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的唾液腺功能，觀察黃連生地方治療放射性口腔干燥癥的療效。結(jié)果顯示中藥放療組口干癥狀在放療后不同時(shí)段均較單放療組減輕；中藥放療組在放療結(jié)束時(shí)和結(jié)束4周的ER值明顯高于單獨(dú)放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為此方對(duì)防治放射性唾液腺損傷療效顯著。

3　結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線為火熱邪毒。放射線作用于人體后，可致熱毒熾盛，耗氣傷精；精血同源，從而引起氣血不足，經(jīng)脈痹阻，肌膚筋骨失濡，表現(xiàn)為口干、吞咽困難、張口受限等。又因熱毒耗津傷陰，津液虧損，也會(huì)引起口干、鼻咽部干燥、咽喉疼痛、口腔潰爛、口腔黏膜炎等。中醫(yī)辨證治療，溯本求源，鼻咽癌行放療后由于全身和局部狀況都較前發(fā)生了變化，以肺胃陰虛、陰血虧損、腎精虧損3種證型為主，故基本治則以益氣生津、養(yǎng)陰解毒、填精益腎為主。

中醫(yī)藥可提高鼻咽癌患者機(jī)體免疫功能，減輕放療毒性反應(yīng)，中藥治療放射性口腔炎，局部超聲霧化吸入使藥物直接持續(xù)作用于患處，達(dá)到直接高效促進(jìn)黏膜修復(fù)的治療作用。復(fù)方口服中藥湯劑對(duì)因治療，扶正祛邪可調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)失衡狀態(tài)，促進(jìn)口腔潰瘍愈合，從而能有效治療鼻咽癌患者放療后出現(xiàn)的咽干等不適癥狀。

目前市場(chǎng)上抗腫瘤中藥的注射劑及口服藥的應(yīng)用相對(duì)較多，對(duì)于放療后黏膜副反應(yīng)的中醫(yī)治療還大多局限于自制中藥湯劑。與西醫(yī)常規(guī)處理手段相比，中藥在降低口腔黏膜炎發(fā)生率、緩解癥狀等方面確有一定的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合中醫(yī)思想辨證論治也更加有利于提高療效。但中醫(yī)藥防治鼻咽癌放射后黏膜反應(yīng)仍存在不少問題：（1）藥物種類眾多，但療效不夠確切，無優(yōu)勢(shì)方劑突出；（2）鼻咽癌患者放療過程中進(jìn)食較差，如何與放化療相配合應(yīng)用中藥，以及采取內(nèi)服、含漱及霧化何種用藥方式更方便、有效，尚需進(jìn)一步探討；（3）中藥減輕放射性黏膜反應(yīng)作用機(jī)理尚不清楚。針對(duì)以上問題，可以從以下幾方面進(jìn)一步研究：（1）在治療期間根據(jù)癥候變化調(diào)整用藥，結(jié)合放化療，更好地發(fā)揮中藥的輔助作用；（2）探索更合適的中藥復(fù)方或成藥，選擇更佳的用藥方式及用藥時(shí)機(jī)；（3）從病理生理、細(xì)胞學(xué)或免疫學(xué)角度，如觀察T細(xì)胞亞群及炎癥因子等的變化來研究中藥的作用機(jī)理，指導(dǎo)臨床用藥，使中藥更好地應(yīng)用于臨床。

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【責(zé)任編輯：賀小英】

中圖分類號(hào)：R739.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3213（2016）03 - 0446 - 03

DOI：10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．03．037

收稿日期：2015-11-03

作者簡(jiǎn)介：艾茹玉（1990-）女，碩士研究生；E-mail：15112129002@163.com

通訊作者：謝波（1972-），女，副主任醫(yī)師；E-mail：2913216904@qq.com

基金項(xiàng)目：廣東省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：2010B031600266）