索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展

顧雅雯，劉琳

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210009)

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·綜 述·

索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展

顧雅雯，劉琳

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210009)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其起病隱匿，復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率高，治療棘手，預(yù)后較差。索拉非尼是第1個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于治療臨床不可切除HCC的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，但是其單藥療效有限。近年來，國(guó)內(nèi)外臨床學(xué)者探索了索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物治療晚期HCC的可行性，取得了一定進(jìn)展。本文作者對(duì)上述研究進(jìn)展作一綜述。

索拉非尼；化療；肝細(xì)胞癌；臨床研究；綜述

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全世界每年新增約63萬病例[1]，我國(guó)亦是HCC的高發(fā)地區(qū)，每年新增約50萬病例。HCC起病隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，增加了治療難度[2]。對(duì)失去外科手術(shù)、介入機(jī)會(huì)的中晚期HCC患者，臨床上多采取系統(tǒng)化療，但大部分傳統(tǒng)化療藥物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(cisplatin，DDP)、多柔比星(adriamycin，ADM)等，有效率低下。近年來，EACH研究[3]結(jié)果顯示，與ADM單藥比較，F(xiàn)OLFOX 4方案治療晚期HCC可以顯著延長(zhǎng)患者的中位總生存時(shí)間(mOS)和無進(jìn)展疾病生存時(shí)間(mPFS)。據(jù)此，F(xiàn)OLFOX 4方案是全球第1個(gè)被證實(shí)可以使晚期HCC患者生存獲益的系統(tǒng)化療方案。然而，HCC細(xì)胞普遍存在多藥耐藥性，同時(shí)HCC患者多伴有肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)肝病，常常因肝功能不全等致藥物劑量受限而導(dǎo)致臨床化療療效欠佳。

索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可通過抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；還可通過抑制VEGF和PDGF受體酪氨酸激酶的活性，而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[4]。索拉非尼是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的首個(gè)分子靶向藥物。數(shù)個(gè)臨床研究已證實(shí)，索拉非尼可以延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存時(shí)間，但總體療效有限。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始嘗試應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物治療晚期HCC，取得了一定的收獲。本文作者針對(duì)國(guó)內(nèi)外應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合化療藥物治療晚期HCC的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 索拉非尼聯(lián)合多柔比星

ADM屬于蒽環(huán)類藥物(anthracycline，ANT)，是一種廣譜抗腫瘤藥，為細(xì)胞周期非特異性藥物，主要通過與DNA結(jié)合而達(dá)到阻止DNA復(fù)制的目的，干擾RNA轉(zhuǎn)錄。ADM曾是晚期HCC的常用化療藥物，但療效有限，且沒有生存獲益的證據(jù)，同時(shí)由于心臟毒性大，臨床使用亦受到限制[5]。Abou-Alfa等[6]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期臨床研究中，納入96例晚期HCC患者，ECOG評(píng)分為0～2分，Child-Pugh A級(jí)，之前未接受過系統(tǒng)治療。隨機(jī)分為聯(lián)合治療組47例(索拉非尼400 mg，每日2次+ADM 60 mg·m-2，21 d為1個(gè)周期)和單藥組49例(安慰劑400 mg，每日2次+ADM 60 mg·m-2，21 d為1個(gè)周期)。聯(lián)合治療組與單藥組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)分別為6.4個(gè)月和2.8個(gè)月；mOS分別為13.7個(gè)月和6.5個(gè)月；mPFS分別為6.0個(gè)月和2.7個(gè)月。該結(jié)果顯示索拉非尼聯(lián)合ADM較ADM單藥明顯延長(zhǎng)晚期HCC患者的mTTP、mOS及mPFS。但是，該研究沒有設(shè)立索拉非尼單藥組，無法證明最終的獲益是否完全來源于索拉非尼與ADM的聯(lián)合。

在此研究基礎(chǔ)上，Abou-Alfa等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合多柔比星對(duì)比索拉非尼單藥治療晚期HCC的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(CALGB 80802研究)，研究共納入了356例未經(jīng)系統(tǒng)治療的、Child-Pugh A級(jí)的晚期HCC患者，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組180例(索拉非尼400 mg，每日2次+ADM 60 mg·m-2，21 d為1周期)和單藥組176例(索拉非尼400 mg，每日2次)，最終聯(lián)合用藥組與單藥組的mOS分別為8.9個(gè)月和10.5個(gè)月；mPFS分別為4.0個(gè)月和3.9個(gè)月。研究結(jié)果顯示索拉非尼聯(lián)合多柔比星治療晚期HCC患者較索拉非尼單藥無明顯差異。本次實(shí)驗(yàn)失敗的原因可能是由于Ⅱ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)的是聯(lián)合用藥與多柔比星單藥的比較，而該實(shí)驗(yàn)為聯(lián)合用藥與索拉非尼單藥比較，雖然設(shè)計(jì)上更為合理，但用這樣的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)Ⅲ期試驗(yàn)過于牽強(qiáng)。

2 索拉非尼聯(lián)合吉西他濱

吉西他濱(gemcitabine，GEM)是新一代的抗代謝類抗腫瘤藥物，具有細(xì)胞周期特異性。吉西他濱的活性產(chǎn)物為二磷酸鹽，它通過抑制核糖核酸還原酶而阻止了DNA合成和修復(fù)，終止DNA鏈的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[8]。Srimuninnimit等[9]報(bào)道了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合GEM治療晚期HCC患者的多中心、開放性、單臂Ⅱ期研究，納入45例患者，給藥方案：GEM 1 000 mg·m-2·d-1d1、8、15+索拉非尼400 mg每日2次，連續(xù)服用，28 d為1個(gè)周期，給藥共6個(gè)周期。結(jié)果顯示：患者反應(yīng)率為4%，mPFS為3.7個(gè)月，mOS為11.6個(gè)月，mTTP為3.6個(gè)月。治療相關(guān)的3/4級(jí)不良反應(yīng)為：血小板減少發(fā)生率33%，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率16%，手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率13%。該研究證實(shí)索拉非尼與GEM聯(lián)合用藥治療晚期HCC是有效的，且不良反應(yīng)可耐受。

3 索拉非尼聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物

3.1 索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)

5-Fu屬于抗代謝類廣譜抗腫瘤藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，干擾DNA的合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但是5-Fu有首過代謝的特點(diǎn)，治療劑量和中毒劑量接近，限制了它的臨床應(yīng)用。5-Fu是晚期HCC的常用化療藥物，但HCC細(xì)胞的耐藥性導(dǎo)致其療效不佳。Petrini等[10]在前期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合5-Fu治療HCC具有可行性，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期、單臂臨床研究，選用39例無法局部切除、Child-Pugh A～B級(jí)、ECOG-PS評(píng)分為0～1分、未接受過系統(tǒng)治療的HCC患者，治療方案為：索拉非尼400 mg，每日2次，連續(xù)服用3周+5-Fu 200 mg·m-2·d-1，連續(xù)靜脈輸注2周，停藥1周，21 d為1個(gè)周期。結(jié)果有1例獲得部分緩解(PR)，46.2%獲得病變穩(wěn)定(SD)，其中位時(shí)間為16.2個(gè)月，mTTP為8個(gè)月，mOS為13.7個(gè)月。該研究表明索拉非尼聯(lián)合5-Fu治療晚期HCC能夠取得臨床獲益、延長(zhǎng)患者生存期。

3.2 索拉非尼聯(lián)合卡培他濱(capecitabine，CAP)

CAP是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服抗腫瘤藥物，具有高度選擇性和特異性。CAP口服后經(jīng)胃腸道吸收，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為5-Fu發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抗腫瘤作用增強(qiáng)，毒副作用少。卡培他濱單藥治療晚期HCC的疾病控制率較高，不良反應(yīng)主要為手足綜合征，但晚期HCC患者普遍可以耐受[11]。索拉非尼與CAP均存在皮膚以及消化道的不良反應(yīng)，在聯(lián)合使用中不能忽視。隋忠國(guó)等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合CAP治療晚期HCC的臨床研究，研究對(duì)象為無法手術(shù)切除、預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月的42例晚期HCC患者，隨機(jī)分為治療組(索拉非尼200 mg，bid，連續(xù)給藥+卡培他濱1 500 mg·m-2·d-1，使用14 d，21 d·周期-1)和對(duì)照組(卡培他濱1 500 mg·m-2·d-1，使用2周，3周·周期-1)，結(jié)果兩組mOS分別為10.9個(gè)月和7.2個(gè)月，mTTP分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月。同時(shí)，聯(lián)合用藥與單藥相比，毒副作用僅藥疹、乏力、腹瀉稍高，其余不良反應(yīng)無明顯差異。該研究表明，索拉非尼聯(lián)合CAP治療晚期HCC安全有效，但該研究的不足之處在于研究例數(shù)相對(duì)偏少，仍需要更多樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟

尿嘧啶替加氟是替加氟與尿嘧啶的復(fù)方制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗腫瘤作用。尿嘧啶替加氟口服吸收好，副作用少，對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤患者可以減輕臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期[13]。Hsu等[14]報(bào)道了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟治療晚期HCC的Ⅱ期單臂研究，選擇了53例Child-Pugh A級(jí)的HCC患者，研究方法：索拉非尼200 mg，bid+尿嘧啶替加氟125 mg·m-2，bid。研究結(jié)果：53例患者中3例患者獲得PR，27例獲得SD，mPFS為3.7個(gè)月，mOS 7.4個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)。該研究為證實(shí)了索拉非尼聯(lián)合尿嘧啶替加氟治療晚期HCC具有一定療效。

4 索拉非尼聯(lián)合表阿霉素+氟尿嘧啶方案(EF方案)

何麗平等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，將56例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組給予索拉非尼聯(lián)合EF方案,對(duì)照組給予索拉非尼單藥。研究結(jié)果：兩組mPFS分別為9.8個(gè)月、5.1個(gè)月，mOS分別為13.1個(gè)月、9.8個(gè)月，治療組的mPFS及mOS均顯著高于對(duì)照組。不良反應(yīng)方面，治療組患者相對(duì)于對(duì)照組除了骨髓抑制及惡心、嘔吐外，其余無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究表明：對(duì)于原發(fā)性肝癌的治療，索拉非尼聯(lián)合表EF方案較索拉非尼單藥更具備優(yōu)勢(shì)。

5 索拉非尼聯(lián)合吉西他濱+奧沙利鉑方案(GEMOX方案)

GEM與奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)均為廣譜抗癌藥物，由于兩者抗腫瘤機(jī)制相異，毒性反應(yīng)譜不疊加，臨床上已將兩藥聯(lián)合(GEMOX方案)用于多種腫瘤的治療。Liu等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開放性單臂研究，該研究納入49例晚期HCC患者，給予6個(gè)周期的索拉非尼聯(lián)合GEMOX方案，具體方案為：索拉非尼200 mg口服bid連續(xù)給藥+GEM 1 000 mg·m-2靜脈注射d1，L-OHP 85 mg·m-2靜脈注射d2，14 d為1個(gè)周期。研究結(jié)果：患者mTTP為10.3個(gè)月，mOS為15.7個(gè)月，主要的3/4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少及血小板減少。研究表明索拉非尼聯(lián)合GEMOX方案可以延長(zhǎng)晚期HCC患者的生存期，且藥物毒性可耐受，值得進(jìn)一步深入研究。

6 結(jié) 語

索拉非尼通過作用于Raf-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路、VEGFR和PDGFR等靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。索拉非尼單藥治療晚期HCC的有效性已經(jīng)被多項(xiàng)大型隨機(jī)、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)所證實(shí)。針對(duì)歐美人的SHARP試驗(yàn)[17]與針對(duì)亞洲人的Oriental試驗(yàn)[18]研究結(jié)果均表明，索拉非尼相對(duì)于安慰劑可以明顯提高晚期HCC患者的mTTP和mOS，且毒性可耐受。另外，Ji等[19]將189例Child-Pugh分級(jí)為B或C的晚期HCC患者隨機(jī)分到索拉非尼治療組和陰性對(duì)照組，結(jié)果顯示出索拉非尼治療晚期HCC有延長(zhǎng)mPFS和mOS的優(yōu)勢(shì)。上述研究證實(shí)，索拉非尼治療晚期HCC可以使患者生存獲益，且不良反應(yīng)處于可控制范圍內(nèi)。但是，索拉非尼費(fèi)用昂貴，有效率不高，因此臨床應(yīng)用有限，如何將索拉非尼與其他藥物聯(lián)用治療從而提高療效一直是臨床研究的熱點(diǎn)。

Adjei等[20]報(bào)道了索拉非尼聯(lián)合吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期臨床單臂研究，結(jié)果顯示mPFS為4.5個(gè)月，32例患者中63%獲得SD，且不良反應(yīng)可耐受。McDermott等[21]報(bào)道了一項(xiàng)索拉非尼、貝伐珠單抗、西羅莫司3藥兩兩聯(lián)合治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示索拉非尼與貝伐珠單抗聯(lián)合組有效率為30%，mPFS為11.3個(gè)月，雖與另外兩組差異不明顯，但同樣證實(shí)了聯(lián)合治療的療效且不良反應(yīng)可以耐受。Ryan等[22]報(bào)道了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合IFN-α治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床單臂研究，有效率為19%，PFS為7個(gè)月，且不良反應(yīng)可耐受。此外，Amaravadi等[23]報(bào)道了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合替莫唑胺治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床單臂研究，結(jié)果顯示合并有腦轉(zhuǎn)移患者的有效率為20%，無腦轉(zhuǎn)移者有效率24%，提示索拉非尼聯(lián)合替莫唑胺治療晚期惡性黑色素瘤有一定療效。Welch等[24]報(bào)道了索拉非尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期卵巢癌的Ⅱ期臨床單臂研究。研究結(jié)果顯示有效率為33%，其中1例患者獲得PR，mTTP為7.6個(gè)月，證實(shí)索拉非尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期卵巢癌有一定療效，且不良反應(yīng)可耐受。

索拉非尼聯(lián)合單個(gè)細(xì)胞毒藥物治療晚期HCC，細(xì)胞毒藥物包括ADM、GEM、5-Fu、CAP、尿嘧啶替加氟，研究結(jié)果均顯示索拉非尼聯(lián)合單個(gè)細(xì)胞毒藥物具有提高治療有效率、延長(zhǎng)患者生存期的優(yōu)勢(shì)。索拉非尼還可聯(lián)合兩種細(xì)胞毒藥物治療晚期HCC，包括聯(lián)合EF方案、GEMOX方案等，亦取得了可喜的結(jié)果，提示索拉非尼聯(lián)合化療藥物治療晚期HCC可能有協(xié)同增效作用，且沒有明顯毒性反應(yīng)的疊加，患者耐受良好。然而，上述索拉非尼聯(lián)合化療藥物治療晚期HCC的研究尚處于初級(jí)階段，各項(xiàng)研究存在一定缺陷，如樣本例數(shù)不夠，研究終點(diǎn)指標(biāo)不統(tǒng)一，部分為單臂研究等等，仍需更大量、更高質(zhì)量的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。此外，索拉非尼聯(lián)合替吉奧等藥物的臨床研究亦在探索之中，假以時(shí)日，相信會(huì)有更多高質(zhì)量研究結(jié)果涌現(xiàn)，從而為晚期HCC患者的治療帶來新希望。

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2016-03-13

2016-04-26

江蘇省科技支撐計(jì)劃-社會(huì)發(fā)展資助項(xiàng)目(BE2012766)

顧雅雯(1992-)，女，江蘇泰州人，在讀碩士研究生。E-mail:1207331852@qq.com

劉琳 E-mail:wenyu811@126.com

顧雅雯，劉琳.索拉非尼聯(lián)合其他化療藥物治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，35(5)：793-796.

R735.7

A

1671-6264(2016)05-0793-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．033