基因檢測在指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌化療中的作用

唐 瓊,趙 輝,王 妍,賈 銳,姜春陽

·論著·

基因檢測在指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌化療中的作用

唐 瓊,趙 輝,王 妍,賈 銳,姜春陽

目的 探討非小細(xì)胞肺癌相關(guān)基因檢測在指導(dǎo)其化療中的作用。方法 選取2013年1月—2015年3月天津市人民醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者60例作為研究對象。采用簡單隨機(jī)抽樣法將患者分為觀察組和對照組，各30例。觀察組患者使用免疫組化法對分子標(biāo)志物核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1進(jìn)行檢測，根據(jù)這兩種分子標(biāo)志物表達(dá)情況指導(dǎo)患者化療方案；對照組患者采用順鉑聯(lián)合多西他賽或者順鉑聯(lián)合吉西他濱進(jìn)行化療。觀察兩組患者化療總有效率、生存期、無進(jìn)展生存期及毒副作用。結(jié)果 觀察組患者化療總有效率為56.7%(17/30)，高于對照組的30.0%(9/30)(χ2=6.278，P=0.043)。觀察組患者中位生存期為252 d，高于對照組的225 d(χ2=6.327，P=0.031)；觀察組患者中位無進(jìn)展生存期為172 d,高于對照組的128 d(χ2=6.651，P=0.023)。兩組患者肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、血液毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1以及核苷酸還原酶亞單位M1的表達(dá)情況與非小細(xì)胞肺癌選擇化療療效有密切聯(lián)系，有可能成為指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌選擇化療方案、預(yù)測化療療效的重要指標(biāo)。

癌,非小細(xì)胞肺；基因檢測；治療；治療結(jié)果

唐瓊,趙輝,王妍,等.基因檢測在指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌化療中的作用[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(9)：1024-1027.[www.chinagp.net]

Tang Q,Zhao H，Wang Y，et al.Effect of gene detection on guidance of chemotherapy of non-small cell lung cancer[J].Chinese General Practice，2016，19(9)：1024-1027.

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一。肺癌在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家已居惡性腫瘤之首，是病死率最高的惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%～85%，晚期非小細(xì)胞肺癌患者無法進(jìn)行根治性手術(shù)切除，僅能采用以化療為主的綜合治療[2]。雖然化療是非小細(xì)胞肺癌綜合治療最重要的手段之一，但其有效率僅在20%～40%，中位生存期為8～10個(gè)月[2]。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)研究證明，腫瘤組織的基因表達(dá)情況與非小細(xì)胞肺癌化療的療效相關(guān)[3]。因此，根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織特定基因表達(dá)情況選用特異性高的化療藥物可以明顯提高化療藥物的敏感性，延長患者的生存期，并降低其毒副作用[4]。本研究選取60例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，分為兩組，分別實(shí)施不同的化療方案，探討非小細(xì)胞肺癌基因檢測指導(dǎo)下的個(gè)體化療療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月—2015年3月天津市人民醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者60例作為研究對象，其中男34例，女26例；年齡30～80歲，平均年齡(67.9±2.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過病理學(xué)或者細(xì)胞學(xué)初診確診為非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期或Ⅳ期、未接受過治療、全身評估結(jié)果顯示化療耐受性較好者；(2)年齡大于18歲且小于75歲者；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況(performance status，PS)評分[3]0～1分者；(4)CT掃描檢查結(jié)果表明腫瘤病灶可測量者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)粒細(xì)胞嚴(yán)重減少(白細(xì)胞總數(shù)<3.0×109/L)、貧血者(血紅蛋白<90 g/L)；(2)肝、腎功能異常，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)超過參考值2倍，或有嚴(yán)重并發(fā)癥、感染性發(fā)熱、出血傾向者；(3)合并有嚴(yán)重的心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者；(4)年齡大于75歲者；(5)PS評分>2分者。采用簡單隨機(jī)抽樣法將患者分為觀察組和對照組，各30例。兩組患者的性別、年齡、病理類型、分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。本研究經(jīng)過天津市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者均知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

1.2 方法

1.2.1 觀察組化療方案 觀察組患者使用免疫組化法對分子標(biāo)志物核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1進(jìn)行檢測。根據(jù)分子標(biāo)志物表達(dá)情況指導(dǎo)化療方案，對于核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1低表達(dá)或者無表達(dá)的患者，給予鉑類藥物為主的雙藥化療；對于核苷酸還原酶亞單位M1低表達(dá)或者無表達(dá)的患者，給予吉西他濱為主的雙藥化療?；煼桨钢饕ㄒ韵聨追N情況：(1)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1均高表達(dá)時(shí)，給予酒石酸長春瑞濱聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行化療；(2)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1高表達(dá)，而核苷酸還原酶亞單位M1低表達(dá)或者無表達(dá)時(shí)，給予吉西他濱聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行化療；(3)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1低表達(dá)或者無表達(dá)，而核苷酸還原酶亞單位M1高表達(dá)時(shí)，給予順鉑聯(lián)合多西他賽進(jìn)行化療；(4)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1均低表達(dá)或者無表達(dá)時(shí)，給予順鉑聯(lián)合吉西他濱進(jìn)行化療。

1.2.2 對照組化療方案 對照組患者只有細(xì)胞學(xué)證據(jù)或者病理組織未經(jīng)過分子標(biāo)志物檢測，實(shí)施雙藥化療方案，即：順鉑聯(lián)合多西他賽或者順鉑聯(lián)合吉西他濱進(jìn)行化療[5]。觀察組與對照組化療方案情況見表2。

表2 兩組患者化療方案情況

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者最少化療4個(gè)周期，每2個(gè)化療周期結(jié)束之后，進(jìn)行1次療效判斷。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，將療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展，化療總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。將患者入院接受化療的時(shí)間到患者死亡或者最后臨床隨訪日定為生存期；將患者入院接受化療的時(shí)間到疾病進(jìn)展或者死亡的時(shí)間定為無進(jìn)展生存期。如果患者的療效為完全緩解或者部分緩解，要繼續(xù)實(shí)施原方案進(jìn)行2～4個(gè)周期的化療；如果患者的療效為進(jìn)展或者死亡、出現(xiàn)難以耐受化療的毒副作用時(shí)，即終止化療[7]。

1.4 毒副作用判斷標(biāo)準(zhǔn) 化療造成的毒副作用主要包括肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)以及血液毒性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物亞急性以及急性毒副作用分度標(biāo)準(zhǔn)[8]，將化療對患者造成的毒副作用分為5個(gè)等級：0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。進(jìn)而觀察患者是否有毒副作用，即無(0度)、有(Ⅰ～Ⅳ度)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者化療總有效率為56.7%(17/30)，高于對照組的30.0%(9/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.278，P=0.043)。觀察組患者中位生存期為252 d，高于對照組的225 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.327，P=0.031)；觀察組患者中位無進(jìn)展生存期為172 d,高于對照組的128 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.651，P=0.023)。

2.2 兩組患者毒副作用比較 兩組患者肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、血液毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組患者化療毒副作用比較〔n(%)〕

Table 3 Comparison of the chemotherapy toxic and side effects between the two groups

組別例數(shù) 肝腎功能異常無 有 胃腸道反應(yīng)無 有 血液毒性無 有對照組3016(533)14(467)12(400)18(600)11(367)19(633)觀察組3015(500)15(500)9(300)21(700)10(333)20(667)χ2值006706590073P值079604170787

3 討論

雖然化療是非小細(xì)胞肺癌綜合治療最主要的手段之一，但是療效卻不盡人意，隨著非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率和病死率的上升，對非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)引起社會各界的關(guān)注，所以加強(qiáng)對非小細(xì)胞肺癌基因檢測指導(dǎo)下個(gè)體化療療效的研究具有非常重要的意義[9-10]。如果對同一時(shí)間段的非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施同一化療方案，療效差異也較大，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)均在一定程度上證明了腫瘤組織基因的表達(dá)情況和非小細(xì)胞肺癌化療療效之間有較大聯(lián)系[11-12]。因此，為了更好地治療非小細(xì)胞肺癌，研究、探討肺癌敏感性高、特異性強(qiáng)的基因檢測標(biāo)志物，并將其作為肺癌輔助化療療效的觀察指標(biāo)就顯得非常重要。根據(jù)患者腫瘤組織基因的表達(dá)情況，給予患者最具針對性的化療方案，不僅有助于延長患者的生存期，提高化療敏感性，還可以在一定程度上降低化療藥物對患者造成的毒副作用。近10余年來，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)在藥物敏感相關(guān)基因檢測的推動下獲得了快速的發(fā)展，促使肺癌的個(gè)體化療成為可能[13-14]。大量的臨床研究表明，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1、核苷酸還原酶亞單位M1的表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌化療藥物的療效有較密切的聯(lián)系，其可能成為指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌化療、預(yù)測化療療效的重要指標(biāo)[13]。

核苷酸還原酶亞單位M1是人體DNA修復(fù)、合成的限速酶和關(guān)鍵酶，不僅對細(xì)胞的分化和增殖起到關(guān)鍵的調(diào)控作用，并且在DNA修復(fù)、合成過程中發(fā)揮了非常重要的作用。有研究表明，核苷酸還原酶亞單位M1高表達(dá)患者的腫瘤細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性更高，而核苷酸還原酶亞單位M1低表達(dá)患者的腫瘤細(xì)胞對吉西他濱的敏感性更高，所以核苷酸還原酶亞單位M1不僅是影響吉西他濱治療腫瘤療效的關(guān)鍵因素，也是判斷腫瘤獨(dú)立預(yù)后的重要影響因素之一[15]。而核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1則可以在核苷酸切除修復(fù)過程中起到調(diào)節(jié)或者限速的重要作用。DNA最重要的修復(fù)途徑就是核苷酸切除修復(fù)，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1由于參與了鉑類藥物造成的DNA損傷修復(fù)工作，所以有助于維護(hù)基因組織的穩(wěn)定性和完整性，可以及時(shí)糾正和清除復(fù)制的錯(cuò)誤，盡量避免導(dǎo)致嚴(yán)重后果的基因突變，防止細(xì)胞癌變。研究表明，肺癌的發(fā)生以及化療療效均和核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1有著非常密切的聯(lián)系，是由于核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1參與了鉑類藥物造成的DNA損傷修復(fù)工作，而鉑類藥物耐藥性和DNA修復(fù)能力密切相關(guān)，并且核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1低表達(dá)和患者的生存時(shí)間延長、化療療效改善均有關(guān)系[16]?；谏鲜隼碛桑狙芯繛榱颂接懛切〖?xì)胞肺癌基因檢測指導(dǎo)下的個(gè)體化療療效，觀察組使用免疫組化法檢測核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1，并根據(jù)這兩種分子標(biāo)志物表達(dá)情況指導(dǎo)化療方案，與對照組比較，觀察組患者化療總有效率、中位生存期、中位無進(jìn)展生存期均明顯提高，獲得了較為滿意的療效，說明核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1可以作為非小細(xì)胞肺癌化療的有效生物標(biāo)志物。

總之，在選擇非小細(xì)胞肺癌化療方案時(shí)，其化療療效與核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1的表達(dá)水平有非常密切的聯(lián)系，應(yīng)用核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1和核苷酸還原酶亞單位M1作為化療的分子標(biāo)志物，可以明顯提高患者化療總有效率、總生存期和無進(jìn)展生存期。由于本研究所選取的樣本例數(shù)有限，今后還需選取較大樣本量的非小細(xì)胞肺癌患者加以驗(yàn)證，以獲得更為科學(xué)可信的結(jié)果。另外，本研究中肺癌患者均為我國北方人群，是否可以在其他地域的患者中得到相同或相似的研究結(jié)果，今后亦需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：唐瓊、王妍、姜春陽進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；趙輝、賈銳進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；姜春陽進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李婷婷)

Effect of Gene Detection on Guidance of Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer

TANGQiong,ZHAOHui，WANGYan，etal.DepartmentofRespiration,TianjinPeopleHospital,Tianjin300121,China

Objective To explore the effect of gene detection related with non-small cell lung cancer on the guidance of chemotherapy.Methods A total of 60 patients with non-small cell lung cancer in Tianjin People Hospital from January 2013 to March 2015 were enrolled.The patients were divided into observation group and control group with 30 patients in each group according to the simple random sampling.Nucleotide excision repair cross complementation gene 1 and nucleotide reductase subunit M1 of patients in observation group were detected by immunohistochemistry.Chemotherapy regimens were made according to the expression of the two molecular markers.Patients in control group was cured by cis-platinum combined with docetaxel or gemcitabine.The total effective rate,survival time,progress-free survival and toxic and side effect of the two groups were observed.Results The total effective rate of chemotherapy in the observation group〔56.7%(17/30)〕 was higher than that in control group〔30.0%(9/30)〕(χ2=6.278，P=0.043).The median survival time of patients in observation group(252 d) was higher than that in control group(225 d)(χ2=6.327，P=0.031);the median progress-free survival of patients in observation group(172 d) was higher than that in control group(128 d)(χ2=6.651，P=0.023).The abnormity of hepatic and renal function,gastrointestinal reaction,the occurrence rate of hematotoxicity between the two groups were not significantly different(P>0.05).Conclusion The expression levels of nucleotide excision repair cross complementation gene 1 and nucleotide reductase subunit M1 are closely related with the result of chemotherapy of non-small-cell lung cancer and may become important indexes for the guidance of the chemotherapy.

Carcinoma，non-small-cell lung；Genetic testing；Therapy；Treatment outcome

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81302824)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃(12JCYBJC16800)

300121天津市人民醫(yī)院呼吸科(唐瓊，賈銳)，胸外科(趙輝，姜春陽)；廣東省佛山市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部(王妍)

姜春陽，300121天津市人民醫(yī)院胸外科；E-mail:chunyangjiang@126.com

王妍，528000廣東省佛山市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部；E-mail:wangyantj2008@aliyun.com

R 730.26 R 394-33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.09.008

2015-08-29；

2015-12-26)