1 401例甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征及中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移危險因素分析*

彭琛　魏松鋒　鄭向前　于洋　張艷　程文元　高明

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1 401例甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征及中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移危險因素分析*

彭琛魏松鋒鄭向前于洋張艷程文元高明

摘要目的：探討甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的臨床病理特征及中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險因素。方法：回顧性分析2014年1月至2014年12月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科收治的1 401例具有完整病例資料的甲狀腺微小乳頭狀癌患者臨床病理特征，應用χ2檢驗和多因素Logistic回歸模型分析中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險因素。結果：臨床病理特征方面，PTMC男女性別比約1：3.4，其中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率為30.5%。單因素分析顯示發(fā)病年齡（χ2=14.587，P<0.01）、性別（χ2=21.636，P<0.01）、原發(fā)灶數(shù)目（χ2=35.505，P<0.01）、腫瘤最大直徑（χ2=58.868，P<0.01）、腫瘤位置（χ2=8.385，P<0.05）及被膜外/腺外侵犯（χ2=26.481，P<0.01）均與中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移有顯著性差異。腫瘤處于甲狀腺下極時，中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率最高（48.1%）。多因素Logistic回歸分析顯示男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、被膜外/腺外侵犯及雙側(cè)多發(fā)癌灶為PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。結論：具備男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、腺外侵犯及雙側(cè)甲狀腺受累等特征的PTMC患者較易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移，建議行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。

關鍵詞甲狀腺癌微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結淋巴結轉(zhuǎn)移危險因素

作者單位：天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81472580，81272282，81402392）資助

甲狀腺微小乳頭狀癌是指直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）［1］。雖然PTMC惡性程度一般較低，經(jīng)規(guī)范化治療后預后良好，但其中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率并不亞于PTC［2］。由于解剖位置及技術等因素限制，超聲檢查對中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的檢出率并不滿意［3］，部分PTMC患者術前未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移但術后病理證實有轉(zhuǎn)移或存在微轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。目前國內(nèi)外對于PTMC的手術方式及中央?yún)^(qū)淋巴結的處理方式頗有爭議，對于PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的指征尚未達成共識。本研究通過對1 401例PTMC患者的臨床病理資料進行回顧性分析，探討影響PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險因素，以期能為此類患者選擇精準的術式提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1病例納入及排除標準

選取2014年1月至2014年12月首次就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科的PTMC患者為研究對象。病例納入標準：1）初次行甲狀腺癌手術；2）術后病理證實為甲狀腺微小乳頭狀癌；3）行甲狀腺腺葉切除/全切加中央?yún)^(qū)淋巴結清除術；4）具有完整臨床及病理資料。病例排除標準：1）甲狀腺轉(zhuǎn)移癌；2）合并髓樣癌等其他類型的甲狀腺癌；3）多灶PTMC中存在>1 cm的癌灶。經(jīng)篩選后共1 401例病例納入此次研究。

1.2臨床病理資料

本研究共納入研究對象1 401例，其中男性302例（21.6%），女性1 099例（78.4%）；年齡11～75歲，平均年齡（46.7±9.4）歲，其中年齡<45歲648例（46.2%），≥45歲753例（53.8%）；平均腫瘤大?。?.59±0.25）cm；單側(cè)單灶甲狀腺微小乳頭狀癌872例（62.2%）；多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌529例（37.8%），其中腫瘤位于雙側(cè)腺葉（包括峽部）330例（23.6%）；943例侵出被膜或腺葉（67.3%），其中86例腫瘤侵犯頸前?。?.1%）、33例腫瘤侵犯喉返神經(jīng)（2.4%）；伴結節(jié)性甲狀腺腫928例（66.2%），伴橋本甲狀腺炎286例（20.4%）。中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移427例（30.5%）。見表1。

1.3手術方式

全組1 401例患者均接受規(guī)范化手術治療。手術方式分別為：1）甲狀腺患側(cè)腺葉+峽部切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結清除術1 014例（72.4%）；2）全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結清除術387例（27.6%）。根據(jù)美國頭頸外科學會2002年修訂的頸部淋巴結分區(qū)，中央?yún)^(qū)淋巴結清除的范圍上界為舌骨下緣，下界達胸骨上窩，外界為頸動脈鞘內(nèi)側(cè)，包括氣管旁、氣管前、喉前淋巴結。

1.4統(tǒng)計學分析

本研究采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析。計量資料以χ±s表示，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1影響中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的單因素分析

本研究對腫瘤最大直徑進行分層分析，分別以4、5、6、7、8 mm為界進行診斷試驗ROC分析，當腫瘤最大直徑為6 mm時，ROC曲線下面積最大，即可把6 mm作為劃分腫瘤最大直徑與中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移關系的臨界值（OR=0.016，95%CI：0.615～0.679）。對各因素進行χ2檢驗，結果顯示年齡、性別、原發(fā)病灶數(shù)目、腫瘤最大直徑及有無被膜外/腺外侵犯對中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的影響具有顯著性差異（P<0.01）。而合并橋本甲狀腺炎與中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的關系比較差異無統(tǒng)計學意義。單因素Logistic分析顯示，男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、多灶性、雙側(cè)性及被膜外/腺外侵犯是中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險因素（表2）。

2.2腫瘤位置與中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的關系

單發(fā)病灶分處上極（腺體上1/3部位）、中部（腺體中1/3部位）、下極（腺體下1/3部位）和峽葉不同位置中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率分別為27.8%、22.2%、48.1%和1.8%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。當腫瘤處于腺體下極時，中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率最高，其次是上極和中部。當腫瘤為多發(fā)、癌灶位于雙側(cè)甲狀腺（包括累及峽葉）時，中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率遠高于單側(cè)多病灶（71.1% vs. 28.9%），其差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表2。

表1　1 401例PTMC患者臨床病理特征Table 1　Clinicopathological characteristics of 1 401 patients with papillary thyroid microcarcinoma

2.3影響中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的多因素分析

將性別、發(fā)病年齡、腫瘤是否多發(fā)、是否位于單側(cè)腺葉、被膜外/腺外侵犯、癌灶最大直徑等因素納入Logistic回歸模型分析，結果顯示男性患者、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、被膜外/腺外侵犯及雙側(cè)甲狀腺受累是影響中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P<0.01），而原發(fā)病灶數(shù)目差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表3）。

表2　中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的單因素分析Table 2　Univariate analyses of central compartment lymph node metastasis

表3　中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析Table 3　Multivariate Logistic regression analysis of central compartment lymph node metastasis

3　討論

近年來，由于超聲診斷技術的提升以及超聲引導下細針穿刺技術的廣泛應用，甲狀腺微小乳頭狀癌的檢出率呈逐年上升趨勢［4-5］。盡管目前普遍認為，絕大多數(shù)PTMC病程進展緩慢、預后良好，但在確診時仍有部分患者已發(fā)生中央?yún)^(qū)甚至側(cè)頸淋巴結轉(zhuǎn)移。有報道［6］PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率為24.1%～64.1%。本次研究納入1 401例病例，其中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率為427例（30.5%），與文獻報道相近。

基于目前對PTMC患者是否需要行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃尚存爭議。本研究回顧性分析大樣本的臨床資料，采用單因素分析得出中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險因素。為了消除混雜因素的影響，提高結論的可靠性，在單因素分析基礎上利用多因素Logis?tic多元回歸分析，篩選中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

本研究資料顯示，男性、年齡<45歲及伴有被膜外/腺外侵犯及是PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險因素，與相關文獻報道一致［6-10］。本研究中943例（67.3%）存在被膜外/腺外侵犯，其所占比例較高，分析原因主要為對于部分低危腺內(nèi)型PTMC患者采取先觀察的方案，未行手術治療，導致手術的病例中病灶存在被膜外侵犯的比例較高。

腫瘤直徑被認為是PTMC進展的獨立危險因素，多數(shù)研究以5 mm為界限研究PTMC的生物學特性［10-11］。Zhang等［12］以腫瘤直徑6 mm作為臨界值，認為腫瘤直徑>6 mm的PTMC是中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。Lee等［13］以7 mm作為臨界值，認為腫瘤直徑>7 mm的PTMC侵襲性更強，更易發(fā)生腺外侵犯及淋巴結轉(zhuǎn)移。本研究通過繪制ROC曲線尋找最佳臨界點，通過直徑評估淋巴結轉(zhuǎn)移的臨界值為6 mm。單因素以及多因素回歸分析結果顯示，甲狀腺微小癌的最大直徑與腫瘤的局部轉(zhuǎn)移密切相關，當直徑為6 mm時中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的危險性顯著提高。與之前有研究［10-11］將直徑5 mm作為臨界值相比，本研究組認為以6 mm作為臨界值更有意義。

目前癌病灶位置與淋巴結轉(zhuǎn)移的關系存在爭議。Wada等［14］首次提出腫瘤的位置與淋巴結轉(zhuǎn)移可能存在相關性，但其結論無統(tǒng)計學意義。Zhang等［6］認為當腫瘤位于甲狀腺上極時，中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移風險降低，但側(cè)頸淋巴結轉(zhuǎn)移的風險增加。Xiang等［15］認為腫瘤位于甲狀腺中部時，中央?yún)^(qū)和側(cè)頸淋巴結轉(zhuǎn)移的風險均增大。本研究根據(jù)術中所見及病理結果，將PTMC病例分為單發(fā)和多發(fā)兩組分別進行單因素分析。單發(fā)的病例按照術中記錄的位置分為上極、中部、下極及峽部4組，其中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移率分別為27.8%、22.2%、48.1%和1.8%，差異具有統(tǒng)計學意義。當單發(fā)癌病灶位于甲狀腺下極時，更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移。而多灶PTMC，當其癌灶局限于單側(cè)腺葉時，中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的風險低于雙側(cè)均有癌灶。此外，單因素及多因素Logstic回歸分析均顯示，腫瘤多發(fā)會增加中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的風險。

治療上PTMC的病灶切除范圍和淋巴結的處理存在較多爭議。本研究認為，對于單發(fā)的PTMC，腫瘤位置有助于評估中央?yún)^(qū)淋巴結是否存在轉(zhuǎn)移。當癌灶位于甲狀腺下極，需警惕其中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的可能；男性、年齡<45歲、最大直徑>6 mm、侵出腺葉及雙側(cè)腺葉受累是PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。如PTMC患者具備以上特性，建議行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。

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（2015-10-27收稿）

（2015-12-25修回）

（編輯：邢穎校對：孫喜佳）

彭琛專業(yè)方向為甲狀腺癌基礎與臨床研究。E-mail：pengchen412@163.com

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Clinicopathological features and risk factors for central compartment nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1 401 patients

Chen PENG, Songfeng WEI, Xiangqian ZHENG, Yang YU, Yan ZHANG, Wenyuan CHENG, Ming GAO
Correspondence to: Ming GAO; E-mail: gaoming68@aliyun.com
Department of Thyroid and Neck Tumor, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81472580, 81272282, and 81402392)

AbstractObjective: To determine the clinical features of papillary thyroid microcarcinoma (PTMC) and the risk factors for central compartment lymph node (CCLN) metastasis in PTMC. Methods: Data of 1 401 patients with PTMC who were treated in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2014 and December 2014 were retrospectively analyzed. Chi-square test and multivariate Logistic regression analysis were used to study the risk factors. Results: With regard to clinicopathological features, the sex ratio is 1:3.4 in patients with PTMC. CCLN metastasis affected 427 (30.5%) of the total 1 401 patients. Age (χ2= 14.587, P<0.01), sex (χ2= 21.636, P<0.01), tumor multifocality (χ2=35.505, P<0.01), tumor size (χ2= 58.868, P<0.01), tumor site (χ2=8.385, P<0.05), and extracapsular/extraglandular invasions (χ2=26.481, P<0.01) were significantly correlated with CCLN metastasis. For patients with a solitary primary tumor, tumor location in the lower third of the thyroid lobe was associated with a higher risk of CCLN metastasis (48.1%). The male gender, age <45 years, tumor size >6 mm, extracapsular spread, and tumor bilaterality were independently correlated with CCLN metastasis. Conclusion: A prophylactic neck dissection of the central compartment must be considered particularly in male PTMC patients with age <45 years, tumor size > 6 mm, extracapsular spread, and tumor bilaterality.

Keywords:thyroid neoplasms, papillary microcarcinoma, central compartment lymph node, lymphatic metastasis, risk factors

作者簡介

通信作者：高明gaoming68@aliyun.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.2016.03.187