• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    纖維細(xì)胞在纖維化疾病中的作用

    2016-03-06 07:26:25郭文軒綜述朱振東審校
    關(guān)鍵詞:胞外基質(zhì)肺纖維化纖維細(xì)胞

    郭文軒,王 菲(綜述),?!÷?,朱振東*(審校)

    (1.西安交通大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院2014級臨床醫(yī)學(xué)班,陜西 西安 710049;2.河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院圖書館,河北 石家莊 050031;3.昆明理工大學(xué)研究生學(xué)院,云南 昆明 650504;4.云南省第一人民醫(yī)院,昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院干部保健科,云南 昆明 650034)

    ?

    ·綜述·

    纖維細(xì)胞在纖維化疾病中的作用

    郭文軒1,王菲2(綜述),常露3,4,朱振東3,4*(審校)

    (1.西安交通大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院2014級臨床醫(yī)學(xué)班,陜西 西安 710049;2.河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院圖書館,河北 石家莊 050031;3.昆明理工大學(xué)研究生學(xué)院,云南 昆明 650504;4.云南省第一人民醫(yī)院,昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院干部保健科,云南 昆明 650034)

    纖維化;成纖維細(xì)胞;綜述文獻(xiàn)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.030

    纖維化是組織損傷和炎癥造成的一系列反應(yīng)的最終結(jié)果。病理性纖維化會導(dǎo)致永久性瘢痕形成,并損害器官功能。纖維化可發(fā)生在多種器官或組織中,如肝臟、腎臟、肺臟、心臟、胰腺、眼球、皮膚、關(guān)節(jié)等,是許多疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。纖維細(xì)胞擁有成纖維細(xì)胞[Ⅰ型膠原蛋白(collagentypeⅠ,ColⅠ),纖維連接蛋白和波形蛋白的表達(dá)]和造血細(xì)胞[白細(xì)胞分化抗原45(clusterofdifferentiation45,CD45),CD34,主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(majorhistocompatibilitycomplexⅡ,MHCⅡ)CD11b,Gr1,Ly6c,CD54,CD80,CD86,CC類趨化因子受體2(CC-chemokinereceptor2,CCR2),CCR1,CCR7和CCR5]的雙重特征,且能夠分泌促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積的生長因子。在生理條件下,纖維細(xì)胞主要定位于骨髓(包含0.1%的單核細(xì)胞)之中,發(fā)生纖維損傷后快速增殖,接著從骨髓中進(jìn)入血液并遷移至受損器官或組織。在纖維化部位,受到刺激的纖維細(xì)胞會分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞,分泌細(xì)胞外基質(zhì)和膠原纖維,參與皮膚、胰腺、心臟、肺、腎和肝臟等器官纖維化的發(fā)病過程[1]。近年來,有關(guān)纖維細(xì)胞在器官或組織纖維化中的作用越發(fā)引起關(guān)注?,F(xiàn)就相關(guān)研究綜述如下。

    1 纖維細(xì)胞與肺纖維化

    1.1肺纖維化肺纖維化疾病是與彌漫性實質(zhì)性肺疾病相關(guān)的一種疾病。肺纖維化疾病發(fā)生的原因很多,如吸入無機粉塵而引起的病理學(xué)反應(yīng)、非本質(zhì)的過敏性肺泡炎或超敏性局限性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、藥物/輻射引起的肺纖維化反應(yīng)等。但依舊有許多肺纖維化疾病原因、機制不明(如結(jié)節(jié)病),需要專家、肺內(nèi)科醫(yī)生、放射線學(xué)者和病理學(xué)家的共同努力[2]。

    特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是常見的彌漫性實質(zhì)性肺疾病,纖維組織的快速增殖導(dǎo)致進(jìn)行性加重的嚴(yán)重呼吸困難和高病死率。

    1.2纖維細(xì)胞在肺纖維化中的作用IPF的病理特征是各種原因引起的肺泡上皮細(xì)胞損傷和非正常組織修復(fù),進(jìn)一步導(dǎo)致肺部正常組織結(jié)構(gòu)破壞,代之以異常增生的成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞,即形成所謂的成纖維細(xì)胞灶,這些細(xì)胞分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)及合成膠原纖維,最終促使肺纖維化的形成。成纖維細(xì)胞灶是IPF的重要病理特征,成纖維細(xì)胞灶數(shù)量的增加是IPF進(jìn)展和預(yù)后不良的重要因素。

    循環(huán)纖維細(xì)胞由轉(zhuǎn)化生長因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)誘導(dǎo)遷移至肺部受損部位,分化成為肌成纖維細(xì)胞,進(jìn)而促使肺部纖維化的發(fā)生。Luo等[3]的研究發(fā)現(xiàn)通過阻斷TGF-β信號過度傳導(dǎo),可以減弱肌成纖維細(xì)胞的生成以達(dá)到抗纖維化的效果。但值得注意的是,TGF-β雖然在促纖維化方面帶來負(fù)面影響,但對其他系統(tǒng)功能(如恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng))有積極作用。在綜合考慮TGF-β的影響后,靶向作用于引起肺纖維化的細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)膠原脯氨酰-4-羥化酶的過度表達(dá)是受TGF-β調(diào)控的纖維組織增殖的重要機制之一,抑制此酶似乎是阻斷IPF患者膠原過度生成和沉積的一個有前景的治療方法[4]。

    2 纖維細(xì)胞與肝纖維化

    2.1肝纖維化肝纖維化是許多慢性肝疾病的基礎(chǔ),其誘因很多,如化學(xué)藥品(酒精性肝病和慢性藥物中毒)、代謝紊亂(非酒精性脂肪性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃院脱爻林?、傳染性疾病(病毒性肝炎和血吸蟲病)和自身免疫(原發(fā)性膽汁性硬化病和自身免疫性肝炎)等[5]。若沒有得到有效的控制,肝纖維化可能引起肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝臟衰竭、門脈高壓等多種并發(fā)癥,嚴(yán)重威脅人們的健康和生命安全。

    2.2纖維細(xì)胞在肝纖維化中的作用肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts,MFs),在正常肝臟中是不存在的,在臨床和實驗性肝纖維化中,是細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源。肝臟肌成纖維細(xì)胞是一類異源性細(xì)胞群,主要由活化的肝星狀細(xì)胞(activatedhepaticstellatecells,aHSCs)、肝成纖維細(xì)胞(activatedportalfibroblasts,aPFs)和骨髓來源的循環(huán)纖維細(xì)胞(circulatingfibrocytes,CF)組成。其中aHSCs和aPFs對于形成肝臟常駐MFs的貢獻(xiàn)是已被證實的,而纖維細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)病機制中的作用一直備受爭議:纖維細(xì)胞是作為肝臟MFs的重要來源還是主要介導(dǎo)慢性肝損傷反應(yīng)中其與相鄰細(xì)胞之間的信號傳遞[6]。

    Xu等[7]研究發(fā)現(xiàn),雖然纖維細(xì)胞在由膽汁淤積或中毒引起的肝損傷并導(dǎo)致肝纖維化過程中,并不是ColⅠ沉積的主要來源,所占比例不如肝纖維化過程中其他產(chǎn)生膠原蛋白的細(xì)胞(如aHSCs或MFs多,但是在遺傳缺陷引起的肝纖維化小鼠實驗中結(jié)果卻不是這樣。在另一個由多藥耐藥基因(Mdr2-/-,Abcd4-/-小鼠)的遺傳信息導(dǎo)致硬化性膽管炎的膽汁淤積肝臟疾病模型中,骨髓來源的纖維細(xì)胞、肝門成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞被證明參與了Abcd4-/-小鼠的肝纖維化。Abcd4-/-缺乏導(dǎo)致大量纖維細(xì)胞遷移至肝臟,這表明在這些小鼠的肝纖維化過程中纖維細(xì)胞可能占據(jù)重要比例,發(fā)揮著重要作用。

    3 纖維細(xì)胞與心肌纖維化

    3.1心肌纖維化心肌纖維化的特征是心肌層上細(xì)胞外基質(zhì)的網(wǎng)狀沉積,在許多心臟病理生理條件下,造成心臟收縮和心臟舒張機能障礙。引發(fā)心肌纖維化的原因很多,高血壓或主動脈瓣狹窄引起的壓力超負(fù)荷可以造成大范圍心肌纖維化,瓣膜反流性病變引起的容量過度負(fù)荷也能引起心肌纖維化。心肌纖維化過程中有多種細(xì)胞參與,如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管細(xì)胞和心肌細(xì)胞等,而功能活躍的肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是心肌纖維化過程中主要效應(yīng)細(xì)胞[8]。

    在缺血性心肌病、血管重建術(shù)后內(nèi)皮增生和動脈粥樣硬化中發(fā)現(xiàn)纖維細(xì)胞是與不利的心室重塑相關(guān)的重要因子。纖維化在心臟瓣膜黏液瘤和移植血管病變中同樣很重要。

    3.2纖維細(xì)胞在心肌纖維化中的作用Kong等[9]首先采用免疫組織化學(xué)方法比較了黏液瘤樣變性脫落的二尖瓣與尸體解剖得來的正常二尖瓣,發(fā)現(xiàn)黏液瘤樣變性的二尖瓣可同時表達(dá)波形蛋白和α平滑肌肌動蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA),并且具有活化的肌成纖維細(xì)胞的特征。此外,研究者還將黏液瘤樣變性的二尖瓣和正常心臟瓣膜上的基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)前者上的基質(zhì)細(xì)胞不僅出現(xiàn)數(shù)量上的增長,同時出現(xiàn)增生,檢測發(fā)現(xiàn)CD34+,細(xì)胞形狀上有多級突起,與纖維細(xì)胞一致。這些數(shù)據(jù)表明,纖維細(xì)胞在心臟瓣膜黏液瘤中發(fā)揮了重要作用,纖維細(xì)胞可能通過分化成功能活躍的肌成纖維細(xì)胞,刺激黏液瘤變性的二尖瓣上的基質(zhì)細(xì)胞增殖,促使纖維化的發(fā)生。

    4 纖維細(xì)胞與腎臟纖維化

    4.1腎臟纖維化腎臟纖維化是指腎臟的固有細(xì)胞在創(chuàng)傷、免疫反應(yīng)、炎癥和血液循環(huán)障礙等致病因子的作用下受損,膠原蛋白大量沉積并逐步取代正常的腎臟結(jié)構(gòu),引起小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化,最終導(dǎo)致腎臟功能部分或完全喪失的過程。

    各種慢性腎臟疾病走向終末期腎病的共同通路便是腎臟纖維化[10],目前的研究暗示腎臟纖維化的機制可能與與腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、慢性缺氧、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子的參與、炎癥細(xì)胞的浸潤等密切相關(guān)。此外也有研究顯示,纖維細(xì)胞在腎臟纖維化過程中發(fā)揮了重要作用[11]。

    4.2纖維細(xì)胞在腎纖維化中的作用Reich等[12]認(rèn)為有2種可能導(dǎo)致纖維細(xì)胞積聚在腎臟受傷組織,從而促成腎臟纖維化。一種是腎臟組織損傷導(dǎo)致大量白細(xì)胞匯集,包括單核細(xì)胞和T細(xì)胞,接著分化成纖維細(xì)胞;另一種是表達(dá)ColⅠ的與前者有區(qū)別的纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)移至病變腎臟。于是進(jìn)行了2項實驗,結(jié)果顯示:第一,對小鼠實行單側(cè)輸尿管梗阻后,梗阻的腎臟中纖維細(xì)胞數(shù)量迅速上升,單核細(xì)胞向纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化需要10d的時間,而在梗阻的腎臟中3d就發(fā)現(xiàn)了纖維細(xì)胞的存在;第二,用抗(纖維細(xì)胞標(biāo)記物)CCR2的抗體MC-21治療的小鼠,其外周血、腎臟和脾中的單核細(xì)胞明顯耗盡,然而纖維細(xì)胞在腎臟和脾臟中的數(shù)量卻沒有減少,或者降低腎臟纖維化的程度。這些發(fā)現(xiàn)暗示纖維細(xì)胞作為產(chǎn)生膠原蛋白的細(xì)胞從外周血中遷移至腎臟,而非滲透腎臟的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化而成,聚集在腎臟受傷組織,促使腎臟纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

    5 纖維細(xì)胞與皮膚纖維化

    5.1皮膚纖維化皮膚纖維化是指皮膚組織受到持續(xù)性損傷之后,結(jié)締組織增多,實質(zhì)細(xì)胞減少,皮膚結(jié)構(gòu)被破壞、功能減退的過程。許多纖維化疾病或纖維化狀態(tài)(如創(chuàng)傷愈合)均有肥大細(xì)胞數(shù)目及其脫顆粒增加。伴有肥大細(xì)胞數(shù)目增加的皮膚纖維化疾病有硬皮病、毒油綜合征、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕等。

    硬皮病包含系統(tǒng)性硬化癥和局限性硬皮病兩類,是一種病因不明的自身免疫性風(fēng)濕性疾病,其特征是結(jié)締組織的病理性重塑。硬皮病常被認(rèn)為是一種典型的纖維化疾病,但它除了具有器官纖維化的普遍病理特征——瘢痕和纖維化外,還具有血管病變和萎縮性病變的特征[13]。硬皮病最明顯的表現(xiàn)是皮膚的病變,但研究發(fā)現(xiàn)硬皮病患者的許多臟器都有可能受到影響。

    5.2纖維細(xì)胞在皮膚纖維化中的作用由于纖維細(xì)胞具有促纖維化的特性,能夠刺激真皮成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的產(chǎn)生,因此可以創(chuàng)造有利于組織纖維化發(fā)展的局部條件。成纖維細(xì)胞是硬皮病患者發(fā)生纖維化的關(guān)鍵因素。在正常個體中成纖維細(xì)胞可被周圍的細(xì)胞外基質(zhì)保護(hù)而免受應(yīng)激損傷,但發(fā)生結(jié)締組織疾病時,受損的成纖維細(xì)胞不再受到保護(hù),從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)連在一起。當(dāng)組織受損時,成纖維細(xì)胞遷移至損傷部位,在免疫細(xì)胞和血細(xì)胞釋放的生長因子刺激下,分化成與創(chuàng)傷修復(fù)相關(guān)的MFs[14]。

    Stawski等[15]發(fā)現(xiàn)在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的真皮纖維化小鼠模型中,真皮下的小血管和真皮上硬化的膠原蛋白中CD45/成纖維細(xì)胞特異蛋白1(fibroblast-specificprotein1,FSP1)雙陽性細(xì)胞的數(shù)量有所增加;此外,F(xiàn)SP1、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP1)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromalcell-derivedfactor-1,SDF1)的mRNA表達(dá)顯著上升。這些結(jié)果暗示由血管緊張素Ⅱ引導(dǎo)的循環(huán)纖維細(xì)胞參與了真皮纖維化的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程。

    6 纖維細(xì)胞與腸纖維化

    6.1腸纖維化腸纖維化是由過量細(xì)胞外基質(zhì)沉積引起的,它是克羅恩病(Crohndisease,CD)并發(fā)癥中常見但很嚴(yán)重的一種。腸纖維化常常導(dǎo)致腸梗阻、瘺管等嚴(yán)重的并發(fā)癥,這些可能需要進(jìn)行外科手術(shù)。CD的病理生理特征是在腸壁內(nèi)發(fā)生持續(xù)活躍的炎癥反應(yīng),接著演變成嚴(yán)重的纖維化。超過三分之一的CD患者會發(fā)展成為腸狹窄,最終不得不接受外科手術(shù),而70%患者術(shù)后仍會復(fù)發(fā)腸狹窄[16-17]。

    6.2纖維細(xì)胞在腸纖維化中的作用骨髓來源的CF遷移外滲至腸損傷部位,分化為成纖維細(xì)胞/MFs,并參與細(xì)胞外基質(zhì)的生成。這種模式下纖維細(xì)胞的遷移和分化可能促進(jìn)了CD發(fā)生纖維性腸狹窄。研究發(fā)現(xiàn),在誘導(dǎo)大鼠大腸炎1周后,CD45+ColⅠ+纖維細(xì)胞出現(xiàn)在結(jié)腸黏膜下層[18]。CF在受損組織處的募集是在α-SMA+MFs出現(xiàn)之前發(fā)生的,提示纖維細(xì)胞在結(jié)腸炎癥部位堆積,分化為MFs并促進(jìn)切口愈合。在CD中纖維細(xì)胞的反應(yīng)可能被擴(kuò)大,從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積的失控和成纖維細(xì)胞/MFs的過度產(chǎn)生,最終促使纖維性腸狹窄的形成。

    許多介導(dǎo)纖維細(xì)胞產(chǎn)生或分化的介質(zhì)都與CD中纖維化過程相關(guān)。TGF-β1通過激活Smad-2/3通路促進(jìn)纖維細(xì)胞分化為MFs。CXCL-12/CXCR-4可在炎癥組織募集纖維細(xì)胞,且趨化性細(xì)胞因子配體12(chemotaxiscytokineligand-12,CXCL-12)和趨化性細(xì)胞因子受體4(chemotaxiscytokinereceptor-4,CXCR-4)在發(fā)生炎癥的腸黏膜中表達(dá)上調(diào)。促纖維化因子結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)在CD和活躍的纖維細(xì)胞中過度表達(dá),白細(xì)胞介素4(interleukin4,IL-4)和白細(xì)胞介素13(interleukin13,IL-13)都能促進(jìn)纖維細(xì)胞分化,且最新證據(jù)表明IL-13通路在CD纖維化過程中可能被激活,這些將導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解的減少和膠原蛋白沉積的加重。而抗纖維化因子干擾素γ(interferon-gamma,IFN-γ)可抑制纖維細(xì)胞分化,在CD纖維化腸壁組織中表達(dá)缺失。Toll樣受體2(toll-likereceptor2,TLR-2)激動劑可抑制纖維細(xì)胞分化,TLR-2激活可有效維持結(jié)腸的緊密連接以應(yīng)對壓力引起的損傷。因此,許多調(diào)節(jié)纖維細(xì)胞功能的細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子與CD纖維化過程密切相關(guān)[19-20]。由此可以推測,通過調(diào)控這些因子可調(diào)節(jié)CD腸纖維化過程。

    綜上所述,纖維細(xì)胞參與了各種器官或組織纖維化的發(fā)病過程,并發(fā)揮了重要作用。但纖維化疾病明確的發(fā)病機制和抗纖維化治療方法尚待進(jìn)一步探討。目前研究較多的是通過阻斷某一信號通路的運行或者某一關(guān)鍵作用因子而阻斷纖維化的進(jìn)程,而這些信號通路(如CXCL12/CXCR4和CCL21/CCR7等)和作用因子(細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子)都在纖維細(xì)胞參與的纖維化發(fā)病過程中發(fā)揮了作用,但機制尚不明確,這也給研究纖維細(xì)胞在纖維化疾病發(fā)病機制中的確切作用帶來很多困難。但相關(guān)研究越來越多,越來越細(xì),相信在不久的將來,纖維化疾病的發(fā)病機制必將明確,更多更有效的抗纖維化治療方法也將不斷被發(fā)現(xiàn)。

    [1]BlakajA,BucalaR.Fibrocytesinhealthanddisease[J].FibrogenesisTissueRepair,2012,5(Suppl1):S6.

    [2]MehradB,StrieterRM.Fibrocytesandthepathogenesisofdiffuseparenchymallungdisease[J].FibrogenesisTissueRepair,2012,5(Suppl1):S22.

    [3]LuoY,XuW,ChenH,etal.AnovelprofibroticmechanismmediatedbyTGFβ-stimulatedcollagenprolylhydroxylaseexpressioninfibroticlungmesenchymalcells[J].JPathol,2015,236(3):384-394.

    [4]JohannsonK,CollardHR.Acuteexacerbationofidiopathicpulmonaryfibrosis:aproposal[J].CurrRespirCareRep,2013,2(4):233-240.

    [5]YeomSK,LeeCH,ChaSH,etal.Predictionoflivercirrhosis,usingdiagnosticimagingtools[J].WorldJHepatol,2015,7(17):2069-2079.

    [6]FaustherM,LavoieEG,DranoffJA.Contributionofmyofibroblastsofdifferentoriginstoliverfibrosis[J].CurrPathobiolRep,2013,1(3):225-230.

    [7]XuJ,CongM,ParkTJ,etal.Contributionofbonemarrow-derivedfibrocytestoliverfibrosis[J].HepatobiliarySurgNutr,2015,4(1):34-47.

    [8]FanD,TakawaleA,LeeJ,etal.Cardiacfibroblasts,fibrosisandextracellularmatrixremodelinginheartdisease[J].FibrogenesisTissueRepair,2012,5(1):15.

    [9]KongP,ChristiaP,F(xiàn)rangogiannisNG.Thepathogenesisofcardiacfibrosis[J].CellMolLifeSci,2014,71(4):549-574.

    [10]ReichB,SchmidbauerK,RodriguezGomezM,etal.Fibrocytesdevelopoutsidethekidneybutcontributetorenalfibrosisinamousemodel[J].KidneyInt,2013,84(1):78-89.

    [11]MackM,YanagitaM.Originofmyofibroblastsandcellereventstriggeringfibrosis[J].KidneyInt,2015,87(2):297-307.

    [12]ReichB,SchmidbauerK,RodriguezGomezM,etal.Fibrocytesdevelopoutsidethekidneybutcontributetorenalfibrosisinamousemodel[J].KidneyInt,2013,84(1):78-89.

    [13]SavarinoE,FurnariM,deBortoliN,etal.Gastrointestinalinvolvementinsystemicsclerosis[J].PresseMed,2014,43(10Pt2):e279-291.

    [14]GilbaneAJ,DentonCP,HolmesAM.Sclerodermapathogenesis:apivotalroleforfibroblastsaseffectorcells[J].ArthritisResTher,2013,15(3):215.

    [15]StawskiL,HanR,BujorAM,etal.AngiotensinⅡinducesskinfibrosis:anovelmousemodelofdermalfibrosis[J].ArthritisResTher,2012,14(4):R194.

    [16]DingH,GanHZ,FanWJ,etal.Homocysteinepromotesintestinalfibrosisinratswithtrinitrobenzenesulfonicacid-inducedcolitis[J].DigDisSci,2015,60(2):375-381.

    [17]SazukaS,KatsunoT,NakagawaT,etal.FibrocytesareinvolvedininflammationaswellasfibrosisinthepathogenesisofCrohn'sdisease[J].DigDisSci,2014,59(4):760-768.

    [18]UeharaH,NakagawaT,KatsunoT,etal.Emergenceoffibrocytesshowingmorphologicalchangesintheinflamedcolonicmucosa[J].DigDisSci,2010,55(2):253-260.

    [19]SorrentinoD.Fibrocytes,inflammation,andfibrosisinCrohn'sdisease:anotherpieceofthepuzzle[J].DigDisSci,2014,59(4):699-701.

    [20]SaheballySM,BurkeJP,ChangKH,etal.CirculatingfibrocytesandCrohn'sdisease[J].BrJSurg,2013,100(12):1549-1556.

    (本文編輯:趙麗潔)

    2015-08-07;

    2015-09-02

    云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究面上項目(2014FB152);云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合專項(2012FB088)

    郭文軒(1992-),男,陜西西安人,西安交通大學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院2014級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)本科生,從事臨床醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究。

    R364.24

    A

    1007-3205(2016)09-1105-04

    猜你喜歡
    胞外基質(zhì)肺纖維化纖維細(xì)胞
    我國研究人員探索肺纖維化治療新策略
    中老年保健(2022年2期)2022-11-25 23:46:31
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    脫細(xì)胞外基質(zhì)制備與應(yīng)用的研究現(xiàn)狀
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    關(guān)于經(jīng)絡(luò)是一種細(xì)胞外基質(zhì)通道的假說
    特發(fā)性肺纖維化合并肺癌
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長因子19和成纖維細(xì)胞生長因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    沙利度胺治療肺纖維化新進(jìn)展
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲成人久久爱视频| 超碰成人久久| 制服诱惑二区| 成人国产一区最新在线观看| 国产高清videossex| 黑丝袜美女国产一区| 动漫黄色视频在线观看| 色av中文字幕| 国产欧美日韩一区二区三| 99国产精品一区二区三区| 三级毛片av免费| 久久亚洲精品不卡| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 午夜免费成人在线视频| 一级作爱视频免费观看| 亚洲第一av免费看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产私拍福利视频在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 免费看日本二区| 久久中文字幕人妻熟女| 午夜影院日韩av| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 99久久精品国产亚洲精品| 黄色视频不卡| 大型黄色视频在线免费观看| 我的亚洲天堂| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 最近在线观看免费完整版| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美亚洲日本最大视频资源| 怎么达到女性高潮| 久久久精品欧美日韩精品| 精品电影一区二区在线| 人人妻人人看人人澡| 两人在一起打扑克的视频| cao死你这个sao货| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久青草综合色| 久久这里只有精品19| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产免费男女视频| 久久精品成人免费网站| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲一区二区三区不卡视频| 少妇的丰满在线观看| 69av精品久久久久久| 男人舔女人下体高潮全视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产v大片淫在线免费观看| 91成年电影在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 一级毛片高清免费大全| 好男人在线观看高清免费视频 | 亚洲精品色激情综合| 久热爱精品视频在线9| 亚洲国产精品久久男人天堂| 最近在线观看免费完整版| 黄色视频不卡| 老司机靠b影院| 男女那种视频在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产一区在线观看成人免费| 麻豆成人av在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 色综合站精品国产| 国产成人欧美| 我的亚洲天堂| 一级作爱视频免费观看| 免费在线观看完整版高清| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产精品国产高清国产av| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲五月色婷婷综合| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩欧美免费精品| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产黄色小视频在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久久久国产一级毛片高清牌| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美三级亚洲精品| 脱女人内裤的视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产一卡二卡三卡精品| 欧美三级亚洲精品| 校园春色视频在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲av五月六月丁香网| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品 国内视频| 国产不卡一卡二| 一区二区三区高清视频在线| 久久精品国产综合久久久| 首页视频小说图片口味搜索| 最近最新免费中文字幕在线| 精品国产美女av久久久久小说| 日韩欧美 国产精品| 国产激情欧美一区二区| 久久九九热精品免费| 亚洲av成人av| 久久久久久九九精品二区国产 | 三级毛片av免费| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品国产乱子伦一区二区三区| 视频区欧美日本亚洲| 人人妻人人澡欧美一区二区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 中文在线观看免费www的网站 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产熟女xx| 国产人伦9x9x在线观看| 天天添夜夜摸| 波多野结衣高清无吗| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产激情欧美一区二区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 90打野战视频偷拍视频| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜日韩欧美国产| 国产人伦9x9x在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲精品在线美女| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 高清在线国产一区| x7x7x7水蜜桃| 日韩大码丰满熟妇| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲av电影在线进入| 国产一区在线观看成人免费| 欧美日韩精品网址| 免费一级毛片在线播放高清视频| svipshipincom国产片| 国内精品久久久久久久电影| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 久久天堂一区二区三区四区| 一区二区三区国产精品乱码| 精品久久久久久成人av| 久久午夜亚洲精品久久| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久热这里只有精品99| 自线自在国产av| 91在线观看av| 夜夜躁狠狠躁天天躁| svipshipincom国产片| 桃色一区二区三区在线观看| 国产av又大| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 色哟哟哟哟哟哟| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产免费男女视频| 中文字幕高清在线视频| 午夜成年电影在线免费观看| 免费在线观看黄色视频的| 麻豆av在线久日| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 日本 av在线| 男女午夜视频在线观看| 身体一侧抽搐| 身体一侧抽搐| 亚洲男人的天堂狠狠| 视频在线观看一区二区三区| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产私拍福利视频在线观看| 999久久久精品免费观看国产| 少妇熟女aⅴ在线视频| 可以在线观看毛片的网站| www.精华液| 国产视频内射| 久久久久九九精品影院| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美又色又爽又黄视频| 久热这里只有精品99| 国产黄a三级三级三级人| 日本免费a在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国语自产精品视频在线第100页| 99国产精品99久久久久| 国产精品永久免费网站| av片东京热男人的天堂| 99riav亚洲国产免费| 99热只有精品国产| 成人三级黄色视频| 国产又爽黄色视频| 两个人免费观看高清视频| 国产野战对白在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美日韩黄片免| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产一区二区三区视频了| 午夜免费成人在线视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 在线视频色国产色| 精品国产美女av久久久久小说| 一级黄色大片毛片| xxx96com| 成熟少妇高潮喷水视频| 两人在一起打扑克的视频| 在线观看免费午夜福利视频| 精品欧美国产一区二区三| 精品久久久久久久末码| 最近最新中文字幕大全免费视频| 免费看美女性在线毛片视频| 丝袜美腿诱惑在线| 色综合站精品国产| 亚洲,欧美精品.| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 99国产精品99久久久久| 九色国产91popny在线| 美女扒开内裤让男人捅视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产亚洲av嫩草精品影院| or卡值多少钱| 日韩视频一区二区在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产亚洲精品第一综合不卡| 男女午夜视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 黄片小视频在线播放| 久久久精品欧美日韩精品| 99riav亚洲国产免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 一区二区三区激情视频| 在线视频色国产色| 黄片小视频在线播放| 日本a在线网址| 1024手机看黄色片| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲色图av天堂| 男人舔女人的私密视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 一个人免费在线观看的高清视频| 91av网站免费观看| 大香蕉久久成人网| 麻豆成人午夜福利视频| 久久这里只有精品19| 91麻豆av在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲一区高清亚洲精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 午夜成年电影在线免费观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产高清videossex| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 天堂影院成人在线观看| 亚洲在线自拍视频| 欧美中文综合在线视频| 成人亚洲精品av一区二区| 成人国语在线视频| 91麻豆av在线| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美黄色淫秽网站| 99久久99久久久精品蜜桃| 热re99久久国产66热| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲av成人一区二区三| 香蕉久久夜色| 免费无遮挡裸体视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产成人欧美| 亚洲精品一区av在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲中文av在线| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲第一青青草原| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲精品一区av在线观看| 在线免费观看的www视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲精品在线观看二区| 精品电影一区二区在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久中文字幕人妻熟女| 久久精品91无色码中文字幕| 久9热在线精品视频| av片东京热男人的天堂| www国产在线视频色| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 精品国内亚洲2022精品成人| 中文字幕av电影在线播放| www日本在线高清视频| 婷婷精品国产亚洲av| 悠悠久久av| 韩国av一区二区三区四区| 757午夜福利合集在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日韩欧美免费精品| 精华霜和精华液先用哪个| 深夜精品福利| 一级片免费观看大全| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产成人av激情在线播放| 亚洲专区国产一区二区| 两个人免费观看高清视频| 在线观看日韩欧美| 91九色精品人成在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产av又大| 精品欧美一区二区三区在线| 成人精品一区二区免费| 国产爱豆传媒在线观看 | 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 最新在线观看一区二区三区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲九九香蕉| av片东京热男人的天堂| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 中文亚洲av片在线观看爽| av欧美777| 精品免费久久久久久久清纯| av片东京热男人的天堂| 亚洲av成人一区二区三| 丝袜在线中文字幕| 欧美黑人欧美精品刺激| 丝袜人妻中文字幕| 欧美一级毛片孕妇| 岛国在线观看网站| 亚洲美女黄片视频| 亚洲av电影在线进入| 99热6这里只有精品| 成人一区二区视频在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 天堂√8在线中文| 久99久视频精品免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 自线自在国产av| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 一进一出抽搐动态| 日日夜夜操网爽| 身体一侧抽搐| 欧美另类亚洲清纯唯美| 757午夜福利合集在线观看| 美女大奶头视频| 69av精品久久久久久| 日韩欧美在线二视频| 成年版毛片免费区| 久久狼人影院| cao死你这个sao货| 午夜久久久在线观看| 老司机在亚洲福利影院| 99re在线观看精品视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 欧美大码av| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美激情 高清一区二区三区| 一级片免费观看大全| 欧美中文综合在线视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产91精品成人一区二区三区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 999久久久精品免费观看国产| www.999成人在线观看| 一本一本综合久久| 免费观看精品视频网站| 成人国产一区最新在线观看| 黑丝袜美女国产一区| x7x7x7水蜜桃| 99国产精品一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲电影在线观看av| 长腿黑丝高跟| 国产亚洲欧美98| 色老头精品视频在线观看| 久久亚洲精品不卡| 两性夫妻黄色片| 久久青草综合色| 韩国精品一区二区三区| 免费观看人在逋| 特大巨黑吊av在线直播 | 丝袜美腿诱惑在线| 色av中文字幕| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲精品色激情综合| 三级毛片av免费| 757午夜福利合集在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 黄频高清免费视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 不卡av一区二区三区| 麻豆久久精品国产亚洲av| av欧美777| av在线天堂中文字幕| 欧美成人免费av一区二区三区| 久热爱精品视频在线9| 老汉色av国产亚洲站长工具| 免费看日本二区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 99久久无色码亚洲精品果冻| 一区二区三区国产精品乱码| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久久久国产一级毛片高清牌| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 青草久久国产| 在线国产一区二区在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 麻豆国产av国片精品| netflix在线观看网站| 特大巨黑吊av在线直播 | 免费电影在线观看免费观看| 亚洲五月婷婷丁香| 男男h啪啪无遮挡| 国产在线观看jvid| www.www免费av| 人人妻人人看人人澡| 午夜福利欧美成人| 成人手机av| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲精品国产区一区二| 国产亚洲欧美在线一区二区| 最新在线观看一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 男女床上黄色一级片免费看| 午夜老司机福利片| 欧美性长视频在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 无人区码免费观看不卡| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲久久久国产精品| 老司机福利观看| 久久精品91蜜桃| 99国产综合亚洲精品| 日本在线视频免费播放| 成人av一区二区三区在线看| 国产精品av久久久久免费| 成人三级做爰电影| 在线观看www视频免费| 亚洲性夜色夜夜综合| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久国产一级毛片高清牌| 熟女电影av网| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲avbb在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲七黄色美女视频| 欧美久久黑人一区二区| 久久精品91蜜桃| 制服丝袜大香蕉在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 日本五十路高清| 男人的好看免费观看在线视频 | 中文在线观看免费www的网站 | 少妇 在线观看| 亚洲中文av在线| 欧美国产日韩亚洲一区| 日韩欧美国产一区二区入口| 一夜夜www| 99精品在免费线老司机午夜| av在线播放免费不卡| 午夜福利视频1000在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲一区高清亚洲精品| 不卡一级毛片| 亚洲国产精品成人综合色| 日日夜夜操网爽| 两个人免费观看高清视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品电影一区二区三区| 日本 av在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 在线观看免费视频日本深夜| 黄频高清免费视频| 窝窝影院91人妻| 亚洲激情在线av| 中出人妻视频一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 日本 欧美在线| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 搡老妇女老女人老熟妇| 级片在线观看| www日本黄色视频网| 国产精华一区二区三区| 男女那种视频在线观看| 国产在线观看jvid| 中国美女看黄片| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲自拍偷在线| 午夜精品在线福利| 欧美精品亚洲一区二区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人一区二区视频在线观看| 午夜免费观看网址| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 91字幕亚洲| 国产成人影院久久av| 一本大道久久a久久精品| 天堂动漫精品| 狂野欧美激情性xxxx| 丝袜在线中文字幕| 亚洲av熟女| 麻豆一二三区av精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产v大片淫在线免费观看| 日韩免费av在线播放| 黄片大片在线免费观看| 亚洲国产精品合色在线| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 18美女黄网站色大片免费观看| 白带黄色成豆腐渣| 久久精品人妻少妇| 午夜免费激情av| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 叶爱在线成人免费视频播放| 我的亚洲天堂| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 99精品在免费线老司机午夜| 91字幕亚洲| 国产黄色小视频在线观看| 免费在线观看成人毛片| 国产av一区在线观看免费| 人人妻人人看人人澡| 悠悠久久av| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 欧美日韩黄片免| 国产精品 国内视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 一级毛片高清免费大全| 亚洲精品色激情综合| 人妻久久中文字幕网| 成人三级黄色视频| 亚洲免费av在线视频| av中文乱码字幕在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产99白浆流出| 一本久久中文字幕| 国产乱人伦免费视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日韩欧美免费精品| 在线观看舔阴道视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩欧美一区二区三区在线观看| e午夜精品久久久久久久| 亚洲专区中文字幕在线| 麻豆国产av国片精品| 黄色 视频免费看| 1024手机看黄色片| 亚洲一区二区三区色噜噜| 午夜精品在线福利| 久久久久久免费高清国产稀缺| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美黑人巨大hd| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品亚洲美女久久久| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久久久久久久中文| 免费高清在线观看日韩| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 日日摸夜夜添夜夜添小说| videosex国产| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久中文字幕一级|