替莫唑胺聯(lián)合順鉑治療復發(fā)性高級別腦膠質(zhì)瘤的臨床分析

楊生偉 王凡 韓鋒 徐源 楊人 隋建美

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 貴陽 550004)

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替莫唑胺聯(lián)合順鉑治療復發(fā)性高級別腦膠質(zhì)瘤的臨床分析

楊生偉 王凡 韓鋒 徐源 楊人 隋建美△

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 貴陽 550004)

替莫唑胺； 順鉑； 高級別膠質(zhì)瘤； 療效

膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腫瘤，占全部顱內(nèi)腫瘤的40%～50%[1]，其中惡性膠質(zhì)瘤治療效果差，易復發(fā)。膠質(zhì)瘤復發(fā)后根據(jù)復發(fā)部位、腫瘤大小、顱內(nèi)壓情況等情況綜合考慮，可采取手術(shù)結(jié)合放療、化療及分子靶向治療的綜合治療[2]?；熓瞧渲兄匾闹委煭h(huán)節(jié)。替莫唑胺為新一代烷化劑類化療藥物，具有服用簡便、毒性反應(yīng)低等特點，單一口服替莫唑胺治療，能取得一定療效，但總體效果仍差；順鉑是傳統(tǒng)的神經(jīng)腫瘤化療藥物，單藥治療復發(fā)性HGG有效率為10%～28%[3]。收集2012年1月至2015年3月因HGG復發(fā)就診于是我院神經(jīng)外科及附屬腫瘤醫(yī)院住院治療的患者48例，對比單一替莫唑胺和聯(lián)合順鉑治療復發(fā)性HGG的近期療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者共48例，其中男28例，女20例，年齡25～68歲，中位年齡45歲。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各24例，對照組中，男13例，女11例，平均年齡(41.9±4.1)歲，其中15例為手術(shù)部分切除，9例未行再次手術(shù)治療；腫瘤級別：Ⅲ級12例，IV級12例；復發(fā)間隔時間：<6個月 8例，≥6個月16例。觀察組中，男15例，女9例，平均年齡(42.7±3.5)歲，其中16例為部分切除，8例未行再次手術(shù)治療；腫瘤級別：Ⅲ級14例，IV級10例；復發(fā)間隔時間：<6個月 10例，≥6個月14例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究已獲我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 (1)既往患腦膠質(zhì)瘤，術(shù)后病理檢查證實為Ⅲ或Ⅳ膠質(zhì)瘤，此次經(jīng)MRI/CT或病理檢查確診復發(fā)，并排除其他臟器轉(zhuǎn)移；(2)年齡18～70歲，卡氏評分(Karnofsky)≥70分，預(yù)期生存時間>6個月；(3)外周血白細胞WBC≥4.0×109L-1，外周血中性粒細胞ANC≥2.0×109L-1，血小板數(shù)(PTL)≥100×109L-1，血紅蛋白(Hb)≥100 g/L，肝腎功能、心電圖基本正常；(4)自愿接受相應(yīng)化療方案，配合完成治療。

1.3 治療方法 對照組：除常規(guī)治療外，對照組單獨予以替莫唑胺膠囊(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20040637，規(guī)格：50 mg×7粒/瓶)化療，化療方案：共6個療程，每療程 28 d，第1療程按體表面積口服1次150 mg/m2，晨空腹口服，1次/d，連服5d，服藥期間監(jiān)測血常規(guī)，若ANC≥1.5×109L-1，血小板數(shù)≥100×109L-1，則下一療程劑量增至200 mg/m2。若ANC<1.0×109L-1或血小板數(shù)<50×109L-1，下一療程劑量減少 50 mg/m2，但≥100 mg/m2。每周復查患者肝腎功能電解質(zhì)等，化療反應(yīng)重者可適當延期，化療毒副反應(yīng)重不能耐受者則予以終止化療。觀察組：觀察組治療方法 觀察組在對照組治療方法基礎(chǔ)上聯(lián)合順鉑注射液(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040831，規(guī)格：6 mL/30 mg)進行化療，化療方案：于替莫唑胺各療程第1～2天靜脈滴注順鉑注射液80 mg/m2，分2 d用，每日避光持續(xù)靜脈泵注12 h 10Am至10 Pm)，用藥期間每日予以0.9%氯化鈉100 mL+鹽酸托烷司瓊注射液5 mg或0.9%氯化鈉50 mL+鹽酸格拉司瓊注射液3 mg靜脈滴注，1次/d止吐治療，用藥前1天至用藥后1天予以5%葡萄糖、0.9%氯化鈉注射液及平衡鹽溶液等靜滴充分水化治療，日補液量≥2500 mL，予以5%碳酸氫鈉注射液125 mL靜脈滴注，1次/d堿化治療，用藥期間及用藥后1 d于液體輸完后予以甘露醇125 mL靜滴，1次/d利尿治療，共6個療程，替莫唑胺用藥方法及注意事項同對照組。

1.4 臨床療效評價 完成6個療程化療后，依據(jù)實體瘤的療效評價標準[4]進行療效評價：(1)完全緩解(CR)：病灶完全消失1個月以上或所有臨床癥狀體征完全消失4周以上；(2)部分緩解(PR)：病灶體積縮小≥50%，持續(xù)4周以上；(3)穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小<50%或增大<25%以及病情較前無變化者；(4)進展(PD)：病灶體積增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^有效率(RR)=(CR+PR)/組內(nèi)總數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/組內(nèi)總數(shù)×100%，以顱腦增強MRI檢查為觀察依據(jù)，隨診頻率為1次/月，共6個月。

1.5 不良反應(yīng)評價 化療期間每周復查血常規(guī)，每兩周復查肝、腎功能、電解質(zhì)。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行處理及統(tǒng)計學分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，以P>0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組中，CR 3例，PR 11例，SD 9例，PD 1例，由此可得，RR=58.3%(14/24)，DCR=95.8%(23/24)，對照組中，CR 1例，PR 5例，SD 11例，PD 7例，由此可得，RR=25%(6/24)，DCR=70.8%(17/24)，對比兩組RR值及DCR值，觀察組客觀有效率及疾病控制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道癥狀及骨髓抑制。觀察組中，有18例(75%)出現(xiàn)惡心反應(yīng)，其中嘔吐者15例(62.5%)，追加使用生理鹽水50 mL+鹽酸格拉司瓊注射液注射液3 mg靜脈滴注等處理后，癥狀緩解。骨髓抑制總共20例(83.33%)，17例(70.8%)出現(xiàn)白細胞減少，其中3例白細胞低于3.0×109L-1，予以重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)80～140 μg或重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子(rhGM-CSF)150～200 μg皮下注射，1次/d，3～7 d后白細胞升至正常，5例(20.8%)出現(xiàn)血小板減少，但均未低于100×109L-1，6例(25%)出現(xiàn)輕度貧血，未予特殊處理。2例(8.33%)肝功能檢查發(fā)現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，予以10%葡萄糖注射液250 mL+異甘草酸鎂100 mg靜脈滴注及雙環(huán)醇片50 mg口服，3次/d等護肝治療后，降至正常。對照組中，有10例(41.7%)出現(xiàn)惡心反應(yīng)，其中嘔吐者7例(29.2%)。骨髓抑制總共15(62.5%)例，9例(37.5%)出現(xiàn)白細胞減少，其中1例白細胞低于3.0×109L-1，7例(29.2%)出現(xiàn)血小板減少，但均未低于100×109L-1，5例(20.8%)出現(xiàn)輕度貧血。未發(fā)現(xiàn)肝功能異常。以上不良反應(yīng)處理方法同觀察組，經(jīng)處理后均能好轉(zhuǎn)，未影響下一療程治療。兩組患者治療期間未發(fā)現(xiàn)腎功能異常，未訴耳鳴、聽力下降，無運動失調(diào)、肢體感覺異常、眩暈、脫發(fā)等。

3 討 論

高級別腦膠質(zhì)瘤是一類惡性程度較高的顱內(nèi)占位性腫瘤，包括間變性星形細胞瘤(AA，WHO分級Ⅲ級)和惡性程度更高的多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM，WHO分級Ⅳ級)，其病情進展快，治療難度大，預(yù)后極差，中位生存期僅12～15個月，5年生存率<10%，能夠長期生存的極少。

目前膠質(zhì)瘤的治療仍以外科手術(shù)為基礎(chǔ)，腫瘤切除程度與患者預(yù)后密切相關(guān)，在最大限度保護腦功能的前提下最大范圍切除腫瘤是膠質(zhì)瘤手術(shù)的“兩個最大原則”。但由于膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長及腦功能的特殊性，臨床上很難做到真正意義上的生物學全切除[5]，術(shù)后需輔以放射治療或化療。由于單一放療/化療方法在治療膠質(zhì)瘤的同時會帶來較重的副作用，增加患者痛苦，甚至難以耐受而中斷治療，因此，很多學者致力于聯(lián)合放化療方案的探索，研究證實三維適型放療聯(lián)合替莫唑胺與抗血管治療惡性膠質(zhì)瘤安全性良好，可部分延長腦膠質(zhì)瘤患者生存期，提高其生活質(zhì)量[6]，為膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療提供了更好的方案。

替莫唑胺是一種新型的二代口服烷化劑，其分子量小，親脂性好，生物利用度高，用于復發(fā)性HGG的化療，能取得一定療效，但總體預(yù)后仍不能令人滿意，原因之一是部分患者對替莫唑胺耐藥，耐藥機制與O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)高水平表達密切相關(guān)[7]，其活性與抗藥性呈正相關(guān)[8]，R.Tuominen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，MGMT啟動子甲基化患者的中位無進展生存時間和總體生存時間分別為10.3個月和21.7個月，明顯高于MGMT啟動子無甲基化患者，故術(shù)后檢測患者MGMT表達水平，對于化療治療方案的擬定及患者預(yù)后的判斷具有重要意義。另外，膠質(zhì)瘤血腦屏障的存在以及化療藥物在腫瘤周圍和內(nèi)部的非均勻性過低濃度分布也導致單純化療的有效率很低[10]，親水性分子可以隨著親脂性分子通過不完整的血腦屏障進入腦膠質(zhì)瘤內(nèi)部，故脂溶性的化療藥物與水溶性化療藥物聯(lián)用，可能會提高血腦屏障已破壞的腫瘤局部和周圍腦組織的藥物濃度，成為聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺和順鉑治療復發(fā)性HGG的理論基礎(chǔ)。

本實驗通過對48例復發(fā)性HGG患者單一用藥與聯(lián)合用藥化療的對比觀察，療效方面，觀察組24例中有3例完全緩解，11例部分緩解，9例穩(wěn)定，結(jié)果顯示觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，不良反應(yīng)方面，觀察組有18例出現(xiàn)惡心，15例出現(xiàn)嘔吐，17例出現(xiàn)WBC降低，其發(fā)生率高于對照組，(P<0.05)，考慮與順鉑加重患者消化道不良反應(yīng)及骨髓抑制反應(yīng)有關(guān)，但經(jīng)對癥處理，癥狀能緩解，患者均能完成治療療程，提示其臨床應(yīng)用可行。隨訪6個月，聯(lián)合化療組總體臨床療效明顯優(yōu)于單一化療組，表明替莫唑胺聯(lián)合順鉑治療復發(fā)性HGG較單一替莫唑胺能獲得更好的近期療效，不良反應(yīng)可控，但遠期療效及毒副作用有待進一步觀察研究。本研究統(tǒng)計病例均為復發(fā)性膠質(zhì)瘤患者，復發(fā)前的各患者治療情況有所不同，復發(fā)后就診的及時性、并發(fā)癥情況亦有差異，且病例數(shù)相對較少，隨訪時間較短，導致本次結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚，有待進一步多中心、多樣本、長期的臨床研究。

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