替羅非班對急性冠脈綜合征合并代謝綜合征介入治療患者的有效性及安全性研究

侯建同，朱伯謙，孔慶玲，鄢高亮，王棟，喬勇，湯成春

(東南大學附屬中大醫(yī)院 心內科，江蘇 南京 210009)

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·論 著·

替羅非班對急性冠脈綜合征合并代謝綜合征介入治療患者的有效性及安全性研究

侯建同，朱伯謙，孔慶玲，鄢高亮，王棟，喬勇，湯成春

(東南大學附屬中大醫(yī)院 心內科，江蘇 南京 210009)

目的:探討替羅非班對急性冠脈綜合征(ACS)合并代謝綜合征(MS)介入治療患者的有效性及安全性。方法：選擇2014年12月至2015年5月在東南大學附屬中大醫(yī)院心內科首次接受PCI治療的ACS合并MS患者150例，根據(jù)術中及術后是否應用替羅非班，將患者分為替羅非班組(n=76)和對照組(n=74)。觀察兩組患者在住院期間以及PCI術后6個月的主要不良心血管事件(MACE)及住院期間出血事件發(fā)生率。結果：替羅非班組在住院期間MACE的發(fā)生率低于對照組(1.3%vs10.8%，P=0.035)。替羅非班組在住院期間出血事件發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪6個月替羅非班組MACE發(fā)生率低于對照組(6.6%vs17.6%，P=0.038)。結論：替羅非班可改善ACS合并MS介入治療患者預后且具有良好安全性。

替羅非班；急性冠脈綜合征；代謝綜合征；介入治療

代謝綜合征(MS)作為一種高發(fā)的代謝紊亂綜合征與急性冠脈綜合征(ACS)的發(fā)生率密切相關。64.96%的ACS患者合并有MS[1]。胡蓉等[2]報道合并MS的冠心病患者介入治療(PCI)術后主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率明顯增加。因此，對ACS合并MS患者的治療尤其是抗血小板聚集治療更顯重要。替羅非班通過作用于血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，可以顯著降低血小板活化率，有效減少血栓形成和繼發(fā)遠端血管阻塞，從而降低血栓事件[3]。目前對合并MS的ACS患者行介入治療后應用替羅非班的臨床數(shù)據(jù)有限，本研究旨在通過隨訪以獲取替羅非班在臨床上應用的有效性及安全性數(shù)據(jù)，為臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年12月至2015年5月在東南大學附屬中大醫(yī)院心內科首次接受PCI治療的ACS合并MS患者150例。入選標準：(1) 年齡18～80周歲；(2) 明確診斷為ACS，并擬行PCI治療；(3) 明確診斷為MS。排除標準(具備以下1項即排除)：(1) 嚴重心功能不全(NYHA Ⅳ級或心源性休克)、嚴重瓣膜性心臟病、血流動力學不穩(wěn)定；(2) 入院時血壓達到或超過3級[SBP≥180 mmHg/DBP≥110 mmHg]；(3) 近期出現(xiàn)出血性疾病、腦血管意外、嚴重外傷及手術史等；(4) 對阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班等抗血小板藥物過敏；(5) 近期出現(xiàn)嚴重的肝腎功能不全和凝血功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均取得知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 ACS診斷標準 ACS是一種包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)的臨床綜合征。本組患者診斷標準符合中華醫(yī)學會2012年急性非ST段抬高型ACS診斷和治療指南及2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[4-5]。

1.2.2 MS診斷標準 MS包括多種代謝紊亂，本組患者診斷標準符合中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[6]。

1.3 方法

入選患者均于我院導管室由介入醫(yī)師進行手術操作，均采用Seldinger穿刺法，穿刺部位為橈動脈或股動脈，根據(jù)冠狀動脈造影的具體結果行相關病變血管的PCI術，對術式及手術時間不作限定。根據(jù)術中及術后24 h是否持續(xù)泵入替羅非班分為替羅非班組(n=76)和對照組(n=74)。對照組患者術前24 h內給予阿司匹林300 mg(術后100 mg每天1次，長期維持)及氯吡格雷300 mg(術后75 mg每天1次，維持至少1年)負荷劑量口服,低分子肝素(4 000 IU每12小時1次)皮下注射。替羅非班組在對照組治療的基礎上加用替羅非班，術中以0.4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入30 min，隨后以0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入24 h。

1.4 觀察指標

記錄患者的基本信息，對所有患者進行術后6個月的隨訪，隨訪的方式包括電話回訪、門診復診、再入院記錄，記錄患者出院后服藥的依從性、住院期間和PCI術后6個月的MACE以及住院期間出血事件發(fā)生率。其中MACE包括死亡、再梗死、靶血管血運重建。出血事件包括嚴重出血、輕微出血、血小板減少。嚴重出血定義為：內臟活動性出血或者顱腦出血；輕微出血定義為：非活動性消化道出血、血尿、黑便、瘀斑、牙齦出血、鼻出血；血小板減少定義為：PCI術前血小板計數(shù)為正常，PCI術后血小板計數(shù)<100×109L-1。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。所有的計量資料均采取均數(shù)±標準差表示，兩組間比較均采用獨立樣本t檢驗；所有的計數(shù)資料均采用百分率來表示，兩組間比較行χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料的比較

替羅非班組76例，男占75%,年齡(68.83±13.09)歲；對照組74例，男占63.5%,年齡(66.69±10.55)歲。兩組患者在性別、年齡、吸煙、基礎病史、血液學指標、ACS類型、用藥情況、病變支數(shù)、支架數(shù)目等基線資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者住院期間發(fā)生MACE及出血事件比較

替羅非班組在住院期間發(fā)生MACE 1例(1.3%，同時發(fā)生再梗死和靶血管血運重建)，死亡0例；對照組在住院期間發(fā)生MACE 8例(10.8%)，其中死亡為1例(1.4%)，再梗死為4例(5.4%)，靶血管血運重建為6例(8.1%)，靶血管血運重建6例患者中包含再梗死患者3例。兩組發(fā)生MACE差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.035)。兩組患者均未發(fā)生嚴重出血事件，其中替羅非班組發(fā)生輕微出血事件為7例(9.2%)，發(fā)生血小板減少為1例(1.3%)；對照組發(fā)生輕微出血事件為6例(8.1%)，發(fā)生血小板減少為1例(1.3%)。兩組出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

項 目替羅非班組(n=76)對照組(n=74)P值男性/例57(75%)47(63.5%)0.127年齡/歲68.83±13.0966.69±10.550.273高血壓病史/例66(86.8%)57(77%)0.118糖尿病史/例57(75%)61(82.4%)0.267吸煙/例33(43.4%)25(33.8%)0.226住院時間/d9.63±2.139.19±2.40.235BMI/(kg·m-2)25.06±1.2524.83±1.040.225肌酸激酶/(IU·L-1)293.68±723.63127.06±97.210.051c(低密度脂蛋白)/(mmol·L-1)3.09±0.773.03±0.840.644c(高密度脂蛋白)/(mmol·L-1)1.11±0.231.09±0.240.712c(甘油三酯)/(mmol·L-1)2.68±0.742.55±0.760.294c(血肌酐)/(μmol·L-1)104.33±23.1799.3±18.680.146c(空腹血糖)/(mmol·L-1)8.29±2.127.83±1.790.154ρ(肌鈣蛋白I)/(μg·L-1)1.98±4.121.34±3.650.319(ACEI/ARB)/例55(72.4%)44(59.5%)0.095β-阻滯劑/例70(92.1%)66(89.2%)0.539鈣拮抗劑/例41(53.9%)51(68.9%)0.06他汀類/例72(94.7%)69(93.2%)0.70LVEF/%54.43±8.5655.39±8.840.501病變支數(shù)/支2.13±0.752.16±0.760.805置入支架數(shù)/個1.37±0.611.3±0.520.442診斷/例 STEMI23(30.3%)18(24.3%) NSTEMI22(28.9%)14(18.9%)0.134 UA31(40.8%)42(56.8%)

2.3 術后6個月兩組發(fā)生MACE比較

替羅非班組在術后6個月發(fā)生MACE 5例(6.6%)，其中死亡為1例(1.3%)，再梗死為2例(2.6%)，靶血管血運重建為4例(2.6%)，靶血管血運重建4例患者中包含2例再梗死患者；對照組在術后6個月發(fā)生MACE 13例(17.6%)，其中死亡為2例(2.7%)，再梗死為5例(6.8%)，靶血管血運重建為9例(12.2%)，靶血管血運重建9例患者中包含3例再梗死患者。兩組MACE發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。

3 討 論

MS是多種代謝紊亂的統(tǒng)稱，主要包括腹型肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂等，這些代謝紊亂是發(fā)生心血管病變的病理基礎。大部分心血管疾病患者合并一種或多種代謝紊亂。MS可引起或加速冠心病患者動脈粥樣硬化的進程，是發(fā)生ACS重要的危險因素。研究顯示MS與冠心病的嚴重程度和病死率增加有關，合并有MS的冠心病患者的小血管包括微循環(huán)更易發(fā)生病變，且更易發(fā)生多支冠脈血管出現(xiàn)彌漫性病變[7]，且合并MS的冠心病患者更易出現(xiàn)冠脈多處斑塊和冠脈斑塊的易損。冠脈斑塊的不穩(wěn)定性進而導致ACS的發(fā)生。

ACS是由各種原因導致血管內皮損傷和動脈粥樣硬化斑塊破裂，進而誘發(fā)血小板活化、黏附、聚集，而引起的一組急性臨床綜合征。在ACS的發(fā)生中血小板的活化和聚集是其直接原因。公認的應用阿司匹林及氯吡格雷進行雙聯(lián)抗血小板聚集治療是治療ACS的基石。在血小板活化過程中上述兩種藥物可以分別阻斷其中的一條活化途徑而發(fā)揮作用，但血小板還可通過其他途徑進行活化和聚集，對高危ACS患者PCI術后單純應用阿司匹林、氯吡格雷可能無法有效徹底抑制血小板聚集，進而導致血栓栓塞事件的發(fā)生。因此，對合并MS這種高危因素的ACS患者應采取更為積極的抗血小板活化和聚集的治療措施。在傳統(tǒng)的雙聯(lián)抗血小板聚集基礎上加用替羅非班這種強效的抗血小板聚集藥物治療高危ACS患者無疑是更好的選擇。

替羅非班作為一種GP Ⅱb/Ⅲa受體的非肽類拮抗劑，通過與GP Ⅱb/Ⅲa受體結合，阻斷纖維蛋白原占據(jù)該受體，從而阻斷血小板之間的交聯(lián)與聚集。血小板之間的聚集存在最后共同通路，替羅非班可以阻斷這一共同通路來發(fā)揮抗血小板聚集作用以阻止靶血管部位血栓形成，從而減少PCI術后MACE發(fā)生率。替羅非班還可通過改善冠脈內皮細胞功能增加相關心肌組織灌注，進而改善預后[8]，且急診PCI中替羅非班聯(lián)合應用抽吸導管也能改善心肌灌注[9]，這也大大增加了替羅非班在高危ACS患者臨床上應用的有效性。

本研究結果顯示，在ACS的雙聯(lián)抗血小板聚集及抗凝治療中加用替羅非班能減少住院期間及術后6個月終點事件的發(fā)生率。這與Labinaz等[10]的研究結果相似。國外的PRISM-PLUS研究也證實在保守治療的ACS患者，與安慰劑比較，使用GPI能明顯降低主要終點事件(死亡、急性心肌梗死或難治性缺血)發(fā)生率[11]。

替羅非班在發(fā)揮其強力抗血小板聚集作用的同時也存在不良反應，主要包括出血及血小板減少。本研究兩組均沒有出現(xiàn)嚴重出血，替羅非班組輕微出血發(fā)生率較對照組高(9.2%vs8.1%)，但差異無統(tǒng)計學意義；兩組血小板減少的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義。這與ON-TIME-2研究[12]結果相似。在合并MS的ACS患者的治療中替羅非班與阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素聯(lián)用的出血及血小板減少風險較不加用替羅非班并不增加，說明其在臨床上應用是安全的。

綜上所述，應用替羅非班治療合并MS這種高危因素的ACS患者在圍介入期是安全有效的，可降低住院期間及術后6個月MACE發(fā)生率，而嚴重及輕微出血、血小板減少的發(fā)生率并不會增加。本項研究因受人力和物力的限制而導致樣本含量過少，觀察終點事件時間相對較短，所以替羅非班在臨床上應用的有效性及安全性方面還有待通過大樣本試驗及增加觀察時間來進一步完善。

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Study of tirofiban on efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome and metabolic syndrome after percutaneous coronary intervention

HOU Jian-tong，ZHU Bo-qian，KONG Qing-ling，YAN Gao-liang，WANG Dong，QIAO Yong，TANG Cheng-chun

(DepartmentofCardiology，ZhongdaHospital,SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective： To investigate the tirofiban on efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome(ACS)and metabolic syndrome(MS)after percutaneous coronary intervention.Methods： We selected 150 patients with ACS and MS undergoing PCI for the first time in the cardiology department of Zhongda hospital，between Dec 2014 and May 2015.According to whether or not tirofiban was used，we divided them into the tirofiban group(n=76)and the control group(n=74).The incidence of major adverse cardiovascular events(MACE)and bleeding events were observed in the two groups during hospitalization and 6 months after operation.Results： The incidence of MACE in the tirofiban group was lower than that of the control group during hospitalization(1.3%vs10.8%，P=0.035).The was no statistical difference in the incidence of bleeding events in the two groups during hospitalization(P>0.05).The incidence of MACE in the tirofiban group was lower than that of the control group after 6 months follow-up(6.6%vs17.6%，P=0.038).Conclusion： Tirofiban can improve the prognosis with higher safety in patients with ACS and MS after PCI．

tirofiban; acute coronary syndrome; metabolic syndrome; percutaneous coronary intervention

2016-02-25

2016-04-28

侯建同(1991-)，男，山東臨沂人，在讀碩士研究生。E-mail：bigbang89757@126.com

湯成春 E-mail：tangchengchun@medmail.com.cn

侯建同，朱伯謙，孔慶玲，等.替羅非班對急性冠脈綜合征合并代謝綜合征介入治療患者的有效性及安全性研究[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2016，35(5)：759-762.

R543.3; R973

A

1671-6264(2016)05-0759-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．024