非小細(xì)胞肺癌IMRT放療引起急性重癥放射性肺損傷相關(guān)因素分析

顏博　龐青松　陳玉龍　袁智勇　唐穎

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非小細(xì)胞肺癌IMRT放療引起急性重癥放射性肺損傷相關(guān)因素分析

顏博①龐青松①陳玉龍①袁智勇①唐穎②

摘要目的：探討調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）及同期化療的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生重度急性放射性肺損傷（SARP）的相關(guān)因素。方法：回顧性分析2010年1月至2014年1月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行IMRT放療及同期化療的非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料，對(duì)影響SARP發(fā)生的臨床因素及劑量參數(shù)采用單因素和多因素分析。結(jié)果：共有2 323例入組，其中1 241例發(fā)生急性放射性肺損傷（ARP）。發(fā)生急性重癥放射性肺損傷（SARP）患者共185例，發(fā)生率為7.96%；單因素分析發(fā)現(xiàn)性別、病理類型、放射總劑量、V5 （%）、平均劑量與SARP發(fā)生率無(wú)關(guān)（P>0.05）；而年齡>60歲、FEV1%預(yù)計(jì)值、應(yīng)用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30 （%）、雙肺平均劑量（MLD）等與SARP發(fā)生率有關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)多因素分析顯示年齡＞60歲、應(yīng)用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30（%）等與SARP發(fā)生率顯著相關(guān)（P<0.05），是SARP發(fā)生率的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者行IMRT及同步化療時(shí)，應(yīng)對(duì)高齡及患者多西他賽+鉑類化療方案患者和V20、V30高劑量的患者，采取必要的預(yù)防和治療措施，減少SARP的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量，減少因呼吸衰竭而引起死亡。

關(guān)鍵詞放射治療放射性肺損傷非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)適形放療

作者單位：①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科

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調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）能通過(guò)對(duì)腫瘤照射劑量的精確量化控制，減少對(duì)正常組織的放射性損傷，提高肺癌的治療效果。放射性肺損傷（radiation-induced pneumontis，RP）是胸部腫瘤放射治療最主要的急性毒性反應(yīng)之一。盡管目前多應(yīng)用三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療手段，但發(fā)生有臨床癥狀的RP依然很常見(jiàn)，報(bào)道為20.3%～40.0%［1- 4］。按美國(guó)放療組織的標(biāo)準(zhǔn)（RTOG）［3］，3級(jí)以上的RP為急性重癥放射性肺損傷（SARP），SARP患者由于重度的肺損傷出現(xiàn)一系列非特異性呼吸道癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，較重者多合并重癥肺炎甚至呼吸衰竭而引起死亡，是NSCLC放射治療嚴(yán)重的并發(fā)癥。如何預(yù)測(cè)和預(yù)防SARP的發(fā)生成為放射性治療亟待解決的問(wèn)題。

1　材料與方法

1.1臨床資料

2010年1月至2014年1月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科誘導(dǎo)化療后，行IMRT的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）2 323例。入組患者均接受誘導(dǎo)化療后行放療，且放療總劑量≥50 Gy，患者Karnofsky評(píng)分≥70分，隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。

1.2方法

1.2.1治療方法1）化療：患者誘導(dǎo)化療周期為2～6個(gè)周期（中位數(shù)3個(gè)周期），化療方案包括紫杉醇+卡鉑/順鉑（41.5%），多西他賽+卡鉑/順鉑（11.6%），培美曲塞+卡鉑/順鉑（32.0%）及其他含鉑方案（14.9%）。其中1 419例（61.1%）患者行同步放化療。2）放療：利用Pinnacle3 8.0 m治療計(jì)劃系統(tǒng)，在每例患者的定位CT圖像上勾畫(huà)放療靶區(qū)。在縱隔窗勾畫(huà)縱隔內(nèi)腫物、縱隔陽(yáng)性淋巴結(jié)及正常器官，在肺組織窗勾畫(huà)位于肺內(nèi)的腫物。腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）包括肺部病灶和縱隔腫大淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）在GTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm，并包括誘導(dǎo)化療前影像學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個(gè)淋巴引流區(qū)，計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）在CTV基礎(chǔ)上向各方向均勻外擴(kuò)0.5 cm。處方劑量PTV為50～63 Gy/25～30 f，單次劑量為1.8～2.1 Gy。95%PTV體積接受大于等于其處方劑量。正常器官限量：脊髓最大劑量<45 Gy；肺V20<30%（同步化療V20<28%），V30<20%，V5平均肺劑量<15 Gy；食管V50<50%；心臟V30<40%。

1.2.2放射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)放射性肺損傷根據(jù)臨床表現(xiàn)、胸部CT及肺功能情況依據(jù)RTOG制定的放射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)放療開(kāi)始90天內(nèi)肺部急性損傷反應(yīng)，由無(wú)變化至致命性損傷分為0～5級(jí)，以≥2級(jí)為急性放射性肺損傷（ARP），≥3級(jí)為SARP。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法進(jìn)行單因素分析；計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。采用Logistics多元回歸模型進(jìn)行多因素分析，變量間相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1ARP及SARP的發(fā)生率

2 323例患者中1 241例發(fā)生ARP（53.4%），其中2 級(jí)426例、3級(jí)116例、4級(jí)45例、5級(jí)24例。發(fā)生SARP患者共185例，發(fā)生率為7.96%（表1）。

表1　患者臨床特征Table 1　Patient characteristics

2.2影響SARP發(fā)生率的臨床因素分析

單因素分析性別、病理類型、放射總劑量、V5（%）、平均劑量與SARP發(fā)生率無(wú)關(guān)（P>0.05）；而年齡>60歲、FEV1（%）預(yù)計(jì)值、應(yīng)用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30（%）、MLD等與SARP發(fā)生率有關(guān)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中應(yīng)用紫杉醇+卡鉑/順鉑化療方案SARP的發(fā)生率為6.95%，多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發(fā)生率為8.55%，培美曲塞+卡鉑/順鉑SARP的發(fā)生率為7.27%。多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發(fā)生率明顯高于其他化療方案組（表2）。

經(jīng)多因素分析顯示，年齡>60歲、應(yīng)用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30（%）等與SARP發(fā)生率顯著相關(guān)（P<0.05），是SARP發(fā)生率的獨(dú)立影響因素（表3）。其中多西他賽+鉑類與其他化療方案相比，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.479，P=0.042。

表2　SARP發(fā)生預(yù)測(cè)因子的單因素分析Table 2　Univariate analysis of predictive factors of acute radiation pneumonitis (SARP)

表3　SARP發(fā)生預(yù)測(cè)因子的多因素分析Table 3　Multivariate analysis of predictive factors of acute radiation pneumonitis (SARP)

3　討論

IMRT能通過(guò)對(duì)腫瘤照射劑量的精確量化控制，減少對(duì)正常肺組織的放射性損傷，減輕RP的發(fā)生率。然而RP的發(fā)生率仍然較高，是IMRT最主要的劑量限制因素［3-4］。SARP會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且多合并重癥肺炎甚至呼吸衰竭而引起死亡。目前RP已成為影響腫瘤患者放療的主要?jiǎng)┝肯拗菩砸蛩?，?yán)重影響放射治療的效果，同時(shí)也是接受放射治療的患者生存質(zhì)量差的主要因素，并造成嚴(yán)重社會(huì)負(fù)擔(dān)等［4-5］。對(duì)于放射性肺損傷的研究文章較多，但病例數(shù)較少，缺乏大樣本的回顧性研究［6-7］，本研究選取2 323例患者，發(fā)生SARP患者共185例，發(fā)生率為7.96%，通過(guò)回顧性分析SARP的發(fā)生相關(guān)因素，為預(yù)防SARP的發(fā)生及科學(xué)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃提供重要的依據(jù)。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果顯示，RP的發(fā)生與高齡、聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇類化療藥物等有密切關(guān)系［8-10］。Parashar等［5］研究發(fā)現(xiàn)接受同步化療的患者，RP的發(fā)生率為63%，而未行化療患者RP發(fā)生率僅為16%，且應(yīng)用紫杉醇+卡鉑化療方案的患者發(fā)生RP的概率更高。發(fā)生RP患者中77%的患者年齡為61～70歲。Dang等［9］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在同步應(yīng)用多西他賽+順鉑組的SARP發(fā)生率為18.4%，長(zhǎng)春瑞濱+順鉑組的發(fā)生率為9.5%，而序貫放化療組的發(fā)生率為11.2%。應(yīng)用多西他賽+順鉑組RP的發(fā)生率明顯高于長(zhǎng)春瑞濱+順鉑組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示，年齡、化療方案、MLD、PTV與RP發(fā)生率密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用紫杉醇+卡鉑/順鉑化療方案SARP的發(fā)生率為6.95%，多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發(fā)生率為8.55%，培美曲塞+卡鉑/順鉑SARP的發(fā)生率為7.27%。多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發(fā)生率明顯高于其他化療方案組。經(jīng)單因素及多因素分析證實(shí)，多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案患者發(fā)生SARP的發(fā)生率明顯高于其余化療方案。這與Dang等［9］的研究有相似之處。應(yīng)用多西他賽+卡鉑/順鉑患者行IMRT放射治療時(shí)應(yīng)密切注意。

王謹(jǐn)?shù)龋?1］研究結(jié)果顯示，應(yīng)用ROC曲線分析各劑量學(xué)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值，得出MLD、V20、V30、V40、V50與SARP發(fā)生相關(guān)，并認(rèn)為MLD、V20、V30中的1個(gè)或2個(gè)，V40、V50中1個(gè)用于預(yù)測(cè)SARP。本研究結(jié)果顯示，V20 與V30是SARP的重要的因子，發(fā)生SARP患者的V20 （%）平均值為29.0，而未發(fā)生SARP患者的V20（%）平均值為27.5，多因素分析顯示，V20（%）>28及V30（%）>18均是SARP的易發(fā)因素。Stenmark等［12］探討了58例接受放療的肺癌病例，其中17.2%發(fā)生了放射性肺損傷，檢測(cè)了5個(gè)血漿致炎性／纖維化的細(xì)胞因子，包括白介素-1 β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growth factor-α，TNF-α）和TGF-βl，結(jié)果顯示放療前較低的IL-8和放療后TGF-β 1升高的因素均與放射性肺損傷相關(guān)。但是單個(gè)的細(xì)胞因子或物理劑量學(xué)指標(biāo)均不能較好地預(yù)測(cè)肺炎的發(fā)生；而合并TGF-β1、IL-8和肺平均劑量卻可以較好地預(yù)測(cè)放射性肺損傷。Niu等［13］研究表明，中國(guó)人群中非小細(xì)胞肺癌發(fā)生3級(jí)以上放射性肺損傷與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的基因多態(tài)性相關(guān)。Yin等［14］研究提示，X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1（X-ray repair cross-complementing group1，XRCC1）和脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（apurinc/apy?rimidinic endonuclease 1，APEXl）的表達(dá)水平也可以預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生。

根據(jù)臨床上的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于肺癌同步放化療患者盡量避免應(yīng)用多西他賽+鉑類方案。若患者必須需要應(yīng)用多西他賽+鉑類方案，則V20、V30應(yīng)該適當(dāng)?shù)陀谡?biāo)準(zhǔn)。對(duì)于高齡患者，肺受量的限制應(yīng)該更嚴(yán)格。

放射性肺損傷的防治仍是個(gè)很難解決的問(wèn)題，其發(fā)生與許多因素相關(guān)。IMRT中對(duì)于高齡患者、采用多西他賽+鉑類化療方案患者及V20、V30劑量高的患者，采取必要的預(yù)防和治療措施，能夠減輕呼吸道癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，減少重癥肺炎的發(fā)生及因呼吸衰竭而引起死亡。

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（2015-12-23收稿）（2016-01-18修回）

顏博專業(yè)方向?yàn)槟[瘤放射治療。E-mail：chenylluck@qq.com

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

Factors related to severe acute radiation-induced lung injury caused by IMRT for nonsmall cell lung cancer

Bo YAN1, Qingsong PANG1, Yulong CHEN1, Zhiyong YUAN1, Ying TANG2
Correspondence to: Ying TANG; E-mail: tangying0223ty@sina.com
1Department of Radiotherapy, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin 300060, China;2Department of Respiratory Medicine, The First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China

AbstractObjective: To study the related factors of severe acute radiation-induced lung injury (SAR) caused by IMRT and concurrent chemotherapy for non-small cell lung cancer. Methods: We retrospectively analyzed the data of 2 323 non-small cell lung cancer patients who underwent IMRT radiotherapy and concurrent chemotherapy at the Department of Radiotherapy of Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2010 to January 2014. We analyzed the clinical factors and parameters that affect dose by univariate and multivariate analysis. Results: A total of 2 323 patients enrolled and 1 241 cases suffering from acute radiation-induced lung injury with the rate of 53.4%. Only 185 cases suffered from SARP with a rate of 7.96%. Univariate analysis showed that the gender, histopathological type, total radiation dose, V5 (%), and average dose rate are not related to SARP (P>0.05). By contrast an age of >60 years, 1% predicted FEV, docetaxel + carboplatin/cisplatin chemotherapy, V20 (%), V30 (%), and mean lung dose (MLD) are significantly related to SARP (P<0.05). Multivariate analysis showed that a patient age of >60 years, docetaxel + carboplatin/cisplatin chemotherapy, V20 (%), and V30 (%) are the independent risk factors of SARP. Conclusion: Among the non-small cell lung cancer patients undergoing IMRT radiotherapy and concurrent chemotherapy, further attention should be given to elderly patients, patients receiving docetaxel and platinum chemotherapy, as well as V20 and V30 with high doses. The necessary preventive treatment should be given to reduce the incidence of SARP, improve the quality of life of patients, and reduce the incidence of respiratory failure and mortality.

Keywords:radiotherapy, radiation-induced lung injury, non-small cell lung cancer, IMRT

作者簡(jiǎn)介

通信作者：唐穎tangying0223ty@sina.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.03.390