慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的中西醫(yī)研究進(jìn)展

劉風(fēng)琴，顧　寧

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210001)

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慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的中西醫(yī)研究進(jìn)展

劉風(fēng)琴1，顧寧2

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210001)

[關(guān)鍵詞]慢性心力衰竭；高尿酸血癥；利尿劑；祛濕化濁

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等)引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和/或充盈功能低下，主要表現(xiàn)為呼吸困難、無力和液體潴留，其發(fā)病率、住院率高，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。目前為止，各國(guó)指南對(duì)于CHF的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心室重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低CHF的病死率和住院率，其中又以利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)拮抗劑和β受體阻滯劑為主要藥物。目前，除了BNP/NT-proBNP評(píng)價(jià)CHF嚴(yán)重程度和預(yù)后之外，尿酸(UA)水平已成為評(píng)價(jià)CHF患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)之一[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，UA與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)事件增加相關(guān)，每10 mg/L血清尿酸升高，發(fā)展心力衰竭的幾率增加19%[3]。

1CHF與高尿酸血癥的關(guān)系

利尿劑是治療CHF的基本藥物之一，它主要通過抑制腎小管不同部位水、鈉的重吸收以遏制CHF時(shí)的水鈉潴留，減輕肺淤血和/或體循環(huán)淤血，從而改善心功能。然而長(zhǎng)期和/或大劑量的使用利尿劑會(huì)引起高尿酸血癥，其機(jī)制是利尿劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排泄，血容量減少所致的尿酸重吸收增加有關(guān)[4]。此外，CHF時(shí)交感神經(jīng)興奮，使兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，引起腎入球小動(dòng)脈收縮，尿酸的排泄減少[5]；CHF患者存在不同程度的低氧血癥，導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶(XO)活性增加[6]，黃嘌呤、次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下尿酸生成增多；UA可增加氧化應(yīng)激、激活炎性細(xì)胞因子、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心室重構(gòu)、促使平滑肌細(xì)胞凋亡。UA水平與CHF嚴(yán)重程度相關(guān)，是CHF患者病情惡化及病死率增加的危險(xiǎn)因素之一[7]。

2降低血尿酸的藥物治療

積極降低血尿酸水平是治療CHF合并HUA患者的重要步驟之一。臨床常用來降低血尿酸的藥物主要包括增加尿酸排泄和抑制尿酸合成兩類。增加尿酸排泄的藥物：①抑制腎臟對(duì)尿酸的主動(dòng)再吸收的藥物，包括苯溴馬隆、黃吡酮等。但該類藥物使用時(shí)容易引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，引發(fā)腎絞痛和腎功能受損；②堿化尿液的藥物，以碳酸氫鈉為代表，具有堿化尿液，增加尿酸排出和降低血尿酸的作用，但是由于該類藥物具有鈉成分，引起血壓升高，加重CHF等。②抑制尿酸合成的藥物：以別嘌呤醇為代表，該類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少活性氧和尿酸的生成，達(dá)到降低血尿酸的目的。但該類藥物常見的不良反應(yīng)為有過敏(如皮疹、剝脫性皮炎)和較強(qiáng)的肝腎毒性作用，對(duì)于肝腎功能不全及老年人應(yīng)慎用別嘌醇。非布司他是繼別嘌呤醇后重要的降尿酸藥物。其安全性、降尿酸作用力并不劣于別嘌呤醇，對(duì)于輕中腎功能不全者無需調(diào)整劑量[8]，但非布司他并不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

苯溴馬隆與別嘌醇均能很好地降低血尿酸，國(guó)內(nèi)外均不乏相關(guān)研究。Ogino[9]在14例CHF患者中進(jìn)行雙盲、安慰劑對(duì)照組的苯溴馬隆治療組中發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆能明顯降低尿酸水平，但該組腦鈉肽、左室射血分?jǐn)?shù)和超聲心動(dòng)圖在治療后并沒有改變。故得出對(duì)XO沒有抑制作用的降尿酸治療不能影響CHF時(shí)病理生理上存在的血流動(dòng)力學(xué)障礙的結(jié)論。單瑞等[10]使用苯溴馬隆和別嘌醇治療CHF合并UA后患者血尿酸濃度明顯降低，且TNF-α和IL-6水平較前明顯降低，與對(duì)照組(口服淀粉)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明標(biāo)準(zhǔn)CHF治療基礎(chǔ)上予降尿酸治療能降低TNF-α和IL-6水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)；同時(shí)，別嘌呤醇能降低收縮壓，改善心力衰竭伴高尿酸血癥患者心功能，而苯溴馬隆對(duì)收縮壓和心功能無明顯影響。此外，別嘌呤醇能改善心衰大鼠心肌細(xì)胞能量代謝，可能與通過PGC-1α軸來調(diào)節(jié)糖脂代謝，進(jìn)而增加ATP的生成有關(guān)[11]。Guedes[12]的一項(xiàng)長(zhǎng)期應(yīng)用別嘌醇降低血尿酸的回顧性研究中總結(jié)出，長(zhǎng)期高劑量的別嘌呤醇治療可能與高心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群的發(fā)生率和病死率降低有關(guān)，但需要更多關(guān)于別嘌醇減少患者的心血管事件療效評(píng)價(jià)的研究。綜上所述，苯溴馬隆的降尿酸作用雖強(qiáng)，由于沒有抑制XO的作用，在改善心功能、心肌能量代謝、內(nèi)皮細(xì)胞功能上，沒有比別嘌呤醇更具優(yōu)勢(shì)，但是，別嘌呤醇的不良反應(yīng)較多，指南并未推薦，加之降低血尿酸治療與改善心功能的關(guān)系需要更多的研究結(jié)果，故限制了其在臨床的進(jìn)一步使用。

2中醫(yī)藥與慢性心衰合并高尿酸血癥

2.1慢性心力衰竭的中醫(yī)病名、病因病機(jī)慢性心力衰竭相當(dāng)于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)“喘證”“水腫”“心悸”等范疇，為使廣大醫(yī)學(xué)工作者易于與前者區(qū)分而補(bǔ)充了“心衰病”這一病名?！端貑枴に疅嵫ㄕ撈吩疲骸八?，下為跗腫大腹，上為喘呼不得臥者，標(biāo)本俱病”，“其本在腎，其末在肺，皆積水也?！薄督饏T要略》中涉及心力衰竭的當(dāng)屬“支飲”與“心水”范疇。

心衰病病位在心，為本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛是心氣虛，包括陽(yáng)虛、陰虛、氣虛，而瘀血、痰飲、水停貫穿始終，是為本病之標(biāo)，并與肝腎肺脾密切相關(guān)。1993 年《中藥新藥治療充血性心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》中將心力衰竭臨床規(guī)范化，分為5個(gè)證型:心腎陽(yáng)虛證、心氣陰虛證、陽(yáng)虛水泛證、氣虛血瘀證、心陽(yáng)虛脫證。也有學(xué)者根據(jù)病機(jī)特點(diǎn)認(rèn)為本病可分為以下證型:心肺氣虛、血瘀水停型，氣陰兩虛伴痰熱型，心陽(yáng)虧虛、痰濕內(nèi)盛、心血瘀阻型，水飲內(nèi)停、心脾腎陽(yáng)虛型[13]。苗陽(yáng)等[14]將慢性心力衰竭的心功能分級(jí)、NT-proBNP的升高程度聯(lián)合中醫(yī)證候?qū)HF分為早、中、晚期，CHF早期證屬心肺氣陰兩虛，瘀血內(nèi)停；心衰中期為氣虛血瘀水停，病在肝脾；CHF晚期為心腎陽(yáng)虛，水飲泛濫。陸姣姣[15]分析了回顧性與前瞻性病，總結(jié)出充血性心力衰竭最常見的證候依次為心血瘀阻證、心氣虧虛證、痰阻心脈證、心陽(yáng)虧虛證、心腎陽(yáng)虛證。從上述可看出中醫(yī)診療CHF在業(yè)界并未達(dá)成共識(shí)，影響CHF規(guī)范治療，為此，《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》將其概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽(yáng)氣虧虛血瘀 3 種基本證型，均可兼見痰飲證[16]。

2.2高尿酸血癥的中醫(yī)病名、病機(jī)中醫(yī)學(xué)雖然沒有“高尿酸血癥”的病名，但根據(jù)HUA是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，結(jié)合歷代醫(yī)家的論述以及高尿酸屬于體內(nèi)多余的代謝物，可將HUA歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹癥”“歷節(jié)”“濕毒”等范疇。對(duì)于其病機(jī)，從古到今，各家分說?！端貑枴け哉摗分杏涊d“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹”，指出風(fēng)寒濕三種邪氣混雜侵犯人體導(dǎo)致痹證發(fā)生；朱丹溪云“痛風(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉水或立濕地……寒涼外搏，熱血得寒，寒濁凝滯，所以作痛，夜則痛甚，行于陽(yáng)也”；HUA與中醫(yī)學(xué)濁、瘀相似，多屬于痰濁、瘀血范疇。趙智強(qiáng)[17]認(rèn)為該病的發(fā)生與飲食不節(jié)、臟腑不和等相關(guān)，濕濁邪毒為致病之因，病程中有濕濁邪毒蘊(yùn)熱致瘀、留結(jié)骨節(jié)、釀成痰核，結(jié)出砂石、損傷腎體之變。武清濤[18]指出本病痛風(fēng)慢性炎癥期實(shí)在痰瘀水，虛在肝脾腎，急性發(fā)作期重在痰熱瘀，當(dāng)責(zé)有形之邪，痰濁水飲瘀血。而賈倩[19]則認(rèn)為本病病位主要涉及脾腎二臟，病性本虛標(biāo)實(shí)。本虛責(zé)之氣虛陽(yáng)弱，標(biāo)實(shí)系因氣虛陽(yáng)弱引發(fā)痰濕濁瘀釀毒內(nèi)蘊(yùn)成患。

綜合各家學(xué)說，CHF患者多心氣虧虛，導(dǎo)致氣虛血瘀，痰濁內(nèi)生，脾虛運(yùn)化失常，傳輸失權(quán)，助濕生痰，則濕濁內(nèi)停，痰濕內(nèi)阻。因此，痰濕瘀濁，濕濁內(nèi)蘊(yùn)是高尿酸血癥產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，其病性為本虛標(biāo)實(shí)。本虛以氣虛、陽(yáng)虛、氣血兩虛為主，標(biāo)實(shí)以水飲、瘀血居多，臨床多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。加之外感六淫、飲食失節(jié)，或飲酒過度，或嗜食膏粱厚味，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，感受的外濕也易轉(zhuǎn)化成內(nèi)濕，使得濕濁之邪內(nèi)蘊(yùn)，同時(shí)濕濁之邪內(nèi)阻于肺，困阻肺的功能，使肺失宣降，而心氣本虛，推動(dòng)力不足，故常常導(dǎo)致或加重心衰癥狀。因此，對(duì)于CHF合并高尿酸血癥的患者，治療若以病、證、癥結(jié)合將發(fā)揮更大的療效。

2.3CHF的中醫(yī)藥治療以下不同治法對(duì)CHF時(shí)的心功能、BNP均有不同程度改善和降低。孫萍[20]采用心衰湯對(duì)氣虛血瘀型冠心病CHF進(jìn)行療效觀察，結(jié)果表明心衰湯聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CHF西藥治療在癥狀與體征、心功能及6 min步行實(shí)驗(yàn)上，與單純西藥組比較有差異性。在氣陰兩虛證方面，治療組在常規(guī)抗CHF治療的基礎(chǔ)上加用參麥寧心合劑，治療后 BNP 水平下降比對(duì)照組更明顯，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.01)[21]。能較好地改善CHF患者的心功能，并且，王雪嬌[22]的研究從心腎陽(yáng)虛入手，與單用西藥治療相比，采用益氣溫陽(yáng)活血利水湯藥干預(yù)CHF獲得良效，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。洪利生[23]運(yùn)用苓桂術(shù)甘湯合真武湯對(duì)CHF(心腎陽(yáng)虛證)患者觀察其心功能療效、中醫(yī)證候療效及血漿BNP，結(jié)果表明優(yōu)于對(duì)照組，無明顯毒副作用。

2.4高尿酸血癥的中醫(yī)藥研究虞摶在《醫(yī)學(xué)正傳》中主張“治濕不利小便，非其治也”。目前淡滲利濕，兼活血通絡(luò)化瘀是高尿酸血癥濕濁內(nèi)蘊(yùn)的主要治法，現(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，多種單藥及中藥復(fù)方具有多種機(jī)制達(dá)到降低血尿酸水平。劉穎等[24]研究發(fā)現(xiàn)秦艽具有降低大鼠血尿酸的作用，其作用機(jī)制可能是通過降低模型大鼠URAT1的蛋白表達(dá)，提高OAT1、OAT3的蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。王珂等[25]在研究桑葉黃酮對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥、腎損傷的防治作用時(shí)發(fā)現(xiàn)：桑葉黃酮可顯著降低血尿酸水平，與別嘌醇效果相當(dāng)，且桑葉黃酮還具有降低尿素氮、肌酐、三酰甘油等及腎臟系數(shù)等作用，即桑葉黃酮具有干預(yù)腺嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥和腎損傷的作用。車前子醇提物能在一定程度降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平[26]，各劑量給藥組對(duì)高尿酸血癥小鼠肝臟XOD活性的抑制作用與部分通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而降低血清尿酸水平，此外通過下調(diào)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體mURAT1 mRNA的表達(dá)亦能促進(jìn)尿酸的排泄。劉志剛等[27]探究泄?jié)岢苑娇傸S酮降尿酸機(jī)制中表明泄?jié)岢苑娇傸S酮對(duì)小鼠腎臟近曲小管上皮細(xì)胞尿酸吸收功能有一定的抑制作用。其體現(xiàn)在高濃度組總黃酮(10，7.5，5 g/L)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有不同程度的抑制作用，此外能夠通過下調(diào)RST基因擴(kuò)增，降低RTECs尿酸重吸收作用。孫守芳等[28]根據(jù)濕熱夾瘀的理論，給予高尿酸血癥患者口服清熱解毒、利濕泄?jié)岱?由白花蛇舌草、土茯苓、黃柏、車前子、秦艽等組成)，發(fā)現(xiàn)該方具有降低血尿酸、肌酐的作用，且作用機(jī)制可能為增加尿酸的排泄量，降低血尿酸，從而減輕腎臟負(fù)擔(dān)。李欣等[29]通過給予高尿酸血癥模型大鼠灌胃上中下通用痛風(fēng)湯(由蒼術(shù)、黃柏、南星、防己、威靈仙、羌活、桂枝等組成)，并觀察大鼠血清尿酸、尿素氮及肌酐水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灌胃21 d后，上中下通用痛風(fēng)湯具有顯著的抗高尿酸血癥的作用，并對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。

而王雨三[30]認(rèn)為“欲治其濕，必須先健其脾”，他認(rèn)為單純淡滲利小便治濕邪，會(huì)傷腎氣，腎氣一傷則脾胃乏源源之生氣，水氣不能散精布肺，通調(diào)水道，最終徒傷腎陰。張淑哲等[31]運(yùn)用益氣健脾中藥聯(lián)合馬來酸依那普利片治療CHF合并高尿酸血癥2周后 UA、LVEDD 及 LVEF 與本組治療前比較均明顯改善(P<0.05) ，并且治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，治療組改善優(yōu)于對(duì)照組。以上不管是基礎(chǔ)研究探索中藥降尿酸機(jī)制，還是臨床研究進(jìn)行降尿酸治療，都證明了各類中藥能不同程度上降低血尿酸水平，而具體到臨床應(yīng)照顧到心力衰竭的病因病機(jī)的同時(shí)進(jìn)行降尿酸治療，不應(yīng)拘泥淡滲利濕法單純降尿酸，從而發(fā)揮更大的療效。

3小結(jié)

綜上所述，西醫(yī)治療CHF合并高尿酸血癥存在一定不足，亟待新藥的開發(fā)，借此給中醫(yī)藥干預(yù)帶來了良好的機(jī)遇。越來越多的中醫(yī)藥基礎(chǔ)及臨床研究表明多種單藥及中藥復(fù)方均有不同程度降低血尿酸作用。故中醫(yī)藥治療CHF合并高尿酸血癥，具有較為廣闊的臨床實(shí)用價(jià)值與科研前景。

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[收稿日期]2015-09-30

[中圖分類號(hào)]R541.6

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)13-1480-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.041

[通信作者]顧寧，E-mail:guning@medmail.com.cn