伊立替康聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察

張健　邵麗華

【摘要】 目的 觀察伊立替康（CPT-11）聯(lián)合卡鉑（CBP）方案（IC）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及不良反應(yīng)。方法 46例經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC患者， 接受CPT-11 50 mg/m2， d1、8靜脈滴注；卡鉑按Chatelut公式AUC=5， d1靜脈滴注， 21 d為1個(gè)周期。至少化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)客觀反應(yīng)率、疾病控制、無(wú)進(jìn)展生存、總生存及不良反應(yīng)。結(jié)果 全組部分緩解（PR）16例， 病情穩(wěn)定（SD）12例， 疾病進(jìn)展（PD）18例， 有效率（RR）34.8%， 疾病控制率（DCR）60.9%， 中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）5.8個(gè)月， 中位總生存時(shí)間（OS）11.6個(gè)月， 主要不良反應(yīng)為3～4級(jí)粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、遲發(fā)型腹瀉、脫發(fā)。結(jié)論 CPT-11聯(lián)合CBP治療NSCLC療效確切， 患者對(duì)不良反應(yīng)耐受性較好。

【關(guān)鍵詞】 晚期非小細(xì)胞肺癌；伊立替康；卡鉑

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.001

Observation of clinical effect by irinotecan combined with carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer ZHANG Jian， SHAO Li-hua. Department of Medical Oncology， Liaoning Dandong City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Dandong 118000， China

【Abstract】 Objective To observe curative effect and adverse reactions by irinotecan （CPT-11） combined with carboplatin （CBP） solution （IC） in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 46 patients with pathologically or cytologically diagnosed advanced NSCLC received CPT-11 50 mg/m2， d1、8 through intravenous drip and carboplatin by Chatelut formula AUC=5， d1 through intravenous drip. The treatment lasted for 21 d as 1 course. After 2 courses of chemotherapy， objective response rate， disease control rate， progression-free survival， total survival and adverse reactions were evaluated. Results There were 16 partial remission （PR） cases， 12 stable disease （SD） cases and 18 progressive disease （PD） cases. Reaponse rate was 34.8%， disease control rate （DCR） was 60.9%， median progression-free survival （PFS） time was 5.8 months， and median overall survival （OS） time was 11.6 months. Main adverse reactions included grade 3～4 granulocytopenia， thrombocytopenia， nausea， emesis， diarrhea， and alopecia. Conclusion Combination of CPT-11 and CBP provides precise effect in treating NSCLC， with good tolerance of adverse reactions in patients.

【Key words】 Advanced non-small cell lung cancer； Irinotecan； Carboplatin

肺癌是我國(guó)發(fā)病率及死亡率居首位的惡性腫瘤， 在我國(guó)每年新發(fā)病例60萬(wàn)， 死亡病例49萬(wàn)， 且呈逐年升高趨勢(shì)[1]。其中NSCLC占肺癌的80%～85%， 確診時(shí)近2/3為晚期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]， 化療仍是晚期NSCLC的主要治療手段。作者2009年10月～2013年12月采用伊立替康（Irinotecan， CPT-11）聯(lián)合卡鉑（Carboplatin）方法治療晚期NSCLC患者46例， 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2009年10月～2013年12月收治46例初治晚期NSCLC患者為研究對(duì)象， 其中男25例， 女21例， 年齡46～71歲， 中位年齡57歲。病理類型：鱗癌22例， 腺癌18例， 大細(xì)胞癌4例， 未分化癌2例。其中ⅢB期26例， Ⅳ期20例。腫瘤轉(zhuǎn)移分布：淋巴結(jié)、肝臟、肺內(nèi)原發(fā)灶、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、腎上腺等， 均為可評(píng)估病灶。行為狀態(tài)評(píng)分 （performancestatus， PS）：0～1分30例， 2分16例。所有患者近1個(gè)月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療， 預(yù)估生存可超過(guò)3個(gè)月， 血常規(guī)、肝腎功及心電圖均正常?；颊呔栽附邮苤委?。

1. 2 治療方法 CPT-11（艾力， 蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司， 批號(hào)20040712）50 mg/m2， d1、8靜脈滴注；卡鉑（波貝， 齊魯制藥有限公司， 批號(hào)6060061DA）按Chatelut 公式AUC=5， d1靜脈滴注， 每3周重復(fù)， 21 d為1個(gè)周期， 至少2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效， 化療前30 min格拉司瓊3 mg止吐治療。

1. 3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 2個(gè)周期化療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)， 于4周后進(jìn)行療效確認(rèn)， 中位隨訪12個(gè)月。腫瘤的客觀療效按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)， 以完全緩解（CR）+PR計(jì)算有效率（response rate， RR）， 以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate， DCR）。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival， PFS）定義為自治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（overall survival， OS）為從治療開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)根據(jù)NCI CTC 4.03標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2. 1 患者的療效 46例患者共接受178個(gè)周期治療， 中位周期數(shù)為3個(gè)， 均可評(píng)價(jià)療效。全組無(wú)CR病例， PR 16例 （34.8%）， SD 12例（26.1%）， PD 18例（39.1%）。RR為34.8% （16/46）， DCR為60.9% （28/46）。46例中可統(tǒng)計(jì)PFS 46例， OS 45例， 中位PFS為5.8個(gè)月， 中位OS為11.6個(gè)月。見(jiàn)表1。

2. 2 不良反應(yīng) 本組患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)， 無(wú)治療相關(guān)性死亡。主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、血小板減少， 其次為惡心嘔吐、脫發(fā)、遲發(fā)型腹瀉。其中3～4級(jí)粒細(xì)胞減少28例（60.9%）、3～4級(jí)血小板減少12例（26.1%）， 3～4級(jí)惡心嘔吐8例（17.4%）、遲發(fā)型腹瀉5例（10.8%）， 3～4級(jí)脫發(fā)4例（8.7%）。見(jiàn)表2。

3 討論

NSCLC起病隱匿， 發(fā)展迅速， 發(fā)病時(shí)大部分患者為晚期， 預(yù)后差， 不治療患者的中位生存期（median survival time， MST）僅為4～5 個(gè)月， 1 年生存率約10%～15%。盡管肺腺癌基因突變患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）或ALT抑制劑能明顯延長(zhǎng)生存期， 但對(duì)于基因狀態(tài)不明或非基因突變的晚期NSCLC化療仍是其治療的主要手段。以鉑類聯(lián)合第三代化療藥物方案有效率約17%～22%， 中位生存期7.4～8.1個(gè)月， 腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）3.1～4.2個(gè)月[3]， 被認(rèn)為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。

CPT-11是半合成喜樹(shù)堿的衍生物， 作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topo Ⅰ）抑制劑， 在體內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物SN-38。CPT-11轉(zhuǎn)化成的SN-38與真核細(xì)胞內(nèi)的Topo Ⅰ DNA形成的復(fù)合物結(jié)合可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷， 阻斷DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄， 最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡， 從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。這種細(xì)胞毒性是時(shí)間依賴性的， 并特異性作用于S期。CPT-11在晚期大腸癌中療效確切， 被FDA批準(zhǔn)為晚期大腸癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療， 在胃癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有較好療效。CPT-11聯(lián)合順鉑方案與吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇等聯(lián)合方案在晚期NSCLC中療效相當(dāng)[4]， 被NCCN指南推薦為治療晚期NSCLC有效藥物之一。以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案與順鉑為基礎(chǔ)的化療方案相比， 具有相似的生存時(shí)間， 較少消化道不良反應(yīng)， 并且CPT-11與卡鉑聯(lián)合有協(xié)同抗腫瘤作用[5]。

對(duì)于伊立替康聯(lián)合卡鉑在晚期NSCLC治療中的應(yīng)用， 國(guó)內(nèi)外學(xué)者均進(jìn)行了研究。Takeda等[6] 采用伊立替康聯(lián)合卡鉑治療36例初次接受化療的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。其中CPT-11 50 mg/m2， d1、8、15， 卡鉑5 mg/（min·ml）（AUC=5）d1。治療后的總體有效率25.0%， 中位生存期和1年生存率分別是：10.2個(gè)月和42.2%。主要的臨床毒性包括：3～4級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少（76.5%）， 3～4級(jí)貧血（26.5%）， 3～4級(jí)血小板減少（47.1%）， 3～4級(jí)惡心和嘔吐（36.1%）， 3～4級(jí)腹瀉（5.9%）。研究結(jié)果顯示伊立替康與卡鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC有效但不良反應(yīng)高于伊立替康與順鉑聯(lián)合。Fukuda等[7]報(bào)道了伊立替康聯(lián)合卡鉑治療61例初治晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究。其中CPT-11 50 mg/m2， d1、8、15， 卡鉑5 mg/（min·ml）（AUC=5）d1?？傮w有效率34%， 中位無(wú)進(jìn)展生存期4個(gè)月， 總生存期10個(gè)月， 其中3～4級(jí)粒細(xì)胞降低60%， 3～4級(jí)血小板降低25%。7%出現(xiàn)3～4級(jí)腹瀉， 耐受性較好， 療效與其他聯(lián)合方案相似。美國(guó)Pillot等[8]采用伊立替康聯(lián)合卡鉑治療42例初治或復(fù)發(fā)ⅢB～Ⅳ期NSCLC， CPT-11 50 mg/m2， d1、8， 卡鉑AUC=5 [5 mg/（min·ml）]d1， q.21d.， 總有效率45%， 中位PFS 6.9個(gè)月， OS 11.7個(gè)月， 3～4級(jí)中性粒細(xì)胞下降62%， 3～4級(jí)血小板降低36%， 3～4級(jí)腹瀉12%， 1例化療相關(guān)性死亡， 該研究取得了與順鉑為基礎(chǔ)化療相似的結(jié)果， 骨髓抑制較明顯， 但嚴(yán)重腹瀉發(fā)生較少。國(guó)內(nèi)范賢坤等[9]采用伊立替康聯(lián)合卡鉑治療60例初治NSCLC， 其中CPT-11 50 mg/m2， d1、8、15， 卡鉑300 mg/m2 （AUC=4）d1， 總有效率為46.7%， 1年生存率33%， 2年生存率3%， 中位生存期11個(gè)月， 結(jié)果與國(guó)外相仿， 但不良反應(yīng)較低。上述國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)伊立替康聯(lián)合卡鉑療效確切， 骨髓抑制雖較明顯， 但可耐受。

本研究采用IC方案治療晚期NSCLC， 46例PR 16例（34.8%）， SD 12例（26.1%）， RR為34.8%， DCR為60.9%， 中位PFS 5.8個(gè)月， 中位OS 11.6個(gè)月。與國(guó)內(nèi)外臨床研究（RR 25.0%～45.0%， DCR 78%， OS 10.0～11.7個(gè)月）基本一致 [7， 8]， 與伊立替康聯(lián)合順鉑方案研究結(jié)果（RR 23%～44%）相近[10， 11]。

亦與第三代化療藥物聯(lián)合鉑類療效相當(dāng)， 且不良反應(yīng)耐受較好， 3～4級(jí)粒細(xì)胞降低與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相近（60.9% VS 60%～76%）[6-8]， 與聯(lián)合順鉑方案相當(dāng)[10， 11]。3～4級(jí)血小板降低國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致（26.1% VS 25.0%～41.7%）[6-8]， 高于伊立替康聯(lián)合順鉑 [11， 12]， 但未出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱及血小板降低性出血。既往CPT-11聯(lián)合方案致死性腹瀉伴粒細(xì)胞缺乏為其劑量限制性毒性[13]。本研究腹瀉反應(yīng)較輕， 與3～4級(jí)遲發(fā)型腹瀉國(guó)外報(bào)道一致， 較聯(lián)合順鉑方案少（10.8% VS 25%～27%）[11， 12]， 僅2例4級(jí)腹瀉， 口服鹽酸洛哌丁胺膠囊 （易蒙停）及補(bǔ)液治療后緩解， 未出現(xiàn)腹瀉相關(guān)性死亡， 嚴(yán)重腹瀉發(fā)生率低考慮與伊立替康分開(kāi)應(yīng)用及出現(xiàn)腹瀉后第8天停止輸注有關(guān)。其他非血液毒性主要為惡心嘔吐（43.5%， 其中3～4級(jí)17.4%）， 嚴(yán)重嘔吐較少， 且應(yīng)用胃復(fù)安及地塞米松后緩解， 脫發(fā)較明顯， 轉(zhuǎn)氨酶升高較少， 與國(guó)外研究基本一致[8]， 與國(guó)內(nèi)研究相近[9]。

綜上所述， 伊立替康聯(lián)合卡鉑方案治療晚期NSCLC療效確切， 患者對(duì)不良反應(yīng)耐受性較好， 可作為不能耐受順鉑晚期NSCLC治療選擇。

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[收稿日期：2015-08-17]